Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazidverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Thiosemicarbazidverbindungen der Formel
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worin Ar eine mindestens eine Trifluormethylgruppe oder mindestens zwei HalogenatomeenthaltendePhenyl- gruppe darstellt, Hy eine Hydrazogruppe bedeubet, jede der beiden Gruppen Ri und R2 für ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest, Ri insbesondere für einen solchen letzteren steht.
Ein Halogenatom ist ein Fluor-, Brom-oder Jod-, in erster Linie ein Chloratom. Ausser der Trifluormethylgruppe oder den Halogenatomen kann der Phenylrest ein, zwei oder mehrere weitere Substituenten, wie Tri fluormethylreste, Halogenatome, Niederalkyl-, wie Methyl-, Athyl, n-Propyl-, Isopropyl-oder n-Butyl- gruppen, verätherte Hydroxy-, z. B. Niederalkoxy-, wie Methoxy-, Athoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-oder n-Butyloxygruppen, verätherte Mercapto-, z. B.
Nieder alkylmercapto-, wie Methylmercapto-oder Athylmer captogruppen, Carboxyl-oder veresterte Carboxylgrup- pen, wie Carboniederalkoxy-, z. B. Carbomethoxy-oder Carbäthoxygruppen, oder andere geeignete Reste ent- halten.
Die Hydrazogruppe Hy ist vorzugsweise unsubsti- tuiert, kann aber gegebenenfalls durch einen, zwei oder mchrere organische, wie aliphatische, Reste, besonders Niederalkylgruppen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl, Isopropyl-oder n-Butylgruppen, substituiert sein.
Ein die Gruppe Ri und/oder Rz darstellender organischer Rest kann einen aliphatischen oder cycloaliphati- schen Rest, insbesondere einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder niederen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit vorzugsweise 3 bis 8 Ringgliedern, wie eine Alkyl-, insbesondere Niederalkyl- gruppe, z. B. eine der oben erwähnten Gruppen, oder eine Alkenyl-, besonders Niederalkenylgruppe, z. B. eine Allyl-, oder Methallylgruppe, sowie eine Alkinyl-, besonders Niederalkinylgruppe, z.
B. eine Propargyl- gruppe, oder eine Cycloalkyl-oder Cycloalkenylgruppe, z. B. eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl-oder Cyclohexenylgruppe, oder eine Cycloalkyl-oder Cyclo alkenyl-niederalkylgruppe, z. B. eine Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-oder Cyclohexenylmethylgruppe, be- deuten.
Andere die Reste RI und/oder Ra darstellende organische Reste sind Arylgruppen, wie Phenyl-oder substituierte Phenylreste, oder araliphatische Gruppen, wie Phenylalikyl- oder substituierte Phenylalkyl-, be sonders-niederalkylreste, als auch heterocydische oder heterocyclischaliphatische Reste, worin die heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters und, wie Pyridyl-, z. B. 2-, 3-oder 4-Pyridylreste, Thienyl-, z. B.
2-Thienylreste, oder Furyl-, z. B. 2-Furylreste, welche gegebenenfalls substituiert sein können. Substituierte Arylreste, inklusive heterocydische Reste aromatischen Charakters, wie auch aliphatische Reste, insbesondere Alkylgruppen, enthalten ein, zwei oder mehrere gleiche oder verischiedene Substituenten, wie Niederalkyl-, Nie deralkoxy-oder Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome oder Phenylgruppen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma- kologische Eigenschaften. Au#er einer Verminderung der Gonadotropinsekretion in der Ratte und appetitzügelnden Eigenschaften zeigen sie implantationshemmende Wirkungen, was im Tierversuch z. B. an ausgewachsenen Ratten als Testtiere nachgewiesen werden kann. Ferner zeigen sie im Tierversuch, z. B. an Mäusen, antiöstro- gene Eigenschaften. Die neuen Verbindungen können deshalb als Antifertilitätsmittel sowie als antiöstrogene Verbindungen Verwendung finden.
Es wurde ferner gefunden, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung ajitiinflammatorische Wirkungen haben, die im Tierversuch, z. B. an Nagetieren, bei oraler Verabreichung nachgewiesen werden können.
