Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Suifamylanthranilsäuren der Formel
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worin X Chlor oder Brom, R1 Wasserstoff oder die Benzylgruppe und R- die Benzylgruppe oder, falls R1 für Wasserstoff steht, auch die Furfuryl- oder Thenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine o - Fluorhalogenosulfamylbenzoesäure - Verbindung der Formel
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worin R Wasserstoff oder einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amin der Formel
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umsetzt und gegebenenfalls einen erhaltenen Ester alkalisch zur freien Säure verseift.
In weiterer Ausgestaltung dieses Verfahrens wurde nun gefunden, dass man nach dem Verfahren des Hauptpatentes zu Sulfamyl-anthranilonitrilen der Formel
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worin R' den Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylrest und Hal Chlor oder Brom bedeuten, gelangt, indem man ein Nitril der Formel
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mit Aminen der Formel NH R' III umsetzt.
Die Nitrile der Formel II können aus den entsprechenden Amiden durch Wasserabspaltung mit üblichen wasserabspaltenden Mitteln wie Phosphorverbindungen, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd hergestellt werden. Die hierzu eingesetzten Benzoesäureamide werden in üblicher Weise hergestellt. So erhält man das 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluor- benzoes äure amid gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 1 220 436 aus dem entsprechenden Carbonsäurechlorid durch Umsetzung mit Ammoniak.
Die Umsetzung der so erhaltenen Nitrile der Formel II mit den Aminen der Formel III kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol oder Propanol; man kann auch Äther verwenden, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofiuran oder Dioxan; ferner werden auch Aceton und Dimethylformamid verwendet. Man kann als Lösungsmittel auch schwache organische tertiäre Basen beispielsweise Pyridin, Picolin oder Chinolin verwenden. Diese basischen Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilo-nitril Lösungsmittel sind insofern vorteilhaft, als sie gleichzeitig die bei der Umsetzung freiwerdende Säure binden. Zur Bindung der Säure kann man auch mit einem grösseren Überschuss an Amin, also mindestens 2 Mol Amin, arbeiten, was besonders im Falle des billigen Benzylamins von Vorteil ist.
Beim Arbeiten mit äquivalenten Mengen Amin ist die Gegenwart eines säurebindenden Lösungsmittels, insbesondere Pyridin, erforderlich.
Zur Säurebindung kommen weiterhin auch fein gepulverte Alkalicarbonate wie Natriumbicarbonat oder Ka liumcarbonat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Methanol oder Athanol in Frage, wobei man dann in Suspension arbeitet.
Die Reaktionstemperaturen sind dabei in weiten Grenzen variierbar; man kann mit besonderem Vorteil bereits bei Zimmertemperatur umsetzen, anderseits ist es beispielsweise möglich, im Methanol, Äthanol, Aceton oder Diäthyläther bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels zu arbeiten. Die tiefen Reaktionstemperaturen bringen einen besonderen Vorteil mit sich, weil man hier zu praktisch analysenreinen Produkten und annähernd quantitativen Ausbeuten an Nitril gelangt. Die hohe Reaktionsfähigkeit der Ausgangsnitrile der Formel II gestattet es ausserdem, mit äquivalenten Mengen des betreffenden Amins zu arbeiten, wobei auch hier fast quantitative Ausbeuten erhalten werden. Dies ist ein besonderer Vorteil bei den schwerer zugänglichen Aminen 2-Thenylamin und Furfurylamin.
Die Aufarbeitung nach erfolgter Umsetzung mit den Aminen der Formel III ist sehr einfach. Man giesst z. B. in Wasser oder schwache Säuren, wobei sich das Nitril der Formel I kristallin abscheidet.
Die Umsetzung des Nitrils der Formel II mit Aminen zu den Nitrilen der Formel I war unerwartet und nicht vorauszusehen. So ist aus dem deutschen Patent Nummer 1122 541 bekannt, dass bei der Umsetzung der 4,6-Dichlor-3-sulfamylbenzoesäure mit Aminen das 6 Chloratom gegen die substituierte Aminogruppe ausgetauscht wird, während später gefunden wurde [Chem.
Ber. 99, 346 (1966)], dass derErsatz der Carboxylgruppe durch die Cyangruppe in der eingesetzten 4, 6-Dichlor- 3- & ulfamyl-benzoesäure den Austausch gegen Amin fast ausschliesslich in 4-Stellung lenkt.
