Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamidoisoxazol
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamidoisoxazol, das ein nützliches Sulfonamid mit grosser und langdauernder mikrobizider Wirkung ist.
Es wurde gefunden, dass die Umsetzung zwischen einem ss-Halogenacrylnitril und einem Hydroxyurethan oder einem Hydroxyiminoessigsäureester das neue 3 Aminoisoxazol ergibt und das durch Umsetzung des 3 -Aminoisoxazols mit Benzolsulfonsäurehalogeniden 3 Sulfanilamidoisoxazol mit hoher Ausbeute hergestellt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist daher dadurch gekennzeichnet, dass man 1. ein fl-Halogenacrylnitril mit einem Hydroxyurethan oder einem Hydroxyiminoessigsäureester zu 3-Aminoisoxazol umsetzt, 2. das 3-Aminoisoxazol und ein p-substituiertes Benzolsulfonsäurehalogenid der Formel
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worin X ein Halogenatom und R einen Acylrest bedeuten, miteinander umsetzt und die resultierende Verbindung einer Entacylierung unterwirft.
Im erfindungsgemässen Verfahren wird 3-Aminoisoxazol, wie gesagt, durch Umsetzung zwischen einem ss-Halogenacrylnitril und einem Hydroxyurethan oder einem Hydroxyiminoessigsäureester (z. B. durch Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Butylester usw.) hergestellt.
Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, ithyl- äther, Benzol, Dimethylformamid usw.) ausgeführt werden. Die Reaktion scheint in zwei Stufen vor sich zu gehen, wie aus dem folgenden Schema ersichtlich ist.
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<tb>
<SEP> C1-CH=CH-CN
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> HONHCOOR' <SEP> HON=C <SEP> Additionsreaktion
<tb> <SEP> H3C\ <SEP> OR2
<tb> WOOC <SEP> NHO <SEP> CH=CHCN <SEP> C=NOCH=CH-CN
<tb> <SEP> R20/
<tb> <SEP> ;¸Ringschlussreaktion
<tb> <SEP> NH2
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> 0
<tb>
Die fl-Halogenacrylnitrile, die eines der Ausgangs- in der cis-Form, der trans-Form oder einem Gemisch materialien des vorliegenden Verfahrens bilden, können dieser beiden Formen vorliegen; vorzugsweise wird die cis-Form verwendet. Die Additionsreaktion geht unter neutralen oder alkalischen Bedingungen vor sich, während die Ringschlussreaktion vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen ausgeführt wird. Ein anorganisches Alkali (z. B. ein Alkalialkylat, Alkalihydroxyd, Alkali- carbonat usw.) oder eine organische Base (z. B.
Pyridin, Picolin, Chinolin usw.) können als basische Substanz zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Allgemein ist es vorzuziehen, die Ringschlussreaktion unter drastischeren Bedingungen (z. B. höhere Alkalinität, höhere Temperatur) auszuführen als die Additionsreaktion.
Zur Herstellung von 3-Aminoisoxazol kann die Reaktion in einer Stufe ohne Abtrennung des Zwischenproduktes (d. h. des Produktes der Additionsreaktion) ausgeführt werden, aber erforderlichenfalls kann das Zwischenprodukt abgetrennt und dann der Ringschlussreaktion unterworfen werden. Das erzeugte 3-Aminoisoxazol kann abgetrennt und in bekannter Weise, wie beispielsweise durch die Extraktion mittels Lösungsmitteln, Wasserdampfdestillation, Destillation unter vermindertem Druck, Chromatographie oder Behandlung mit Ionenaustauscherharzen, gereinigt werden.
Das so erhaltene 3-Aminoisoxazol wird durch Umsetzung mit p-substituierten Benzolsulfonsäurehalogeniden in 3-Sulfanilamidoisoxazol übergeführt. Dazu kann rohes 3-Aminoisoxazol verwendet werden. Die zu verwendenden p-substituierten Benzolsulfons äurehalogenide entsprechen der Formel
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worin X ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom oder Jod) und R einen Acylrest (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl usw.) bedeuten. Zweckmässig wird als p-sub stituiertes Benzolsulfonsäurehalogenid ein p-Acetylaminobenzolsulfonsäurehalogenid verwendet. Mie Reaktion kann in bekannter Weise ausgeführt werden, d. h. durch Mischen von 3-Aminoisoxazol und einem p-substituierten Benzolsulfonsäurehalogenid in einem organischen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen oder Erhitzen.