Diese Verbindungen können deshalb auch als Ent zündungshemmer verwendet werden.
Ferner können sie auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen, besonders pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet werden.
Besonders ausgeprägte implantationshemmende Wir kungen zeigen Verbindungen der Formel IIa
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und der Formel IIb
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worin Re für ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, n für die ganze Zahl 1 oder 2, jede der Gruppen Hall und Hala für ein Halogen-, insbesondere ein Chlor- atom, stehen, jede der Gruppen Ri und Ry für eine Alkyl-. besonders eine Niederalkylgruppe, eine Alkenyl-, besonders eine Niederalkenylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-oder Cycloalkenyl niederalkylgruppe, vorzugsweise mit 5 bis 7 Ringgliedern, eine gegebenenfalls durch Niederalkyl,
Nieder alkoxv. Halogen und/oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Nieder- alkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl im Phenylkern substituierte Phenylniederalkylgruppe sowie zusätzlich für ein Wasserstoffatom stehen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel IIc
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und der Formel IId
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worin R,. und n die oben gegebene Bedeutung haben und Ra für eine Niederalkyl-oder eine Niederalkenylgruppe steht, die vorzugsweise bis höchstens 7 Kohlenstoffatome enthält, und im besonderen das 1- (3, 5-Bis-trifluormethyl phenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid, welches bei oraler Verabreichung in Dosen von etwa 0, 01 bis etwa 0, 1 g pro Tag in gepaarten geschlechtsreifen Ratten eine ausgezeichnete, die Implantation verhindernde Wirkung zeigt, sowie das 1- (3, 4-Dichlorphenyl)-4-methyl-thio- semicarbazid.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kön- nen erhalten werden, indem man in Verbindungen der Formel
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das Sauerstoffatom durch ein Schwefelatom ersetzt.
Wenn erwünscht, kann in einer erhaltenen Verbindung mit einer wasserstofftragenden Aminogruppe ein solches Wasserstoffatom durch einen organischen Rest ersetzt werden.
Die obige Reaktion kann z. B. durch Behandeln mit einem Schwefelreagens, besonders mit Phosphorpenta- sulfid, vorgenommen werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer wasserstoff- tragenden Aminogruppierung kann das Wasserstoffatom einer solchen Gruppe nach an sich bekannien Methoden durch einen organischen, insbesondere einen aliphatischen oder araliphatischen Rest ersetzt werden, z. B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen veresterten aliphatischen oder araliphatischen Alkohol, wie einem aliphatischen oder araliphatischen Halogenid oder Sulfat, vorzugsweise indem man vorgängig ein Salz, z. B. ein Alkalimetallsalz der erhaltenen Verbindung, bildet.
Die im obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So werden Verbindungen der Formel III erhalten, wenn man Verbindungen der Formeln
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worin eine der Gruppen Y und Z für ein Wasserstoff- atom, eine fneie oder versalzte Sulfonsäuregruppe steht und die andere eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet und Zt die gleiche Bedeutung wie Ra hat oder, wenn Y ein Wasserstoffatom oder eine freie oder versalzte Sulfonsäuregruppe bedeutet, zusammen mit Z auch eine Carbonylgruppe bildet, zusammen reagieren lässt.
In einer Verbindung der Formel IV oder V bedeutet eine Gruppe Y oder Z in erster Linie eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie eine veresterte Carboxylgruppe, z. B. eine Carbo-niederalkoxygruppe, eine Halogencarbonylgruppe, wie eine Chlorcarbonylgruppe, oder die Carbamylgruppe. Eine Verbindung, worin Z, besonders aber Y eine versalzte Sulfonsäuregruppe darstellt, ist ein Metall-, insbesondere ein Alkalimetallsalz einer Verbindung mit einer Sulfonsäuregruppe als Rest Y oder Z.