Hieraus musste geschlossen werden, dass die Nitrilgruppe eine extrem starke Aktivierung des 4ständigen Halogenatoms bewirkt, so dass 4, 6-Dihalogeno-3 -sulf- amylbenzonitrile zur Herstellung der entsprechenden 6 Aminoverbindtung nicht verwendbar wären.
Die so erhaltenen Nitrile können anschliessend durch alkalische Verseifung in die entsprechenden Carbonsäuren übergeführt werden.
Als Alkalien können z. B. wässrige verdünnte Natron- oder Kalilauge gegebenenfalls unter Zusatz von Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet werden. Die Verseifungstemperaturen liegen etwa im Bereich zwischen 60 und 100 C. Die Verseifungsdauer beträgt etwa 1 bis 4 Stunden. Die Carbonsäure wird dann nach erfolgter Verseifung nach Verdünnen mit Wasser bei einem pH-Wert zwischen 2,5 und 3,5 kristallin abgeschieden.
Die bei der Verseifung intermediär gebildeten Carbonsäureamide können gewünschtenfalls isoliert werden, jedoch bringt es für das erfindungsgemässe Verfahren keinen Vorteil, die Verseifung zu den Carbonsäuren stufenweise durchzuführen.
Die Verseifung der Nitrile kann auch in einem Arbeitsgang mit der Herstellung dieser Nitrile durchgeführt werden, indem in Anschluss an die Umsetzung der Nitrile der Formel II mit den Aminen, vorteilhaft in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Dioxan, überschüssige Mengen der Alkalilauge zum Reaktionsgemisch zugegeben werden und in der oben geschilderten Weise verseift wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist ein besonders einfaches Verfahren, da es apparativ nur minimalen Auf- wand benötigt. Die hohen Ausbeuten stellen einen weiteren Vorteil dieses Verfahrens dar.
Beispiel 1 3-Slulfamyl-4-chlor-6-ùrfrylamino-benz
In die Lösung von 23,5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6 fiuorbenzonitril (0,1 Mol) in 50 cm3 Dimethylformamid tropft man 21,4 g frisch destilliertes Furfurylamin (0,22 Mol) unter Rühren bei Raumtemperatur ein. Die stark exotherme Reaktion setzt sofort ein. Durch Eiskühlung hält man die Reaktionstemperatur während des Zutropfens bei 28 bis 300 C, rührt nach beendeter Zugabe noch 15 Minuten bei 300 C nach und giesst die Reaktionslösung dann in 0,5 1 l0proz. Essigsäure ein, wobei sich das Reaktionsprodukt kristallin abscheidet. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.
Ausbeute: 30,5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino- benzonitril (97 % der Theorie), Schmp. 234 bis 235,50 C und Zersetzung. Nach Umkristallisieren aus Nitromethan liegt der Zersetzungspunkt bei 2370 C.
Beispiel 2
3 -Sulfamyl-4-chlor-6-benzylamino-benzonitril
23,5 g g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzonitril (0,1 Mol) werden in 0,25 1 Methanol gelöst. Nach Zugabe von 23,5 g Benzylamin (0,22 Mol) kocht man die Mischung eine halbe Stunde unter Rückfluss, engt nachfolgend auf die Hälfte ein und giesst das Konzentrat in 0,5 1 in HC1.
Das kristallin abgeschiedene Endprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Rohausbeute: 31,5 g (98 % der Theorie) 3-Sulfamyl 4 - chlor-6 - benzylaminobenzonitril, Schmp. 218 bis 2220 C. Nach Umkristallisieren aus Nitromethan liegt der Schmp. bei 222 bis 2230 C.
Beispiel 3
3 -Sulfamyl-4-chlor-6-(2-thenylamino)-benzonitril
Die Mischung von 23,5 g 3-Sulfamyl - 4 - chlor - 6- fluorbenzonitril (0,1 Mol), 50 cm3 Pyridin und 12,5 g 2-Thenylamin (0,11 Mol) wird eine Stunde bei 700 C gerührt. Nachfolgend giesst man die Reaktionsmischung in 0,5 1 lOproz. Essigsäure ein, und stellt den pH-Wert mit 5n HC1 auf 3,0. Das kristallin abgeschiedene Kondensationsprodukt wird nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Ausbeute: 30,0 g 3-Sulf amyl - chlor - 6 - (2-thenylamino)-benzonitril (91 % der Theorie), Schmp. 203,5 bis 204,50 C. Nach Umkristallisieren aus Nitromethan Schmp. 2050 C.
