Verfahren zur Herstellung von N, N'-bisubstituierten a,-Alkylen-diaminen N, N'-bisubstituierte a, a)-Alkylen-diamine sind wertvolle Produkte für die Arzneimittelsynthese (vgl. z. B. österreichische Patentschrift Nr. 231432). N, N'-bisubstituierte Alkylen-diamine der allgemeinen Formel I :
R-NH- (CH)"-NH-R', I d. h. Alkylen-diaminen mit sekundären und insbesondere ungleich substituierten Stickstoffatomen sind nach herkömmlichen Methoden, wenn überhaupt, nur sehr schwer, in schlechten Ausbeuten und nicht in der z. B. zur Arzneimittelsynthese notwendigen Reinheit zugäng- lich. So ist z. B. aus O. Friedman et al., J. Am Chem.
Soc. 87 (1965), S. 4978 ein Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen N, N'-Bis-(hydroxalkyl)-äthylendi- aminen bekannt, bei dem ein Dipeptidester, nämlich der Glycylglycinäthylester, mit einem ss-Acyloxynieder- alkansäurehalogenid umgesetzt wird und das erhaltene Produkt mit Li Al Ho reduziert wird. Für eine Herstellung der gewünschten Produkte in technischem Massstab ist dieses Verfahren ungeeignet.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von N, N'bisubstituierten Alkylen-diaminen der allgemeinen Formel I mit insbesondere verschiedenen Substituenten an den beiden Stickstoffatomen zu schaffen, durch das diese Verbindungen leicht, in hohen Ausbeuten und in genügender Reinheit hergestellt werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von N, N'-bisubstituierten Alkylen-diaminen der allgemeinen Formel III Ri-NH- (CH2) n-NH-R2 III worin n 2 oder 3 bedeutet und die Reste Ri und RL), die gleich oder verschieden sein können und insbesondere verschieden sind, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aroxyalkyl, Cycloalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Oxycycloalkyl, Alkoxycycloalkyl, Aryl, Halogenaryl, Oxyaryl, Alkoxyaryl, Aralkyl, Alkoxyarylalkyl, Halogenarylalkyl, Hydroxyarylalkyl oder Carbalkoxy alkoxyaryl bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
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worin Ri und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel V H,
N-Rs V worin RL die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, umsetzt.
Vorzugsweise sind in Formel III Ri und R Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Carbalkoxyalkoxyaryl wie z. B. 2- (3', 4', 5'-Tri-methoxy benzoyloxy)-äthyl ; ganz besonders bevorzugt dient das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI R3-- (CH-NH- (CH2) n-NH- (CH3) y-Rj VI worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein kön- nen, Wasserstoff, Halogen, OH, niedere Alkylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Anordnung, Cycloalkylreste mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, Phenylniederalkyl-Reste, deren Niederalkyl Teil 1-3 Kohlenstoffatome aufweist,
oder den mit einer oder mehreren Niederalkoxy-Gruppen im Kern substituierten Benzoyloxy-Rest bedeuten, x und y, die gleich oder verschieden sein können und insbesondere verschieden sind, ganze Zahlen von 2 bis 4 und n 2 oder 3 bedeuten.
Die Verbindungen der Formel V, die sich gut nach dem erfindungsgemässen Verfahren einsetzen lassen kön- nen, sind primäre Amine mit relativ hoher Basizität.
Das erfindungsgemässe Verfahren läuft überraschend einfach und einheitlich ab, so dass die Verbindungen der Formel III sehr rein und in hohen Ausbeuten anfallen.
In besonders vorteilhafter Weise eignet sich das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von N, N' r,.,-Hydroxyalkyl-diaminoalkylenen der allgemeinen Formel VII
HO-(CH2)x-NH-(CH2)n-NH-(CH2)y-OH VII worin x, y und n die gleiche Bedeutung wie in Formel VI haben, wobei, wie nachstehend formuliert, N-(co-hy- droxyalkyl-oxazolidone- (2) oder-tetrahydrooxazinone- (2), die aus den entsprechenden o-Chlorverbindungen (gemäss DBP 1 163 836) durch Bicarbonathydrolyse leicht zugänglich sind, mit a, o)-Alkanolaminen der Formel VIII umgesetzt werden.