Die Reaktion einer Verbindung mit einer der obgenannten freien oder funktionell abge wandelten Carboxylgruppen mit der eine Amino bzw. eine Hydrazinogruppe tragenden Verbindung oder dem entsprechenden N-Sulfonsäuredlerivat wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, z. B. in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wenn notwendig unter Kühlen oder insbesondere unter Erhitzen, unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases.
Verbindungen der Formel V, worin Z und Z1 zusamme, n eine Carbonylgruppe darstellen, stehen auch für Isocyanatverbindungan. Die Reaktion einer solchen Verbindung mit der Hydrazinverbindung der Formel IV wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt.
Dabei können gewisse organische Reste Ri, wie Vinyl gruppen, in einer Isocyanatverbindung während der Reaktion abgespalten werden.
Die zur Hierstellung der Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln IV und V, worin Y oder Z eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, können z. B. durch Behandlung einer Verbindung der Formel IV oder V, worin Y oder Z für ein Wasserstoffatom steht, mit einem geeigneten Derivat der Kohlensäure, wie Phosgen, einem Halogenameisen- säure-niederalkylester, einem Alkalimetallisocyanat oder einem anderen geeigneten Mittel erhalten werden.
Verbindungen der obigen Art mit stickstoffgebun- denen Sulfosäuregruppen Y oder Z oder deren Salze erhält man vorzugsweise als Zwischenprodukte in der Herstellung von die Verbindungen der Formeln IV und V darstellendsn Hydrazin-bzw. Aminverbindungen durch Reduktion aus entsprechenden Nitro-oder Nitrosoverbindun, gen mit einem Bisulfitsalz.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrere Salze. Letztere können nach an sich bekannten Methoden in die freien Basen, z. B. durch Behandeln mit Alkalien oder mit Ionenaustauschern, oder in andere Salze, z. B. durch Behandeln mit Ionenaustauschern oder mit Salzen, besonders solchen organischer Säuren mit Metallen, übergeführt werden.
Aus den Basen lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung pharmazeutisch ver wendbarer Salze geeignet sind, nach an sich bekannten Methoden Säureadditionssalze gewinnen. Geeignete Säuren sind z. B. Halogenwasserstoff-, wie Chlor-oder Bromwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphor- säuren, Salpetersäure, Perchlorsäure sowie aliphatische, alicyclische, aromatische, araliphatische oder hetero- cyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Pivalin-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Glucuron-, Zitronen,-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 2-Acetoxybenzoe-,
p-Aminosalicyl-, Nicotin-, Isonicotin-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure, sowie Ascorbinsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, Pikrolonate, Flavianate oder Salze mit Chlorplatin-, Phosphorwolfram-, Phosphormolybdänoder Reineckesäure, können auch zur Reinigung der erS haltenen. Verbindungen dienen, indem man diese Salze herstellt, sie abtrennt und aus ihnen die freien Verbindungen freisetzt oder die gewünschten Salze herstellt.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn-oder zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abände- rungen des Verfahrens, wonach die Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhäldichen rohen Reaktionsgemisches eingesetzt oder die Reaktions- komponenten in Form ihrer Derivate, wie z. B. ihrer Salze, verwendet werden.
Ferner umfasst die Erfindung ebenfalls neue Zwischenprodukte oder Ausgangsstoffe, von welchen im Verfahren vorzugsweise diejenigen verwendet werden, die zu den weiter oben als bevorzugt bezeichneten End- stoffen führen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Form von pharmazeutischen Präparaten zur enteralen, z. B. oralen, oder parcnteralen Verabreichung verwendet werden; diese enthalten die neuen Verbindungen im Gemisch mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen, festen oder flussigen Trägermaterial. Si, können auch auf dem Veterinärsektor, z. B. als Futterzusatzmittel, sowie veterinärmedizinisch verwendet werden.
Im nachfolgenden Beispiel werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 0, 3 g 1- (3, 5-Bis-trifluormethyl phenyl)-4-methyl-semicarbazid in 5 ml Pyridin, ent- haltend 0,4 g Phosphorpentasulfid, wird während 10 Stunden unter Rückflu# erhitzt und dann mit Wasser verdünnt. Das organische Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformflösung mehrmals mit 2n Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthält, wie mittels Dünnschitchromatogramm auf einer Silicagelplatte festgestellt werden kann, das 1-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid, F. 205 (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan oder aus einem Gemisch von Essig säureäthylester und Hexan.
