DE1806581C3 - Process for the preparation of sulfamytanthranilic acids - Google Patents
Process for the preparation of sulfamytanthranilic acidsInfo
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Description
HaiShark
H2NO2SH 2 NO 2 S
NHRNHR
COOHCOOH
(D Hai (D shark
H2NO2SH 2 NO 2 S
NHRNHR
COOHCOOH
in der R den Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylrest und Hai Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß manin which R denotes the benzyl, furfuryl or thenyl radical and Hai denotes chlorine or bromine, characterized in that that he
a) Nitrile der allgemeinen Formel II in der R den Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylrest und Hai Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß mana) nitriles of the general formula II in which R is the benzyl, furfuryl or thenyl radical and Hal means chlorine or bromine, characterized in that one
a) Nitrile der allgemeinen Formel IIa) Nitriles of the general formula II
H2NO2SH 2 NO 2 S
(II) H2NO2S(II) H 2 NO 2 S
CN in der Hai die obige Bedeutung besitzt und X eine Nitrogruppe oder ein Fluoratom bedeutet, mit AminenCN in the shark has the above meaning and X has one Means nitro group or a fluorine atom with amines
in der Hai die obige Bedeutung besitzt und X eine 25 der Formel IIIin which Hai has the above meaning and X is a 25 of the formula III
Nitrogruppe oder ein Fluoratom bedeutet, mit Aminen der Formel IIINitro group or a fluorine atom means with amines of the formula III
NH,RNH, R
(III)(III)
NH2RNH 2 R
(HI)(HI)
bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, umsetzt oderat room temperature or elevated temperature, optionally in the presence of an organic Solvent, reacts or
b) eine Verbindung der Formel II, in der X eine Aminogruppe bedeutet, mit Halogeniden der Formel R — Hai, in der R und Hai die obige Bedeutung besitzen, bei 70 bis 180° C, gegebenenfalls in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, umsetzt und das so erhaltene Nitril der Formel IVb) a compound of the formula II in which X is an amino group, with halides of Formula R - Hai, in which R and Hai have the above meanings, at 70 to 180 ° C, if appropriate in the presence of an aromatic hydrocarbon, and the nitrile thus obtained of formula IV
bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, umsetzt oderat room temperature or elevated temperature, optionally in the presence of an organic solvent, implements or
b) eine Verbindung der Formel III, in der X eine Aminogruppe bedeutet, mit Halogeniden der Formel R — Hai, in der R und Hai die obige Bedeutung besitzen, bei 70 bis 1800C, gegebenenfalls in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, umsetzt und das so erhaltene Nitril der Formel IVb) a compound of the formula III, in which X denotes an amino group, with halides of the formula R - Hai, in which R and Hai have the above meaning, at 70 to 180 ° C., optionally in the presence of an aromatic hydrocarbon, and that nitrile of the formula IV thus obtained
HaiShark
H2NO2S'H 2 NO 2 S '
NHRNHR
CNCN
HaiShark
H2NO2SH 2 NO 2 S
NHRNHR
CNCN
(IV)(IV)
(IV)(IV)
in der R und Hai die obige Bedeutung besitzen, nach seiner Isolierung in üblicher Weise alkalisch verseift.in which R and Hai have the above meaning, after its isolation in the usual way alkaline saponified.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitril der Formel IV nicht isoliert, sondern sofort anschließend verseift.2. The method according to claim 1, characterized in that that the nitrile of the formula IV is not isolated, but saponified immediately afterwards.
Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Halogen-5-sulfamylanthranilsäuren sind aus den deutschen Patentschriften 1122541, 1174797, 13 846 und 12 20436 bereits bekannt. Diese Verbindungen haben sich als hochwirksame Diuretika und Saluretika erwiesen.Process for the preparation of N-substituted 4-halo-5-sulfamylanthranilic acids are from the German patents 1122541, 1174797, 13 846 and 12 20436 already known. These compounds have proven to be highly effective diuretics and saluretics proved.
in der R und Hai die obige Bedeutung besitzen, nach seiner Isolierung in üblicher Weise alkalisch verseift.in which R and Hai have the above meaning, after its isolation in the usual way alkaline saponified.