Das erhaltene Produkt wird dann in bekannter Weise einer Entacylierung unterworfen, beispielsweise durch Hydrolyse unter sauren oder alkalischen Bedingungen.
Mittels des erfindungsgemässen Verfahrens kann ein nützliches Sulfonamid, nämlich 3 -Sulfanilamidoisoxazol, leicht in guter Ausbeute hergestellt werden.
Beispiel 1
Eine Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 2,17 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 100 Volumteilen Äthanol hergestellt ist, wird mit 100 Gew.-Teilen Hydroxyurethan gemischt. Zu dem Gemisch werden unter Rühren in einer Stunde 7,5 Gew.-Teile cis-ss-Chlor- acrylnitril in 300 Volumteilen Äthanol zugesetzt. Eine weitere Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 1,5 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 70 Volumteilen Athanol hergestellt ist, wird zugesetzt, und das ganze Gemisch wird eine Weile zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 800 Volumteilen Athylacetat extrahiert. Die Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei 9,0 Gew.-Teile rohes 3-Aminoisoxazol in Form eines öligen Materials zurückbleiben, das dann unter vermindertem Druck destilliert wird, wobei es 4,9 Gew. Teile reines 3-Aminoisoxazol als farblose ölige Substanz vom Siedepunkt 85 bis 89 C unter einem Druck von 3 mm Hg ergibt.
Die physikalischen Eigenschaften des so hergestellten 3-Aminoisoxazols sind die folgenden:
Infrarotabsorption (v): 3450, 3330, 3210, 3140, 1630, 1593 cm-l.
Kernmagnetische Resonanz: d-Wert 4,30, 5,88, 8,04 X 10-6.
Ultraviolettabsorptionsspektrum (mc): 230 (E=2800, in Methanol).
Elementaranalyse: Berechnet für C3H4N20:
C 42,85; H 4,80; N 33,32%
Gefunden: C 42,56; H 5,04; N 32,84%
3,3 Gew.-Teile des so erhaltenen 8-Aminoisoxazols werden in einem Gemisch von 3,2 Volumteilen Pyridin und 3 Volumteilen Aceton gelöst, und die Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung mit 9,2 Gew.-Teilen p Acetyl-amino-benzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, um farblose Kristalle von 3-Acetylsulfanilamidoisoxazol auszufällen, die aus 50 %igem Äthanol umkristallisiert werden und 7,5 Gew.-Teile Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 246 C (Zersetzung) ergeben.
Elementaranalyse: Berechnet für CH1X04N3S :
C 46,98; H 3,94; N 14,94%
Gefunden: C 46,79; H 4,17; N 14,60%
Ein Gemisch von 7,5 Gew.-Teilen 3-Acetylsulfanilamidoisoxazol und 40 Volumteilen 18 % iger Salzsäure wird 3 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Natriumacetat versetzt, um den pH-Wert auf 6,0 einzustellen. Die Lösung wird mit 300 Volumteilen Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und eingedampft und ergibt kristallines 3-Sulfanilamidoisoxazol.
Die Umkristallisation der so erhaltenen Kristalle aus Benzol ergibt reine farblose Kristalle, die bei 124 bis 124,5 C schmelzen. Ausbeute: 3,4 Gew.-Teile.
Elementaranalyse: Berechnet für C9H9N303S:
C 45,19; H 3,97; N 17,57%
Gefunden: C 45,39; H 3,95; N 17,67%
Beispiel 2
Zu einem Gemisch von 2,06 Gew.-Teilen Hydroxyiminoessigsäureäthylester und einer Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 0,45 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 50 Volumteilen Äthanol hergestellt ist, werden in 30 Minuten unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise 1,93 Gew.-Teile cis-fl-C1lor- acrylnitril zugesetzt. Das ganze Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt, wodurch Natriumchlorid ausgefällt wird. Das Natriumchlorid wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird verdampft.