In ähnlicher Weise erhält man aus dem (3, 5-Bis-tri fluormethyl-phenyl)-semicarbazid das l-(3, 5-Bis-trifluor- methyl-phenyl)-thliosemicarbazid, F. 195 nach Umkri- stallisieren aus wässrigem Athanol.
Das oben verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Ein Gemisch von 9,6 g 3,5-Bis-trifluormethyl-phenylhydrazin in 15 ml Äther wird portionenweise mit einer Lösung von 2,4 g Methylisocyanat in 15 ml Äther versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird während 30 Minuten bei 60 bis 70 erhitzt, mit Petroläther trituriert und filtriert ; das 1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-methyl-semicarbazid schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan bei 216 bis 218 .
In gleicher Weise erhält man nach dem obigen Verfahren durch Einsetzen der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen :
1-93,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-allyl thiosemicarbazid, F. 181 bis 183 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ather und Hexan ; 1-(3, 5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-ss-methallyl- thiosemicarbazid, F. 125 bis 126 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ather und Hexan ;
1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-α-methallyl- thiosemicarbazid, F. 105 bis 107 und 130 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Hexan ;
1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl0-4-benzyl thiosemicarbazid, F. 162 bis 164 nach Umkristallisieren aus wässrigem Methanol;
1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-ss-phenyläthyl thiosemicarbazid, F. 133 bis 135'nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ather und Hexan ; 1-(3, 5-Bis-trifluormethyl -phenyl)-4-äthyl- thiosemicarbazid, F. 203 bis 204 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan ;
1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-n-butyl thiosemicarbazid, F. 166 bis 168 nach Umkristallisieren aus Methylen- chlorid und n-Hexan ;
1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-4-methyl- thiosemicarbazid, F. 151 bis 152'nach Umkristallisieren aus Methylen- chlorid und n-Hexan ;
1-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-phenyl thiosemicarbazid, F. 158 bis 160 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan ;
1- (3-Trifluormethyl-phenyl)-4-phenyl thiosemicarbazid, F. 153'nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und n-Hexan ;
1, 4-Bis- (3, 5-trifluormethyl-phenyl) thiosemicarbazid, F. 149 bis 151 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther ; 1-(3, 5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-(2-biphenylyl3 thiosemicarbazid, F. 175 bis 176 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther ;
2-Äthyl-1-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)
4-methyl-thiosemicarbazid, F. 183 bis 184 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ather und Hexan ; 1-(3-Trifluormethyl-phenyl)-4-ss-methylallyl- thiosemicarbazid, F. 111 bis 113'nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Hexan ;
1-93-Trifluormethyl-phenyl)-4-benzyl thiosemicarbazid, F. 110 bis 113 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Hexan ;
1-(4-Chlor-3-trifluormethylLphenyl)-4-methyl- thiosemicarbazid, F. 160 bis 162 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan ; 1- (6-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4-methylL thiosemicarbazid, F. 188 bis 190 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan ;
1-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-4-methyl thiosemicarbazid, F. 143 bis 145 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther ;
1-(2-Trifluormethyl-phenyl)-4-methyl- thiosemicarbazid, F. 114 bis 115 nach Umkristallisieren aus Aceton und Hexan ;
1- (5-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-4-methyl- thiosemicarbazid, F. 188 bis 190 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan ;
1-(5-Carbomethoxy-3-trifluormethyl-phenyl)
4-methyl-thiosemicarbazid, F. 243 (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther ; 1- (3, 4-Dichlorphenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid, F. 205 bis 206 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan ; 1- (3, 5-Dichlorphenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid, F. 209 bis 210 (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester ;
1- (2, 4-Dichlorphenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid, F. 183 bis 184 (Zersetzen) nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petrol äther ; 1-(2, 3-Dichlorphenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid, F. 164 bis 165 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther ; 1- (2, 6-Dichlorphenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid, F. 221 (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Hexan, ;
1-(2, 5-Dichlorphenyl)-4-methyl-thiosemicarbazid, F. 197 bis 199'nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan ;
1-93,4-Dichlorphenyl)-4-äthyl-thiosemicarbazid, F. 155 bis 158 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan ;
1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-alkyl-thiosemicarbazid, F. 118 bis 120 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan ;
1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-4-methyl thiosemicarbazid, F. 185 bis 187 (mit Zersetzen) nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan ;
1-(3, 5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4-cyclohexyl- thiosemicarbazid, F. 165 bis 167 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan und 1-(3, 5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-4, 4-dimethyl- thiosemicarbazid, F. 162 bis 164 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Hexan.