Die Nitrile der Formel II können aus den entsprechenden Amiden durch Wasserabspaltung mit üblichen wasserabspaltenden Mitteln wie Phosphorverbindungen, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd hergestellt werden. Die hierzu eingesetzten Benzoesäureamide werden in üblicher Weise hergestellt. So erhält man das 3 - Sulfamyl - 4 - chlor- 6 - fluorbenzoesäureamid gemäß der deutschen Patentschrift 12 20436 aus dem entsprechenden Carbonsäurechlorid durch Umsetzung mit Ammoniak. Das 3-Sulfamyl-4-chlor-6-nitrobenzoesäureamid wird aus dem entsprechenden Säurechlorid (vgl. deutsche Patentschrift 12 95 566) in analoger Weise erhalten.The nitriles of the formula II can be selected from the corresponding Amides through dehydration with common dehydrating agents such as phosphorus compounds, z. B. phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride or phosphorus pentoxide can be produced. The benzoic acid amides used for this purpose are prepared in the customary manner. This is how you get it 3 - sulfamyl - 4 - chloro - 6 - fluorobenzoic acid amide according to the German patent 12 20436 from the corresponding carboxylic acid chloride by reaction with ammonia. The 3-sulfamyl-4-chloro-6-nitrobenzoic acid amide is made from the corresponding acid chloride (See. German Patent 12 95 566) obtained in an analogous manner.
Das Nitril der Formel II, in der X eine Aminogruppe bedeutet, kann auch durch Umsetzung des 3 - Sulfamyl - 4 - halogen - 6 - fluorbenzonitrils mit Ammoniak hergestellt werden.The nitrile of the formula II, in which X is an amino group, can also be obtained by reacting the 3 - sulfamyl - 4 - halogen - 6 - fluorobenzonitrile with Ammonia can be produced.
Die so erhaltenen Nitrile der Formel II (X = Nitro oder Fluor) werden nun nach dem Verfahren der Erfindung mit Aminen der Formel III umgesetzt, um zu den Nitrilen der Formel IV zuThe nitriles of the formula II obtained in this way (X = nitro or fluorine) are now according to the method of Invention reacted with amines of the formula III to give the nitriles of the formula IV
Diese Umsetzung mit den Aminen kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als solche Lösungsmittel eignen sich beispielsweise niedere Alkohole wie Methanoi, Äthanol oder Propanol; man kann auch Äther verwenden, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan; ferner werden auch Aceton und Dimethylformamid verwendet. Man kann als Lösungsmittel auch schwache organische tertiäre Basen beispielsweise Pyridin, Picolin oder Chinolin verwenden. Diese basischen Lösungsmittel sind insofern vorteilhaft, als sie gleichzeitig die bei der Umsetzung frei werdende Säure binden. Zur Bindung der Säure kann man auch mit einem größeren Überschuß an Amin, also mindestens 2 Mol Amin, arbeiten, was besonders im Falle des billigen Benzylamins von Vorteil ist. Beim Arbeiten mit äquivalenten Mengen Amin ist die Gegenwart eines saurebindenden Lösungsmittels, insbesondere Pyridin, erforderlich. Zur Säurebindung kommen weiterhin auch feingepulverte Alkalicarbonate wie Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Methanol oder Äthanol in Frage, wobei man dann in Suspension arbeitet.This reaction with the amines can be carried out with or without a solvent. As such Solvents are, for example, lower alcohols such as methanol, ethanol or propanol; man can also use ether, e.g. diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane; further will also Acetone and dimethylformamide are used. Weak organic tertiary solvents can also be used as solvents Use bases such as pyridine, picoline or quinoline. These basic solvents are insofar advantageous as they simultaneously bind the acid released during the reaction. To the bond the acid can also be used with a larger excess of amine, i.e. at least 2 moles of amine, which is particularly advantageous in the case of the cheap benzylamine. When working with equivalent quantities Amine requires the presence of an acid-binding solvent, especially pyridine. To the In addition, there are also finely powdered alkali carbonates such as sodium bicarbonate or potassium carbonate in the presence of an organic solvent such as methanol or ethanol in question, wherein one then works in suspension.