Die zurückbleibende Substanz wird mit Wasser gemischt, und das Gemisch wird mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergibt eine ölige Substanz. Die Reinigung der öligen Substanz durch Säulenchromatographie ergibt 2,60 Gew. Teile cis-ss-(Äthoxymethylmethylenaminoxy)-acrylnitril, das bei 119 bis 126,50 C/30 mm Hg siedet.
Infrarotabsorption: 2210, 1630, 1610 cm-1.
Kernmagnetische Resonanz: d-Wert : 1,30, 4,15, 4,38,
7,24 X 10-6.
0,248 Gew.-Teile des so erhaltenen cis-ss-(Äthoxymethylmethylenaminoxy)-acrylnitrils werden in 4,2 Volumteilen Äthyläther gelöst und mit 0,32 Volumteilen 6n-Salzsäure gemischt. Das ganze Gemisch lässt man dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, und der Äther wird entfernt. Der Rückstand wird mit einer Natriumhydroxydlösung versetzt, das Ganze wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei er eine ölige Substanz liefert. Die Destillation der öligen Substanz unter vermindertem Druck ergibt 1,06 Gew.-Teile 3-Aminoisoxazol, das bei 85 bis 870 C/3 mm Hg siedet. Man lässt das so erhaltene 3-Aminoisoxazol mit 3,5 Gew.-Teilen p Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid reagieren.
Durch Hydrolyse in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 erhält man 1,17 Gew.-Teile 3-Sulfanilamidoisoxazol vom Schmelzpunkt 124 C.
Beispiel 3
Eine Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 0,52 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 30 Volumteilen Athanol hergestellt ist, wird mit 2,32 Gew.-Teilen Hydroxyurethan gemischt. Das Gemisch wird in einer Stunde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,93 Gew.-Teilen trans-ss-Chloracrylnitril in 100 Volumteilen Äthanol versetzt. Eine weitere Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 0,36 Gew. Teilen metallischem Natrium in 20 Volumteilen Äthanol hergestellt ist, wird zugesetzt, und das ganze Gemisch wird 4 Stunden gerührt und dann eine Weile auf einem Wasserbad erhitzt, um die Reaktion zu vervollständigen. Die resultierende Mischung wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt und ergibt 0,11 Gew.-Teile 3-Aminoisoxazol.
Man lässt das so hergestellte 3 -Aminoisoxazol mit p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid reagieren und hydrolysiert das Reaktionsprodukt in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, wodurch man 3-Sulfanilamidoisoxazol mit einem Schmelzpunkt von 1240 C erhält.
Beispiel 4
Eine Natriumäthylatlösung, die durch Auflösen von 2,17 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 100 Volumteilen Äthanol hergestellt ist, wird mit 10,0 Gew.-Teilen Hydroxyurethan gemischt. Das Gemisch wird in einer Stunde unter Rühren mit 7,5 Gew.-Teilen cis-ss- Chloracrylnitril, gelöst in 300 Volumteilen Äthanol, versetzt, und es wird ferner eine Natriumäthylatlösung zugesetzt, die durch Auflösen von 1,5 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 70 Volumteilen Äthanol hergestellt ist. Das ganze Gemisch wird 5 Stunden gerührt und dann auf einem Wasserbad eine Weile erhitzt, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 800 Volumteilen Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt.
Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man eine Fraktion sammelt, die bei 80 bis 90 C/3 mm Hg siedet. 5 Gew.-Teile der so erhaltenen Fraktion werden in einem Gemisch von 9 Volumteilen Pyridin und 9 Volumteilen Aceton gelöst, und die Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung mit 25 Gew.-Teilen p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid versetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, um farblose Kristalle von 3-Acetylsulfanilamidoisoxazol auszufällen, die aus 50einem Äthanol umkristallisiert werden und 12 Gew.-Teile Kristalle von 3-Acetylsulfanilamidoisoxazol ergeben. Ein Gemisch aus diesen Kristallen und 60 Volumteilen 18 iger Salzsäure wird 3 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Natriumacetat versetzt, um den pH-Wert auf 6,6 einzustellen. Die so behandelte Mischung wird mit 500 Volumteilen Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man Kristalle von 3-Sulfanilamidoisoxazol erhält, die aus Benzol umkristallisiert werden und farblose reine geschichtete Kristalle ergeben, die bei 124 bis 124,5 C schmelzen. Ausbeute: 4,7 Gew.-Teile.