Process for the preparation of thiosemicarbazide compounds
The present invention relates to the preparation of thiosemicarbazide compounds of the formula
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where Ar is a phenyl group containing at least one trifluoromethyl group or at least two halogen atoms, Hy denotes a hydrazo group, each of the two groups Ri and R2 denotes a hydrogen atom or an organic radical, Ri in particular denotes the latter.
A halogen atom is a fluorine, bromine or iodine, primarily a chlorine atom. In addition to the trifluoromethyl group or the halogen atoms, the phenyl radical can have one, two or more further substituents, such as trifluoromethyl radicals, halogen atoms, lower alkyl, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl groups, etherified hydroxy, z. B. lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy or n-butyloxy groups, etherified mercapto, z. B.
Lower alkyl mercapto, such as methyl mercapto or ethyl mercapto groups, carboxyl or esterified carboxyl groups, such as carboxylic lower alkoxy, eg. B. carbomethoxy or carbethoxy groups, or other suitable radicals.
The hydrazo group Hy is preferably unsubstituted, but can optionally be replaced by one, two or more organic, such as aliphatic, radicals, especially lower alkyl groups, e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl groups may be substituted.
An organic radical representing the group Ri and / or Rz can be an aliphatic or cycloaliphatic radical, in particular a lower aliphatic hydrocarbon radical or lower cycloaliphatic hydrocarbon radical with preferably 3 to 8 ring members, such as an alkyl, especially lower alkyl group, e.g. B. one of the groups mentioned above, or an alkenyl, especially lower alkenyl group, e.g. B. an allyl, or methallyl group, and an alkynyl, especially lower alkynyl group, e.g.
B. a propargyl group, or a cycloalkyl or cycloalkenyl group, z. B. a cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl group, or a cycloalkyl or cyclo alkenyl-lower alkyl group, e.g. B. a cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl or cyclohexenylmethyl group.
Other organic radicals representing the radicals RI and / or Ra are aryl groups, such as phenyl or substituted phenyl radicals, or araliphatic groups, such as phenylalikyl or substituted phenylalkyl, particularly lower alkyl radicals, as well as heterocydic or heterocyclicaliphatic radicals in which the heterocyclic groups are aromatic Character and, like pyridyl, z. B. 2-, 3- or 4-pyridyl radicals, thienyl, e.g. B.
2-thienyl radicals, or furyl, e.g. B. 2-furyl radicals, which may optionally be substituted. Substituted aryl radicals, including heterocyclic radicals of aromatic character, as well as aliphatic radicals, in particular alkyl groups, contain one, two or more identical or different substituents, such as lower alkyl, lower alkoxy or trifluoromethyl groups and / or halogen atoms or phenyl groups.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In addition to a reduction in gonadotropin secretion in the rat and appetite suppressing properties, they show implantation-inhibiting effects. B. can be detected in adult rats as test animals. They also show in animal experiments, e.g. B. on mice, anti-estrogenic properties. The new compounds can therefore be used as anti-fertility agents and as anti-estrogenic compounds.
It has also been found that compounds of the present invention have ajitiinflammatory effects which in animal studies, e.g. B. rodents, can be detected when administered orally.
These compounds can therefore also be used as inflammation inhibitors.
Furthermore, they can also be used as intermediates for the preparation of other, particularly pharmacologically active compounds.