Die Reaktionstemperaturen sind in weiten Grenzen variierbar; man kann mit besonderem Vorteil bereits bei Zimmertemperatur umsetzen, andererseits ist es beispielsweise möglich, in Methanol, Äthanol, Aceton oder Diäthyläther bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zu arbeiten. Die tiefen Reaktionstemperaturen bringen einen besonderen Vorteil mit sich, weil man hier zu praktisch analysenreinen Produkten und annähernd quantitativen Ausbeuten an Nitril IV gelangt. Die hohe Reaktionsfähigkeit der Ausgangsniirile der Formel II gestattet es außerdem, mit äquivalenten Mengen des betreffenden Amins zu arbeiten, wobei auch hier fast quantitative Ausbeuten erhalten werden. Dies ist ein besonderer Vorteil bei den schwerer zugänglichen Aminen 2-Thenylamin und Furfurylamin.The reaction temperatures can be varied within wide limits; one can with particular advantage already react at room temperature, on the other hand it is possible, for example, in methanol, ethanol, acetone or diethyl ether to work at the reflux temperature of the solvent. The low reaction temperatures bring a particular advantage, because here you get practically analytically pure products and approximately quantitative yields of nitrile IV. The high reactivity of the starting devices of the formula II also allows equivalent amounts of the amine in question to be added work, with almost quantitative yields being obtained here too. This is a particular advantage at the less accessible amines 2-thenylamine and furfurylamine.
Die Aufarbeitung nach erfolgter Umsetzung mit den Aminen der Formel III ist sehr einfach. Man gießt in Wasser oder schwache Säuren, wobei sich 3 - Sulfamyl - 4 - halogen - 6 - aminobenzonitril (IV) kristallin abscheidet.Working up after the reaction with the amines of the formula III is very simple. Man pours into water or weak acids, whereby 3 - sulfamyl - 4 - halogen - 6 - aminobenzonitril (IV) deposited in crystalline form.
Die Umsetzung des Nitrils II, in dem X die Aminogruppe bedeutet, mit Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylchlorid wird in der in der DT-AS 12 77 860 beschriebenen Weise ausgeführt. Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wobei bei Verwendung des billigen Benzylchlorides dieses als 5c Lösungsmittel selbst eingesetzt wird. Man kann aber auch inerte Lösungsmittel wie aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, gegebenenfalls unter Zusatz von Dimethylformamid arbeiten.The reaction of the nitrile II, in which X is the amino group, with benzyl, furfuryl or thenyl chloride is described in the DT-AS 12 77 860 Way executed. It is advantageous to work in the presence of an organic solvent, wherein when using the cheap benzyl chloride this is used as a 5c solvent itself. But you can also inert solvents such as aromatic hydrocarbons, for example benzene, toluene or xylene, optionally work with the addition of dimethylformamide.
Bei Umsetzung mit Fmfuryl- oder Thenylchlorid, welche vorteilhaft in aromatischen Kohlenwasserstoffen gelöst eingesetzt werden, werden im allgemeinen die Reaktionspartner in stöchiometrischen Mengen in den verwendeten Lösungsmitteln eingesetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen bei 70 bis 180° C, vorteilhaft arbeitet man beim Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittels. Infolge der Säureempfindlichkeit der Verfahrensprodukte ist es von besonderem Vorteil, in Gegenwart Halogenwasserstoffabspaltender Mittel zu arbeiten, wobei mit besonderem Vorteil Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat verwendet werden. Es kann auch von besonderem Vorteil sein, die noch etwa vorhandene überschüssige Säure gemeinsam mit einem Teil des Lösungsmittels während der Rfaktion durch Destillation zu entfernen, wobei gegebenenfalls der Verlust des Lösungsmittels durch Zutropfen frischen Lösungsmittels in das Reaktionsgemisch während der Destillation ausgeglichen wird.When reacted with fmfuryl or thenyl chloride, which are advantageously used in solution in aromatic hydrocarbons are generally used the reactants are used in stoichiometric amounts in the solvents used. the Reaction temperatures are 70 to 180 ° C, it is advantageous to work at the boiling point of each solvent used. It is special because of the acid sensitivity of the process products Advantage of working in the presence of agents that split off hydrogen halide, with special Advantageously, sodium hydrogen carbonate or sodium carbonate can be used. It can also be from It is particularly advantageous that any excess acid that may still be present together with part of the Solvent during the fractionation by distillation to remove, optionally the loss of the solvent by the dropwise addition of fresh solvent is equilibrated in the reaction mixture during the distillation.