Process for the preparation of 3-sulfanilamidoisoxazole
The present invention relates to a new and improved process for the preparation of 3-sulfanilamidoisoxazole, which is a useful sulfonamide with large and long lasting microbicidal activity.
It has been found that the reaction between an β-haloacrylonitrile and a hydroxy urethane or a hydroxyiminoacetic acid ester gives the new 3-aminoisoxazole and that 3-sulfanilamidoisoxazole can be prepared with high yield by reacting the 3-aminoisoxazole with benzenesulfonic acid halides.
The process according to the invention is therefore characterized in that 1. a-haloacrylonitrile is reacted with a hydroxy urethane or a hydroxyiminoacetic acid ester to give 3-aminoisoxazole, 2. the 3-aminoisoxazole and a p-substituted benzenesulfonic acid halide of the formula
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wherein X is a halogen atom and R is an acyl radical, react with one another and subject the resulting compound to deacylation.
In the process according to the invention, 3-aminoisoxazole is, as already mentioned, prepared by reaction between an β-haloacrylonitrile and a hydroxy urethane or a hydroxyiminoacetic acid ester (for example with a methyl, ethyl, propyl or butyl ester, etc.).
The reaction can be carried out at room temperature or with heating in the presence of an organic solvent (e.g. methanol, ethanol, acetone, dioxane, ethyl ether, benzene, dimethylformamide, etc.). The reaction appears to proceed in two stages, as can be seen in the following scheme.
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<tb>
<SEP> C1-CH = CH-CN
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> HONHCOOR '<SEP> HON = C <SEP> addition reaction
<tb> <SEP> H3C \ <SEP> OR2
<tb> WOOC <SEP> NHO <SEP> CH = CHCN <SEP> C = STILL = CH-CN
<tb> <SEP> R20 /
<tb> <SEP>; ¸ Ring closure reaction
<tb> <SEP> NH2
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> 0
<tb>
The fl-haloacrylonitriles which form one of the starting materials in the cis form, the trans form or a mixture of materials of the present process can be present in these two forms; preferably the cis form is used. The addition reaction proceeds under neutral or alkaline conditions, while the ring closure reaction is preferably performed under alkaline conditions. An inorganic alkali (e.g. an alkali alkylate, alkali hydroxide, alkali carbonate, etc.) or an organic base (e.g.
Pyridine, picoline, quinoline, etc.) can be added as a basic substance to the reaction mixture. In general, it is preferable to carry out the ring closure reaction under more severe conditions (e.g., higher alkalinity, higher temperature) than the addition reaction.
To produce 3-aminoisoxazole, the reaction can be carried out in one step without separating the intermediate (i.e., the product of the addition reaction), but, if necessary, the intermediate can be separated and then subjected to the ring closure reaction. The 3-aminoisoxazole produced can be separated off and purified in a known manner, such as, for example, by extraction using solvents, steam distillation, distillation under reduced pressure, chromatography or treatment with ion exchange resins.
The 3-aminoisoxazole thus obtained is converted into 3-sulfanilamidoisoxazole by reaction with p-substituted benzenesulfonic acid halides. Crude 3-aminoisoxazole can be used for this. The p-substituted benzenesulfonic acid halides to be used correspond to the formula
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where X is a halogen atom (e.g. chlorine, bromine or iodine) and R is an acyl radical (e.g. acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, etc.). A p-acetylaminobenzenesulfonic acid halide is expediently used as the p-substituted benzenesulfonic acid halide. The reaction can be carried out in a known manner; H. by mixing 3-aminoisoxazole and a p-substituted benzenesulfonic acid halide in an organic solvent at room temperature or with cooling or heating.