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Werden entsprechende N-substituierte Tetrahydrooxazinone der Formel IX mit Alkanolaminen VIII umgesetzt, so resultieren in ebenfalls guten Ausbeuten N, N'-Bis-(#-hydroxyalkyl)-propylen-diamine der Formel X
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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er , en gemdb Formel III besitzen Bedeutung als Zwischenprodukte für die Synthese von Arzneimitteln.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs gemässe Verfahren :
Beispiel 1
N-(3-Hydroxypropyl)-N'-(2-Hydroxyäthyl) äthylendiamin 145, 2 g Hydroxypropyloxazolidon (1 Mol) und 183, 0 g Athanolamin (3 Mol) werden zusammengegeben und ohne Lösungsmittel unter Rühren im Ölbad bei 16û^ C 13 Stunden erhitzt. tXberschüssiges Athanolamin wird im Wasserstrahl-Vakuum abgezogen und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert.
Hauptfraktion Kp 0, 1-0, 15 mm : 156-159 C.
Ausbeute : 98 g = 60 % d. Th.
Beispiel 2
N-Phenyl-N'-(3-hydroxypropyl)-äthylen-diamin
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163 g (I Mol) 3-Phenyl-oxazolidon (2) und 300 g (4 Mol) Propanolamin werden unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff auf 165 C Innentemperatur erhitzt. Nach 3 Stunden ist die CO-Entwicklung beendet.
Das überschüssige Propanolamin wird abdestilliert und der Rückstand fraktioniert.
Es resultieren 176, 6 g = 90%.
Kp 0, 03 mm : 148-150 C.
Beispiel 3
N, N'-Bis- (3-hydroxypropyl)-dthylen-diamin
1 Mol Hydroxypropyloxazolidon (145, 2 g) werden mit 3 Mol 1, 3-Propanolamin (225, 3 g) ohne Lösungsmittel zusammengegeben. Unter Rühren und im Ölbad wird bis zu 27 Stunden bei einer Badtemperatur von 160 C erhitzt. Ist die Abspaltung von CO2 beendet, wird das überschüssige 1, 3-Propanolamin im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Nach etwas Vorlauf destilliert die Hauptfraktion bei Kp 0, 2 mm : 158-160 C über. Die Base wird nach einiger Zeit fest.
Farbe : weiss.
Ausbeute : 80% d. Th.
Beispiel 4
N, N'-Bis-(3-hydroxypropyl)-propylen-dianZin
159, 0 g Hydroxypropyl-tetrahydro-oxazinon (1 Mol) und 300 g 1, 3-Propanolamin (4 Mol) werden ohne Lösungsmittel zusammengegeben und 5 Stunden erhitzt (Innentemperatur 186 C). Überschüssiges Propanolamin wird sodann im Wasserstrahl-Vakuum abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert.
Hauptfraktion Kp 0, 03 mm : 149-156 C.
Ausbeute : 151 g = 79, 5 % d. Th.
Process for the preparation of N, N'-bisubstituted a, -alkylene-diamines N, N'-bisubstituted a, a) -alkylene-diamines are valuable products for drug synthesis (cf., for example, Austrian patent specification No. 231432). N, N'-bisubstituted alkylene diamines of the general formula I:
R-NH- (CH) "- NH-R ', I ie alkylene diamines with secondary and especially unequally substituted nitrogen atoms are very difficult, if at all, in poor yields according to conventional methods and not in the, for example The purity required for drug synthesis is accessible, for example from O. Friedman et al., J. Am Chem.
Soc. 87 (1965), p. 4978 a process for the preparation of unsymmetrical N, N'-bis (hydroxalkyl) ethylenediamines is known in which a dipeptide ester, namely the glycylglycine ethyl ester, is reacted with an β-acyloxy lower alkanoic acid halide and that product obtained is reduced with Li Al Ho. This process is unsuitable for manufacturing the desired products on an industrial scale.
The present invention is therefore based on the object of creating a process for the preparation of N, N'bisubstituted alkylene diamines of the general formula I with, in particular, different substituents on the two nitrogen atoms, by means of which these compounds can be produced easily, in high yields and in sufficient purity can be produced.
The process according to the invention for the preparation of N, N'-bisubstituted alkylene diamines of the general formula III Ri-NH- (CH2) n-NH-R2 III in which n is 2 or 3 and the radicals Ri and RL), which are identical or different can be and are in particular different, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aroxyalkyl, cycloalkoxyalkyl, cycloalkyl, oxycycloalkyl, alkoxycycloalkyl, aryl, haloaryl, oxyaryl, alkoxyaryl, aralkyl, alkoxyarylalkyl, haloarylalkyl, hydroxyarylalkyl or carbalkoxy is characterized in that alkoxyaryl is a compound of formula IV
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wherein Ri and n have the same meaning as in formula I, with an amine of the general formula V H,
N-Rs V in which RL has the same meaning as in formula I, is reacted at elevated temperature, optionally in the presence of an inert solvent.