Man tropft das Benzyl-, Furfuryl- oder Thenylchlorid, gegebenenfalls im gleichen Mittel gelöst, zu dem Gemisch der Nitrile der Formel II unter gleichzeitigem Abdestillieren eines Teiles des Lösungsmittels. Vorteilhaft wird im Anschluß an das Zutropfen der Chlormethylverbindung noch mehrere Stunden weiter erhitzt, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach Beendigung der Reaktion wird abgekühlt und abgesaugt und der Rückstand, n^ch Verreiben mit Wasser zur Entfernung der anorganischen Salze getrocknet und umkristallisiert.The benzyl, furfuryl or thenyl chloride is added dropwise, if necessary dissolved in the same agent, to the mixture of the nitriles of the formula II with simultaneous distilling off of part of the solvent. After the dropwise addition of the chloromethyl compound, several more are advantageous Heating continued for hours to complete the reaction. After the reaction is finished cooled and filtered off with suction and the residue, n ^ ch Trituration with water to remove the inorganic salts, dried and recrystallized.
Die Umsetzung der Nitrile der Formel II, in der X ein Fluoratom bedeutet, mit Aminen zu den Nitrilen der Formel IV war unerwartet und nicht vorauszusehen. So ist aus der DT-PS 1122 541 bekannt, daß bei der Umsetzung der 4,6-DicbJor-3-sulfamylbenzoesäure mit Aminen das 6-Chloratom gegen die substituierte Aminogruppe ausgeiauscht wird, während später gefunden wurde (Chem. Ber., 99, 346 [1966]), daß der Ersatz der Carboxylgruppe durch die Cyangruppe in der eingesetzten 4,6-Dichlor-3-sulfamyl-benzoesäure den Austausch gegen Amin fast ausschließlich in 4-Stellung lenkt. Hieraus mußte geschlossen werden, daß die Nitrilgruppe eine extrem starke Aktivierung des 4ständigen Halogenatoms bewirkt, so daß 4,6-Dihalogeno-3-sulfamyl-benzonitrile zur Herstellung der entsprechenden 6-Aminoverbindung nicht verwendbar wären.The reaction of the nitriles of the formula II, in which X is a fluorine atom, with amines to form the nitriles Formula IV was unexpected and unforeseeable. It is known from DT-PS 1122 541, that in the implementation of 4,6-DicbJor-3-sulfamylbenzoic acid with amines the 6-chlorine atom is exchanged for the substituted amino group, while it was later found (Chem. Ber., 99, 346 [1966]) that the replacement of the carboxyl group by the Cyano group in the 4,6-dichloro-3-sulfamylbenzoic acid used directs the exchange against amine almost exclusively in the 4-position. From this I had to it can be concluded that the nitrile group has an extremely strong activation of the 4-position halogen atom causes 4,6-dihalo-3-sulfamyl-benzonitrile to produce the corresponding 6-amino compound would not be usable.
Auch der glatte Austausch der Nitrogruppe in den Nitrilen der Formel II gegen eine substituierte Aminogruppe ist überraschend, da nicht damit zu rechnen war, daß die der CN-Gruppe benachbarte Nitrogruppe bei Gegenwart eines Halogenatoms in 4-Stellung bevorzugt austauschbar wäre, während das Halogenatom praktisch nicht in Reaktion tritt. Es hätte vielmehr erwartet werden müssen, daß das Halogenatom in 4-Stellung, entsprechend der in den Chemischen Berichten, 99, S. 346 (1966), beschriebenen Umsetzung glatt gegen Amin ausgetauscht wird, während die Nitrogruppe unverändert bleibt.Also the smooth exchange of the nitro group in the nitriles of the formula II for a substituted amino group is surprising since it was not to be expected that the nitro group adjacent to the CN group in the presence of a halogen atom in the 4-position would preferably be exchangeable, while the Halogen atom practically does not react. Rather, it should have been expected that that Halogen atom in the 4-position, corresponding to that described in Chemischenberichte, 99, p. 346 (1966) Implementation is exchanged smoothly for amine, while the nitro group remains unchanged.