Compounds of the formula IIa show particularly pronounced implantation-inhibiting effects
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and the formula IIb
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where Re stands for a chlorine atom or a trifluoromethyl group, n for the integer 1 or 2, each of the groups Hall and Hala for a halogen, in particular a chlorine atom, each of the groups Ri and Ry for an alkyl. especially a lower alkyl group, an alkenyl, especially a lower alkenyl group, a cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-lower alkyl or cycloalkenyl lower alkyl group, preferably with 5 to 7 ring members, one optionally substituted by lower alkyl,
Lower alkoxv. Halogen and / or trifluoromethyl substituted phenyl group or a phenyl lower alkyl group optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl in the phenyl nucleus and additionally represent a hydrogen atom.
Particularly noteworthy are compounds of the formula IIc
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and the formula IId
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wherein R ,. and n have the meaning given above and Ra stands for a lower alkyl or a lower alkenyl group which preferably contains up to at most 7 carbon atoms, and in particular 1- (3, 5-bis-trifluoromethylphenyl) -4-methyl-thiosemicarbazide, which when administered orally in doses of about 0.01 to about 0.1 g per day in paired sexually mature rats shows an excellent implantation-preventing effect, as does 1- (3, 4-dichlorophenyl) -4-methyl-thiosemicarbazide .
The compounds of the present invention can be obtained by converting into compounds of the formula
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replaced the oxygen atom with a sulfur atom.
If desired, such a hydrogen atom in a compound obtained having a hydrogen-bearing amino group can be replaced by an organic radical.
The above reaction can e.g. B. by treatment with a sulfur reagent, especially with phosphorus pentasulfide, can be made.
In a compound obtained with a hydrogen-bearing amino group, the hydrogen atom of such a group can be replaced by an organic, in particular an aliphatic or araliphatic radical, e.g. B. by treating with a reactive esterified aliphatic or araliphatic alcohol, such as an aliphatic or araliphatic halide or sulfate, preferably by previously adding a salt, e.g. B. forms an alkali metal salt of the compound obtained.
The starting materials used in the above process are known or can be prepared by methods known per se. Compounds of the formula III are obtained when compounds of the formulas
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where one of the groups Y and Z is a hydrogen atom, a free or salified sulfonic acid group and the other is a free or functionally modified carboxyl group and Zt has the same meaning as Ra or when Y is a hydrogen atom or a free or salted sulfonic acid group , together with Z also forms a carbonyl group, can react together.
In a compound of formula IV or V, a group Y or Z is primarily a functionally modified carboxyl group, such as an esterified carboxyl group, e.g. B. a carbo-lower alkoxy group, a halocarbonyl group such as a chlorocarbonyl group, or the carbamyl group. A compound in which Z, but especially Y, represents a salted sulfonic acid group is a metal, especially an alkali metal, salt of a compound with a sulfonic acid group as the radical Y or Z.
The reaction of a compound with one of the above-mentioned free or functionally converted carboxyl groups with the compound bearing an amino or hydrazino group or the corresponding N-sulfonic acid derivative is carried out according to methods known per se, for. B. in the absence or preferably in the presence of a diluent, if necessary with cooling or especially with heating, under atmospheric or elevated pressure and / or in the atmosphere of an inert gas.
Compounds of the formula V, in which Z and Z1 together, n represent a carbonyl group, also represent isocyanate compounds. The reaction of such a compound with the hydrazine compound of the formula IV is carried out according to methods known per se.
Certain organic radicals Ri, such as vinyl groups, can be split off in an isocyanate compound during the reaction.
The compounds of the formulas IV and V used to present the starting materials, in which Y or Z is a free or functionally modified carboxyl group, can, for. B. by treating a compound of formula IV or V, in which Y or Z is a hydrogen atom, with a suitable derivative of carbonic acid, such as phosgene, a lower alkyl haloformate, an alkali metal isocyanate or another suitable agent.