Herstellung des Nitrils der Formel II (Hal-Chlor) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluor-benzonitril
50,6 g 3 Sulfamyl-chlor-6-fluor-benzoesäureamid (0,2 Mol) vom Schmp. 200 bis 2020 C werden mit 80 cm" Phosphoroxychlorid unter Rühren eine Stunde in einem Ölbad von 1100 C erhitzt und nachfolgend das Phosphoroxychlorid im Vakuum abgezogen. Den Rück stand rührt man 5 Minuten bei 800 C mit 0,7 1 Wasser, wobei das gebildete Nitril kristallisiert. Ausbeute: 42 g farblose Prismen (90% der Theorie) Schmp. 170 bis 1710 C.
The main patent relates to a process for the preparation of suifamylanthranilic acids of the formula
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in which X is chlorine or bromine, R1 is hydrogen or the benzyl group and R- is the benzyl group or, if R1 is hydrogen, also the furfuryl or thenyl group, characterized in that an o - fluorohalosulfamylbenzoic acid - compound of the formula
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where R is hydrogen or an aliphatic or araliphatic hydrocarbon radical having up to 18 carbon atoms, with an amine of the formula
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reacted and optionally saponified an ester obtained under alkaline conditions to form the free acid.
In a further embodiment of this process it has now been found that the process of the main patent leads to sulfamyl-anthranilonitriles of the formula
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where R 'denotes the benzyl, furfuryl or thenyl radical and Hal denotes chlorine or bromine, obtained by adding a nitrile of the formula
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with amines of the formula NH R 'III.
The nitriles of the formula II can be obtained from the corresponding amides by splitting off water with customary dehydrating agents such as phosphorus compounds, e.g. B. phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or phosphorus pentoxide can be produced. The benzoic acid amides used for this purpose are prepared in the usual way. The 3-sulfamyl-4-chloro-6-fluorobenzoic acid amide according to German Patent No. 1,220,436 is thus obtained from the corresponding carboxylic acid chloride by reaction with ammonia.
The reaction of the nitriles of the formula II thus obtained with the amines of the formula III can be carried out with or without a solvent. Suitable solvents are, for example, lower alcohols such as methanol, ethanol or propanol; you can also use ether, e.g. B. diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; acetone and dimethylformamide are also used. Weak organic tertiary bases, for example pyridine, picoline or quinoline, can also be used as solvents. These basic processes for the preparation of sulfamylanthranilonitrile solvents are advantageous in that they simultaneously bind the acid released during the reaction. To bind the acid, it is also possible to work with a larger excess of amine, i.e. at least 2 mol of amine, which is particularly advantageous in the case of the cheap benzylamine.
When working with equivalent amounts of amine, the presence of an acid-binding solvent, in particular pyridine, is required.
For acid binding, finely powdered alkali metal carbonates such as sodium bicarbonate or potassium carbonate in the presence of an organic solvent such as methanol or ethanol can also be used, in which case suspension is used.
The reaction temperatures can be varied within wide limits; it is particularly advantageous to react at room temperature, on the other hand it is possible, for example, to work in methanol, ethanol, acetone or diethyl ether at the reflux temperature of the solvent. The low reaction temperatures bring a particular advantage, because here you get practically analytically pure products and almost quantitative yields of nitrile. The high reactivity of the starting nitriles of the formula II also makes it possible to work with equivalent amounts of the amine in question, almost quantitative yields being obtained here too. This is a particular advantage for the more difficult to access amines 2-thenylamine and furfurylamine.
Working up after the reaction with the amines of the formula III is very simple. You pour z. B. in water or weak acids, the nitrile of the formula I separating out in crystalline form.
The reaction of the nitrile of the formula II with amines to give the nitriles of the formula I was unexpected and unforeseeable. It is known from German patent number 1122 541 that when 4,6-dichloro-3-sulfamylbenzoic acid is reacted with amines, the 6 chlorine atom is exchanged for the substituted amino group, whereas it was found later [Chem.
Ber. 99, 346 (1966)] that the replacement of the carboxyl group by the cyano group in the 4, 6-dichloro-3- & ulfamyl-benzoic acid used directs the exchange with amine almost exclusively in the 4-position.