The product obtained is then subjected to deacylation in a known manner, for example by hydrolysis under acidic or alkaline conditions.
By means of the process of the present invention, a useful sulfonamide, namely 3-sulfanilamidoisoxazole, can be easily produced in good yield.
example 1
A sodium ethylate solution, which is prepared by dissolving 2.17 parts by weight of metallic sodium in 100 parts by volume of ethanol, is mixed with 100 parts by weight of hydroxy urethane. 7.5 parts by weight of cis-ss-chloroacrylonitrile in 300 parts by volume of ethanol are added to the mixture with stirring over the course of one hour. Another sodium ethylate solution, prepared by dissolving 1.5 parts by weight of metallic sodium in 70 parts by volume of ethanol, is added and the whole mixture is heated for a while to complete the reaction.
After removing the solvent, the residue is extracted with 800 parts by volume of ethyl acetate. The solution is dried and the solvent removed, leaving 9.0 parts by weight of crude 3-aminoisoxazole in the form of an oily material which is then distilled under reduced pressure to give 4.9 parts by weight of pure 3-aminoisoxazole as colorless oily substance with a boiling point of 85 to 89 C under a pressure of 3 mm Hg gives.
The physical properties of the 3-aminoisoxazole so produced are as follows:
Infrared absorption (v): 3450, 3330, 3210, 3140, 1630, 1593 cm-l.
Nuclear magnetic resonance: d-value 4.30, 5.88, 8.04 X 10-6.
Ultraviolet Absorption Spectrum (mc): 230 (E = 2800, in methanol).
Elemental analysis: Calculated for C3H4N20:
C 42.85; H 4.80; N 33.32%
Found: C, 42.56; H 5.04; N 32.84%
3.3 parts by weight of the 8-aminoisoxazole thus obtained are dissolved in a mixture of 3.2 parts by volume of pyridine and 3 parts by volume of acetone, and the solution is mixed with 9.2 parts by weight of acetyl-amino- with stirring and ice-cooling benzenesulfonic acid chloride added. After standing overnight at room temperature, the mixture is diluted with water to precipitate colorless crystals of 3-acetylsulfanilamidoisoxazole, which are recrystallized from 50% ethanol and 7.5 parts by weight of crystals with a melting point of 244 to 246 C (decomposition ) result.
Elemental analysis: Calculated for CH1X04N3S:
C 46.98; H 3.94; N 14.94%
Found: C, 46.79; H 4.17; N 14.60%
A mixture of 7.5 parts by weight of 3-acetylsulfanilamidoisoxazole and 40 parts by volume of 18% hydrochloric acid is heated on a water bath for 3 hours.
After cooling, sodium acetate is added to the reaction solution in order to adjust the pH to 6.0. The solution is extracted with 300 parts by volume of ethyl acetate. The organic solution is dried and evaporated to give crystalline 3-sulfanilamidoisoxazole.
Recrystallization of the crystals thus obtained from benzene gives pure colorless crystals which melt at 124 to 124.5 ° C. Yield: 3.4 parts by weight.
Elemental analysis: Calculated for C9H9N303S:
C 45.19; H 3.97; N 17.57%
Found: C, 45.39; H 3.95; N 17.67%
Example 2
To a mixture of 2.06 parts by weight of ethyl hydroxyiminoacetate and a sodium ethylate solution, which is prepared by dissolving 0.45 parts by weight of metallic sodium in 50 parts by volume of ethanol, 1.93 parts by weight are added dropwise over 30 minutes with stirring and ice cooling. -Parts of cis-fl-C1lor-acrylonitrile added. The whole mixture is stirred for an additional hour, whereby sodium chloride is precipitated. The sodium chloride is filtered off and the solvent is evaporated.
The remaining substance is mixed with water and the mixture is extracted with ethyl ether. The ethereal solution is washed with water, dried and evaporated to give an oily substance. Purification of the oily substance by column chromatography gives 2.60 parts by weight of cis-ss- (ethoxymethylmethyleneaminoxy) acrylonitrile, which boils at 119 to 126.50 ° C./30 mm Hg.