Auch die erfolgreiche Umsetzung von dem 6-Aminobenzonitril (II, X = NH2) war nicht vorauszusehen, es war vielmehr mit völliger Inaktivierung der Aminogruppe durch die benachbarte CN-Gruppe zu rechnen.The successful conversion of the 6-aminobenzonitrile (II, X = NH 2 ) could not be foreseen either; on the contrary, complete inactivation of the amino group by the neighboring CN group was to be expected.
Die alkalische Verseifung der so erhaltenen Nitrile zur Carbonsäure gemäß der 2. Stufe des errindungsgemäßen Verfahrens wird in üblicher Weise durchgeführt. Als Alkalien können z. B. wäßrige verdünnte Natron- oder Kalilauge gegebenenfalls unter Zusatz von Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet werden. Die Verseifungstemperaturen liegen etwa im Bereich zwischen 60 und 1000C. Die Verseifungsdauer beträgt etwa 1 bis 4 Stunden. Das Verfahrensprodukt der allgemeinen Formel I wird nach erfolgter Verseifung nach Verdünnen mit Wasser bei einem pH-Wert zwischen 2,5 und 3,5 kristallin abgeschieden.The alkaline saponification of the nitriles obtained in this way to give the carboxylic acid in the 2nd stage of the process according to the invention is carried out in the customary manner. As alkalis, for. B. aqueous dilute sodium or potassium hydroxide solution, optionally with the addition of tetrahydrofuran or dioxane, can be used. The saponification temperatures are approximately in the range between 60 and 100 ° C. The saponification time is approximately 1 to 4 hours. The process product of the general formula I is precipitated in crystalline form after saponification, after dilution with water at a pH between 2.5 and 3.5.
Die bei der Verseifung intermediär gebildeten Carbonsäureamide können gewünschtenfalls isoliert werden, jedoch bringt es für das erfindungsgcmäße Verfahren keinen Vorteil, die Verseifung zu den Carbonsäuren stufenweise durchzuführen.The carboxamides formed as intermediates in the saponification can, if desired, be isolated are, however, there is no advantage for the method according to the invention to use the saponification Carboxylic acids to be carried out in stages.
Die erfindungsgemäße Verseifung der Nitrile kann auch in einem Arbeitsgang mit der Herstellung dieser Nitrile ohne deren Zwischenisolierung durchgeführt werden, indem im Anschluß an die Umsetzung der Nitrile der Formel II mit den Aminen, vorteilhaft in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Dioxan, überschüssige Mengen der Alkalilauge zum Reaktionsgemisch zugegeben werden und in der oben geschilderten Weise verseift wird.The saponification of the nitriles according to the invention can also be carried out in one operation with the production of these Nitriles can be carried out without their intermediate isolation by following the implementation of the Nitriles of the formula II with the amines, advantageously in a water-miscible solvent such as Dioxane, excess amounts of the alkali can be added to the reaction mixture and in the above is saponified as described.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein besonders einfaches Verfahren, da es apparativ nur minimalen Aufwand benötigt. Außerdem verläuft z. B. die Umsetzung der entsprechend substituierten 6-Fluor- oder 6-Nitrobenzoesäurenitrile mit den Aminen ohne Wärmezufuhr.The method according to the invention is a particularly simple method since it requires only minimal equipment Effort required. In addition, z. B. the implementation of the correspondingly substituted 6-fluoro or 6-Nitrobenzoic acid nitriles with the amines without Heat supply.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird noch in besonderem Maße vereinfacht, wenn ohne Isolierung der als Zwischenprodukt auftretenden 6-Aminobenzoesäurenitrile der Formel IV gearbeitet wird. Die hohen Ausbeuten stellen einen weiteren Vorteil dieses Verfahrens dar.The method according to the invention is simplified to a particular degree if without isolation the 6-aminobenzoic acid nitrile of the formula IV occurring as an intermediate is carried out. the high yields are another advantage of this process.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Diuretika und Saluretika.The products of the process are valuable diuretics and saluretics.
Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Nitrile der Formel II (Hai = Chlor)Production of the nitriles of the formula II used as starting material (Hai = chlorine)
3) S-Sulfamyl-^hlor-o-fluor-benzonitril3) S-sulfamyl- ^ chloro-o-fluoro-benzonitrile
50,6 g 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - fluor - benzoesäureamid (0,2MoI vom Schmp. 200 bis 202cC) werden mit 80 ecm Phosphoroxychlorid unter Rühren 1 Stunde in einem ölbad von 1100C erhitzt und nachfolgend das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum abgezogen. Den Rückstand rührt man 5 Minuten bei 8O0C mit 0,71 Wasser, wobei das gebildete Nitril kristallisiert. Ausbeute: 42g farblose Prismen (90% der Theorie), Schmp. 170 bis 171°C.50.6 g of 3 - sulfamyl - 4 - chloro - 6 - fluoro - benzoic acid amide (0,2MoI mp 200-202 C c.) Are mixed with 80 cc of phosphorus oxychloride stirring for 1 hour heated in an oil bath at 110 0 C and subsequently the Excess phosphorus oxychloride stripped off in vacuo. The residue is stirred for 5 minutes at 8O 0 C with 0.71 of water, wherein the nitrile is formed crystallized. Yield: 42 g of colorless prisms (90% of theory), melting point 170 to 171 ° C.
b) S-Sulfamyl-^-chlor-o-nitrobenzonitrilb) S-sulfamyl - ^ - chloro-o-nitrobenzonitrile
In analoger Weise wird aus dem S-SulfamyM-chlor-6-nitrobenzoesäureamid, hergestellt nach Patent 12 95 566, das S-Sulfamyl-^chlor-o-nitrobenzonitril vom Fp. 282°C erhalten.In an analogous manner, the S-sulfamyM-chloro-6-nitrobenzoic acid amide, manufactured according to patent 12 95 566, the S-sulfamyl- ^ chloro-o-nitrobenzonitrile obtained of m.p. 282 ° C.
c) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-amino-benzonitrilc) 3-sulfamyl-4-chloro-6-aminobenzonitrile
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20 g 3-Sulfamyl^-chlor-o-fluor-benzonitril werden in überschüssiges methanolisches Ammoniak eingetragen, anschließend wird 1 Stunde bei 80 bis 100° C erhitzt. Nach Einengen wird der Rückstand mit Wasser behandelt und aus Metljanol/Wasser 1 :1 umkristallisiert. Fp. 247 bis 249°C. Ausbeute 93%.20 g of 3-sulfamyl ^ -chlor-o-fluoro-benzonitrile become entered in excess methanolic ammonia, then 1 hour at 80 to 100 ° C heated. After concentration, the residue is with Treated water and made from methanol / water 1: 1 recrystallized. Mp. 247-249 ° C. Yield 93%.
S-Sulfamyl^chlor-ö-benzylamino-benzoesäureS-sulfamyl ^ chloro-δ-benzylamino-benzoic acid
5555
13 g 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - nitro - benzoenitril (0,05 Mol) werden in 400 ecm Propanol mit 10 g Benzylamin (0,1 Mol) 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 1 η-Salzsäure unter Rühren eingetropft. Die dabei ausfallende Substanz wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet. Aus Nitromethan umkristallisiert, liegt der Schmelzpunkt des S-Sulfamyl^chlor-o-benzylamino-benzonitrils bei 223° C (Block). Ausbeute 14 g (87%).13 g of 3 - sulfamyl - 4 - chloro - 6 - nitro - benzoenitrile (0.05 mol) are refluxed with 10 g of benzylamine (0.1 mol) in 400 ecm of propanol for 1 hour. After cooling, the reaction mixture is added dropwise to 1η hydrochloric acid with stirring. The substance which precipitates out is filtered off with suction, washed well with water and dried over P 2 O 5. Recrystallized from nitromethane, the melting point of S-sulfamyl ^ chloro-o-benzylamino-benzonitrile is 223 ° C (block). Yield 14g (87%).