Compounds of the above type with nitrogen-bonded sulfonic acid groups Y or Z or their salts are preferably obtained as intermediates in the preparation of the compounds of the formulas IV and V representing hydrazine or hydrazine. Amine compounds by reduction from corresponding nitro or nitroso compounds with a bisulfite salt.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts. The latter can be converted into the free bases, e.g. B. by treatment with alkalis or with ion exchangers, or in other salts, e.g. B. by treatment with ion exchangers or with salts, especially those organic acids with metals, are transferred.
Acid addition salts can be obtained from the bases by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for the formation of pharmaceutically usable salts, according to methods known per se. Suitable acids are e.g. B. hydrohalic acids, such as hydrochloric or hydrobromic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid and aliphatic, alicyclic, aromatic, araliphatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, pivalic, Amber, glycol, milk, apple, wine, glucuronic, lemon, male, hydroxymalein, pyruvic, benzoin, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic, 2-acetoxybenzoic,
p-aminosalicylic, nicotinic, isonicotinic, embon, methanesulphone, ethanesulphone, hydroxyethanesulphone, ethylene sulphonic, halobenzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalenesulphonic or sulphanilic acid, as well as ascorbic acid, methionine, tryptophan,
These and other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, picrolonates, flavianates or salts with chloroplatinum, phosphotungstic, phosphomolybdenum or pure corner acid can also be used to clean the erS. Compounds serve by making these salts, separating them and liberating the free compounds from them or making the desired salts.
As a result of the close relationships between the new compounds in the free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds or the salts are to be understood, meaningfully or appropriately, also the corresponding salts or free compounds.
The invention also includes those modifications of the process, according to which the starting materials are used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or the reaction components are used in the form of their derivatives, such as. B. their salts can be used.
Furthermore, the invention also comprises new intermediate products or starting materials, of which those are preferably used in the process which lead to the end materials designated above as preferred.
The compounds of the present invention can also be used in the form of pharmaceutical preparations for enteral, e.g. Oral or parenteral administration can be used; these contain the new compounds in a mixture with a pharmaceutically usable, organic or inorganic, solid or liquid carrier material. Si, can also be used in the veterinary sector, e.g. B. be used as a feed additive, as well as veterinary.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
example
A solution of 0.3 g of 1- (3, 5-bis-trifluoromethylphenyl) -4-methyl-semicarbazide in 5 ml of pyridine, containing 0.4 g of phosphorus pentasulfide, is refluxed for 10 hours and then with Water diluted. The organic product is extracted with chloroform, the chloroform solution is washed several times with 2N hydrochloric acid and then with water, dried and evaporated. The residue contains, as can be determined by means of thin-chromatography on a silica gel plate, the 1- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) -4-methyl-thiosemicarbazide, F. 205 (with decomposition) after recrystallization from a mixture of acetone and hexane or from a mixture of ethyl acetate and hexane.
In a similar way, (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -semicarbazide is obtained 1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -thiose-semicarbazide, F. 195 after recrystallization from aqueous ethanol .
The starting material used above can be obtained as follows:
A mixture of 9.6 g of 3,5-bis-trifluoromethyl-phenylhydrazine in 15 ml of ether is mixed in portions with a solution of 2.4 g of methyl isocyanate in 15 ml of ether. The mixture is left to stand overnight at room temperature and the solvent is evaporated. The residue is heated at 60 to 70 for 30 minutes, triturated with petroleum ether and filtered; 1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -4-methyl-semicarbazide melts after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane at 216-218.