Infrared absorption: 2210, 1630, 1610 cm-1.
Nuclear magnetic resonance: d-value: 1.30, 4.15, 4.38,
7.24 X 10-6.
0.248 parts by weight of the cis-ss- (ethoxymethylmethyleneaminoxy) acrylonitrile thus obtained are dissolved in 4.2 parts by volume of ethyl ether and mixed with 0.32 parts by volume of 6N hydrochloric acid. The whole mixture is then left to stand overnight at room temperature and the ether is removed. A sodium hydroxide solution is added to the residue, the whole is extracted with ethyl acetate and the extract is dried and evaporated to give an oily substance. Distillation of the oily substance under reduced pressure gives 1.06 parts by weight of 3-aminoisoxazole, which boils at 85 to 870 ° C./3 mm Hg. The 3-aminoisoxazole thus obtained is allowed to react with 3.5 parts by weight of acetylaminobenzenesulfonic acid chloride.
By hydrolysis in a manner similar to Example 1, 1.17 parts by weight of 3-sulfanilamidoisoxazole with a melting point of 124 ° C. are obtained.
Example 3
A sodium ethylate solution, which is prepared by dissolving 0.52 parts by weight of metallic sodium in 30 parts by volume of ethanol, is mixed with 2.32 parts by weight of hydroxy urethane. A solution of 1.93 parts by weight of trans-β-chloroacrylonitrile in 100 parts by volume of ethanol is added dropwise to the mixture over the course of one hour while stirring. Another sodium ethylate solution prepared by dissolving 0.36 parts by weight of metallic sodium in 20 parts by volume of ethanol is added and the whole mixture is stirred for 4 hours and then heated on a water bath for a while to complete the reaction. The resulting mixture is treated in a similar manner to Example 1 to give 0.11 part by weight of 3-aminoisoxazole.
The 3-aminoisoxazole thus prepared is allowed to react with p-acetylaminobenzenesulfonic acid chloride and the reaction product is hydrolyzed in a manner similar to that in Example 1, whereby 3-sulfanilamidoisoxazole with a melting point of 1240 ° C. is obtained.
Example 4
A sodium ethylate solution, which is prepared by dissolving 2.17 parts by weight of metallic sodium in 100 parts by volume of ethanol, is mixed with 10.0 parts by weight of hydroxy urethane. 7.5 parts by weight of cis-ss- chloroacrylonitrile, dissolved in 300 parts by volume of ethanol, are added to the mixture in the course of one hour, while stirring, and a sodium ethylate solution is also added which, by dissolving 1.5 parts by weight of metallic Sodium is made in 70 parts by volume of ethanol. The whole mixture is stirred for 5 hours and then heated on a water bath for a while to complete the reaction. After removing the solvent, the residue is extracted with 800 parts by volume of ethyl acetate. The extract is dried and the solvent is removed.
The residue is distilled under reduced pressure, collecting a fraction which boils at 80 to 90 ° C./3 mm Hg. 5 parts by weight of the fraction thus obtained are dissolved in a mixture of 9 parts by volume of pyridine and 9 parts by volume of acetone, and the solution is admixed with 25 parts by weight of p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride while stirring and cooling with ice. After standing overnight at room temperature, the mixture is diluted with water to precipitate colorless crystals of 3-acetylsulfanilamidoisoxazole, which are recrystallized from an ethanol to give 12 parts by weight of crystals of 3-acetylsulfanilamidoisoxazole. A mixture of these crystals and 60 parts by volume of 18% hydrochloric acid is heated on a water bath for 3 hours.
After cooling, sodium acetate is added to the mixture to adjust the pH to 6.6. The mixture treated in this way is extracted with 500 parts by volume of ethyl acetate. The extract is dried and the solvent removed to give crystals of 3-sulfanilamidoisoxazole which are recrystallized from benzene to give colorless pure layered crystals melting at 124-124.5 ° C. Yield: 4.7 parts by weight.