10 g des obigen Nitrils werden in einer Mischung von 100 ecm 2 n-NaOH und 20 ecm Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachfolgend gießt man die Reaktionslösung in 0,21 10%iger Essigsäure ein. stellt den pH-Wert der Mischung mit HCl auf 3,0 und saugt das kristallin ausgefallene Verseifungsprodukt ab. Rohausbeute: 9 g 3-Sulfamyl-4-chIor-6-benzylamino-benzoesäure (85% der Theorie) vom Zersetzungspunkt 244° C.10 g of the above nitrile are in a mixture of 100 ecm 2 N NaOH and 20 ecm dioxane for 2 hours heated to reflux. The reaction solution is then poured into 0.21 of 10% acetic acid. adjusts the pH of the mixture to 3.0 with HCl and sucks the crystalline saponification product away. Crude yield: 9 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-benzylamino-benzoic acid (85% of theory) from the decomposition point 244 ° C.
Beispiel 2
3-Sulfam3il-4-chIor-6-benzylamino-benzoesäureExample 2
3-Sulfam3il-4-chloro-6-benzylamino-benzoic acid
23,5 g 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - fluor - benzonilri] (oJmoI) werden in 0,251 Methanol gelöst. Nach Zugabe von 23,5 g Benzylamin (0,22 Mol) kocht man die Mischung eine halbe Stunde unter Rückfluß, engt nachfolgend auf die Hälfte ein und gießt das Konzentrat in 0,51 In-HQ. Das kristallin abgeschiedene Endprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Rohausbeute 31,5 g (98% der Theorie) S-SulfamyM-chlor-6-benzylaminobenzonitril, Schmp. 218 bis 222 C. Nach Umkristallisieren aus Nitromethan liegt der Schmp. bei 222 bis 2230C. 9y7g des obigen Nitrils (0.03 Mol) werden analog Beispiel 1 mit NaOH verseilt. Rohausbeute 9,5 g (93% der Theorie), Zersetzunespunkt 243 bis 244,5° C.23.5 g of 3 - sulfamyl - 4 - chloro - 6 - fluoro - benzonilri] (oJmoI) are dissolved in 0.251 methanol. After adding 23.5 g of benzylamine (0.22 mol), the mixture is refluxed for half an hour, then concentrated to half and the concentrate is poured into 0.51 ln HQ. The crystalline end product is filtered off with suction, washed with water and dried on the steam bath. Crude yield 31.5 g (98% of theory) of S-SulfamyM-chloro-6-benzylaminobenzonitril, mp. 218-222 C. After recrystallization from nitromethane is the mp. At 222-223 0 C. 9 y 7 g of the above nitrile ( 0.03 mol) are stranded with NaOH analogously to Example 1. Crude yield 9.5 g (93% of theory), decomposition point 243 to 244.5 ° C.
Beispiel 3
3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino-benzoesäureExample 3
3-sulfamyl-4-chloro-6-furfurylamino-benzoic acid
a) In die Lösung von 23,5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-fluorbenzonitril (0,1 Mol) in 50 ecm Dimethylformamid tropft man 21,4 g frisch destilliertes Furfurylamin (0,22MoI) unter Rühren bei Raumtemperatur ein. Die stark exotherme Reaktion setzt sofort ein. Durch Eiskühlung hält man die Reaktionstemperatur während des Zutropfens bei 28 bis 300C, rührt nach beendeter Zugabe noch 15 Minuten bei 300C nach und gießt die Reaktionslösung dann in 0,5 1 10%iger Essigsäure ein, wobei sich das Reaktionsprodukt kristallin abscheidet. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet.a) 21.4 g of freshly distilled furfurylamine (0.22 mol) are added dropwise to the solution of 23.5 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-fluorobenzonitrile (0.1 mol) in 50 ecm of dimethylformamide while stirring at room temperature . The strongly exothermic reaction starts immediately. The reaction temperature is maintained at 28 to 30 ° C. during the dropwise addition by ice cooling, after the addition is complete, stirring is continued for 15 minutes at 30 ° C. and the reaction solution is then poured into 0.5 1 10% strength acetic acid, the reaction product separating out in crystalline form . It is suctioned off, washed with water and dried on the steam bath.