In the same way, the following compounds are obtained by using the appropriate starting materials in the above process:
1-93,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -4-allyl thiosemicarbazide, mp 181 to 183 after recrystallization from a mixture of ether and hexane; 1- (3, 5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -4-ss-methallyl-thiosemicarbazide, mp 125 to 126 after recrystallization from a mixture of ether and hexane;
1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -4-α-methallyl-thiosemicarbazide, m.p. 105 to 107 and 130 after recrystallization from a mixture of ether and hexane;
1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl0-4-benzyl thiosemicarbazide, m.p. 162 to 164 after recrystallization from aqueous methanol;
1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -4-s-phenylethyl thiosemicarbazide, mp 133 to 135 'after recrystallization from a mixture of ether and hexane; 1- (3, 5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -4-ethyl-thiosemicarbazide, mp 203 to 204 after recrystallization from a mixture of methylene chloride and hexane;
1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -4-n-butyl thiosemicarbazide, mp 166 to 168 after recrystallization from methylene chloride and n-hexane;
1- (3-trifluoromethylphenyl) -4-methylthiosemicarbazide, m.p. 151 to 152 'after recrystallization from methylene chloride and n-hexane;
1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -4-phenyl thiosemicarbazide, m.p. 158 to 160 after recrystallization from a mixture of methylene chloride and hexane;
1- (3-trifluoromethyl-phenyl) -4-phenyl thiosemicarbazide, m.p. 153 'after recrystallization from a mixture of methylene chloride and n-hexane;
1, 4-bis (3, 5-trifluoromethyl-phenyl) thiosemicarbazide, mp 149 to 151 after recrystallization from a mixture of chloroform and petroleum ether; 1- (3, 5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -4- (2-biphenylyl3 thiosemicarbazide, mp 175 to 176 after recrystallization from a mixture of chloroform and petroleum ether;
2-ethyl-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)
4-methyl-thiosemicarbazide, m.p. 183 to 184 after recrystallization from a mixture of ether and hexane; 1- (3-trifluoromethyl-phenyl) -4-s-methylallyl-thiosemicarbazide, m.p. 111 to 113 'after recrystallization from a mixture of ether and hexane;
1-93-trifluoromethyl-phenyl) -4-benzyl thiosemicarbazide, m.p. 110 to 113 after recrystallization from a mixture of ether and hexane;
1- (4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) -4-methyl-thiosemicarbazide, mp 160 to 162 after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane; 1- (6-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) -4-methylL thiosemicarbazide, F. 188 to 190 after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane;
1- (4-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl) -4-methyl thiosemicarbazide, F. 143 to 145 after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether;
1- (2-trifluoromethyl-phenyl) -4-methyl-thiosemicarbazide, mp 114 to 115 after recrystallization from acetone and hexane;
1- (5-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl) -4-methyl-thiosemicarbazide, mp 188 to 190 after recrystallization from a mixture of acetone and hexane;
1- (5-carbomethoxy-3-trifluoromethyl-phenyl)
4-methyl-thiosemicarbazid, F. 243 (with decomposition) after recrystallization from a
Mixture of ethyl acetate and petroleum ether; 1- (3, 4-dichlorophenyl) -4-methyl-thiosemicarbazide, m.p. 205 to 206 after recrystallization from a mixture of acetone and hexane; 1- (3, 5-dichlorophenyl) -4-methyl-thiosemicarbazide, m.p. 209 to 210 (with decomposition) after recrystallization from ethyl acetate;
1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methyl-thiosemicarbazide, m.p. 183 to 184 (decomposition) after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether; 1- (2,3-dichlorophenyl) -4-methyl-thiosemicarbazide, mp 164 to 165 after recrystallization from a mixture of acetone and petroleum ether; 1- (2,6-dichlorophenyl) -4-methyl-thiosemicarbazide, F. 221 (with decomposition) after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane,;
1- (2, 5-dichlorophenyl) -4-methyl-thiosemicarbazide, m.p. 197 to 199 'after recrystallization from a mixture of acetone and hexane;
1-93,4-dichlorophenyl) -4-ethyl-thiosemicarbazide, m.p. 155 to 158 after recrystallization from a mixture of acetone and hexane;
1- (3,4-dichlorophenyl) -4-alkyl-thiosemicarbazide, mp 118 to 120 after recrystallization from a mixture of benzene and hexane;
1- (4-trifluoromethyl-phenyl) -4-methyl thiosemicarbazide, m.p. 185 to 187 (with decomposition) after recrystallization from a mixture of acetone and hexane;
1- (3, 5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -4-cyclohexyl-thiosemicarbazide, mp 165 to 167 after recrystallization from a mixture of benzene and hexane and 1- (3, 5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -4 , 4-dimethylthiosemicarbazide, F. 162 to 164 after recrystallization from a mixture of ether and hexane.