From this it had to be concluded that the nitrile group causes an extremely strong activation of the 4-position halogen atom, so that 4,6-dihalogeno-3-sulfamylbenzonitriles cannot be used for the production of the corresponding 6 amino compound.
The nitriles obtained in this way can then be converted into the corresponding carboxylic acids by alkaline saponification.
As alkalis, for. B. aqueous dilute sodium or potassium hydroxide solution, optionally with the addition of tetrahydrofuran or dioxane, can be used. The saponification temperatures are approximately in the range between 60 and 100 C. The saponification time is approximately 1 to 4 hours. The carboxylic acid is then precipitated in crystalline form after saponification, after dilution with water at a pH between 2.5 and 3.5.
The carboxamides formed as intermediates in the saponification can, if desired, be isolated, but it is of no advantage for the process according to the invention to carry out the saponification to the carboxylic acids in stages.
The saponification of the nitriles can also be carried out in one operation with the preparation of these nitriles by adding excess amounts of the alkali to the reaction mixture after the reaction of the nitriles of the formula II with the amines, advantageously in a water-miscible solvent such as dioxane and is saponified in the manner described above.
The method according to the invention is a particularly simple method, since it requires only minimal expenditure in terms of apparatus. The high yields are another advantage of this process.
Example 1 3-Slulfamyl-4-chloro-6-ùrfrylamino-benz
21.4 g of freshly distilled furfurylamine (0.22 mol) are added dropwise to the solution of 23.5 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-fluorobenzonitrile (0.1 mol) in 50 cm3 of dimethylformamide while stirring at room temperature. The strongly exothermic reaction starts immediately. The reaction temperature is maintained at 28 to 300 ° C. during the dropwise addition by cooling with ice; after the addition has ended, stirring is continued for 15 minutes at 300 ° C. and the reaction solution is then poured into 0.5 l0%. Acetic acid, the reaction product separating out in crystalline form. It is suctioned off, washed with water and dried on the steam bath.
Yield: 30.5 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-furfurylaminobenzonitrile (97% of theory), melting point 234 to 235.50 ° C. and decomposition. After recrystallization from nitromethane, the decomposition point is 2370 C.
Example 2
3 -Sulfamyl-4-chloro-6-benzylamino-benzonitrile
23.5 g g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-fluorobenzonitrile (0.1 mol) are dissolved in 0.25 l of methanol. After adding 23.5 g of benzylamine (0.22 mol), the mixture is refluxed for half an hour, then concentrated to half, and the concentrate is poured into 0.5 l in HC1.
The crystalline end product is filtered off, washed with water and dried on the steam bath. Crude yield: 31.5 g (98% of theory) 3-sulfamyl 4-chloro-6-benzylaminobenzonitrile, melting point 218 to 2220 C. After recrystallization from nitromethane, the melting point is 222 to 2230 C.
Example 3
3 -Sulfamyl-4-chloro-6- (2-thenylamino) benzonitrile
The mixture of 23.5 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-fluorobenzonitrile (0.1 mol), 50 cm3 of pyridine and 12.5 g of 2-thenylamine (0.11 mol) is stirred at 700 ° C. for one hour. The reaction mixture is then poured into 0.5 10 per cent. Acetic acid, and adjust the pH to 3.0 with 5N HC1. The condensation product, which has separated out in crystalline form, is filtered off with suction after standing briefly at room temperature, washed with water and dried on a steam bath. Yield: 30.0 g of 3-sulfamyl-chloro-6 - (2-thenylamino) -benzonitrile (91% of theory), melting point 203.5 to 204.50 ° C. After recrystallization from nitromethane, melting point 2050 ° C.
Preparation of the nitrile of the formula II (Hal-chlorine) 3-sulfamyl-4-chloro-6-fluoro-benzonitrile
50.6 g of 3 sulfamyl-chloro-6-fluoro-benzoic acid amide (0.2 mol) with a melting point of 200 to 2020 C are heated with 80 cm "of phosphorus oxychloride with stirring in an oil bath at 1100 C for one hour and then the phosphorus oxychloride in vacuo The residue is stirred for 5 minutes at 800 ° C. with 0.7 l of water, the nitrile formed crystallizing.Yield: 42 g of colorless prisms (90% of theory), melting point 170 to 1710 ° C.