In formula III, Ri and R are preferably alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, aralkyl or carbalkoxyalkoxyaryl such as, for. B. 2- (3 ', 4', 5'-tri-methoxy benzoyloxy) -ethyl; The process according to the invention is very particularly preferably used for the preparation of compounds of the formula VI R3-- (CH-NH- (CH2) n-NH- (CH3) y-Rj VI in which R3 and R4, which can be the same or different, Hydrogen, halogen, OH, lower alkyl radicals with 2 to 6 carbon atoms in a straight or branched arrangement, cycloalkyl radicals with 5 or 6 carbon atoms, phenyl lower alkyl radicals whose lower alkyl part has 1-3 carbon atoms,
or denote the benzoyloxy radical substituted by one or more lower alkoxy groups in the nucleus, x and y, which can be the same or different and in particular are different, denote integers from 2 to 4 and n denotes 2 or 3.
The compounds of the formula V which can be used effectively by the process according to the invention are primary amines with a relatively high basicity.
The process according to the invention is surprisingly simple and uniform, so that the compounds of the formula III are obtained in very pure form and in high yields.
The process according to the invention is particularly advantageously suitable for the preparation of N, N 'r,., - hydroxyalkyl-diaminoalkylenes of the general formula VII
HO- (CH2) x-NH- (CH2) n -NH- (CH2) y-OH VII where x, y and n have the same meaning as in formula VI, where, as formulated below, N- (co-hy - Droxyalkyl-oxazolidone- (2) or-tetrahydrooxazinone- (2), which are easily accessible from the corresponding o-chlorine compounds (according to DBP 1 163 836) by bicarbonate hydrolysis, are reacted with a, o) -alkanolamines of the formula VIII.
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If corresponding N-substituted tetrahydrooxazinones of the formula IX are reacted with alkanolamines VIII, N, N'-bis- (# -hydroxyalkyl) propylene-diamines of the formula X also result in good yields
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The er, en according to the invention according to formula III are important as intermediates for the synthesis of medicaments.
The following examples explain the process according to the invention:
Example 1
N- (3-Hydroxypropyl) -N '- (2-Hydroxyethyl) ethylenediamine 145.2 g of hydroxypropyloxazolidone (1 mol) and 183.0 g of ethanolamine (3 mol) are combined and stirred in an oil bath at 16û ^ C 13 without solvent Heated for hours. Excess ethanolamine is stripped off in a water jet vacuum and the residue is fractionated in a high vacuum.
Main fraction Kp 0.1-0.15 mm: 156-159 C.
Yield: 98 g = 60% of theory. Th.
Example 2
N-phenyl-N '- (3-hydroxypropyl) ethylene diamine
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163 g (I mol) of 3-phenyl oxazolidone (2) and 300 g (4 mol) of propanolamine are heated to an internal temperature of 165 ° C. while stirring and passing nitrogen through. The evolution of CO has ended after 3 hours.
The excess propanolamine is distilled off and the residue is fractionated.
The result is 176.6 g = 90%.
Kp 0.03 mm: 148-150 C.
Example 3
N, N'-bis (3-hydroxypropyl) -dthylenediamine
1 mol of hydroxypropyloxazolidone (145.2 g) are combined with 3 mol of 1,3-propanolamine (225.3 g) without a solvent. The mixture is heated at a bath temperature of 160 ° C. for up to 27 hours with stirring and in an oil bath. When the splitting off of CO2 has ended, the excess 1,3-propanolamine is distilled off in a water jet vacuum and the residue is fractionated in a high vacuum. After a little forerun, the main fraction distills over at bp 0.2 mm: 158-160 ° C. The base will solidify after a while.
Color white.
Yield: 80% of theory Th.
Example 4
N, N'-bis (3-hydroxypropyl) propylene dianZine
159.0 g of hydroxypropyl-tetrahydro-oxazinone (1 mol) and 300 g of 1,3-propanolamine (4 mol) are combined without a solvent and heated for 5 hours (internal temperature 186 ° C.). Excess propanolamine is then distilled off in a water jet vacuum and the residue is fractionated in a high vacuum.
Main fraction Kp 0.03 mm: 149-156 C.
Yield: 151 g = 79.5% of theory. Th.