Ausbeute 30,5 g 3-Sulfamyl-4-chlor-6-furfurylamino-benzonitril (97% der Theorie), Schmp. 234 bis 235,5°C unter Zers. Nach Umkristallisieren aus Nitromethan liegt der Zersetzungspunkt bei 237CC.Yield 30.5 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-furfurylamino-benzonitrile (97% of theory), melting point 234 to 235.5 ° C. with decomposition. After recrystallization from nitromethane the decomposition point is 237 C C.
9,4 g des obigen Nitrils (0,03 Mol) werden wie im Beispiel 1 verseift. Rohausbeute 9,1 g(91% dei Theorie). Zersetzungspunkt 200 bis 203°C. Nach Umkristallisation aus Nitromethan liegt der Zersetzungspunkt bei 205 bis 206° C. 9.4 g of the above nitrile (0.03 mol) are saponified as in Example 1. Crude yield 9.1 g (91% of theory). Decomposition point 200 to 203 ° C. After recrystallization from nitromethane, the decomposition point is 205 to 206 ° C.
b) Einstufige Arbeitsweiseb) One-step working method
23,5 g 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - fluor - benzonitril (0,1 Mol) werden mit der Lösung von 10,7 g frisch destilliertem Furfurylamin (0,11 Mol) in 50 ecm Pyridin versetzt und die Mischung 1 Stunde bei 80cC gerührt. Nachfolgend gibt man zu der Reaktionslösung 0,31 2n-NaOH, kocht 1,5 Stunden unter Rückfluß und gießt dann in 0,5 1 10%ige Essigsäure ein. Nach Einstellen von pH 2,5 mit 2n-HCl und kurzem Kühlen in Eiswasser saugt man die kristallin ausgefallene 3 - Sulfamyl - 4 - chlor - 6 - furfurylaminobenzoesäure ab, wäscht gut mit Wasser und trocknet auf dem Dampfbad. Ausbeute 30,6 g (92% der Theorie). ZersetzunesDunkt 200 bis 202°C.23.5 g of 3-sulfamyl-4-chloro-6-fluoro-benzonitrile (0.1 mol) are mixed with a solution of 10.7 g of freshly distilled furfurylamine (0.11 mol) in 50 ecm of pyridine and the mixture 1 Stirred at 80 ° C. for an hour. Then 0.31 of 2N NaOH is added to the reaction solution, the mixture is refluxed for 1.5 hours and then poured into 0.51 of 10% acetic acid. After adjusting the pH to 2.5 with 2N HCl and cooling briefly in ice water, the 3 - sulfamyl - 4 - chloro - 6 - furfurylaminobenzoic acid which has precipitated in crystalline form is filtered off with suction, washed well with water and dried on the steam bath. Yield 30.6 g (92% of theory). Decomposition at point 200 to 202 ° C.
3-Sulfamyl-4-chlor-6-(2-thenylamino)-benzoesäure3-sulfamyl-4-chloro-6- (2-thenylamino) benzoic acid
Die Mischung von 23,5 g S-SulfamyM-chlor-o-fluorbenzonitril (0,1 Mol), 50 ecm Pyridin und 12,5 g 2-Thenylamin (0,11MoI) wird 1 Stunde bei 700C gerührt. Nachfolgend gießt man die Reaktionsmischung in 0,5 1 10%ige Essigsäure ein, und stellt den pH-Wert mit 5n-HCl auf 3,0. Das kristallin abgeschiedene Kondensationsprodukt wird nach kurzem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf dem Dampfbad getrocknet. Ausbeute 30,0 g 3-Sulfamyl-4-chlor-o-(2-thenylamino)-benzonitril (91% der Theorie), Schmp. 203,5 bis 204,50C. Nach Umkristallisieren aus Nitromethan Schmp. 2O5°C.The mixture of 23.5 g S-SulfamyM-chloro-o-fluorobenzonitrile (0.1 mole), 50 cc pyridine and 12.5 g of 2-Thenylamin (0,11MoI) is 1 hour at 70 0 C stirred. The reaction mixture is then poured into 0.5 liters of 10% strength acetic acid, and the pH is adjusted to 3.0 with 5N HCl. The condensation product, which has separated out in crystalline form, is filtered off with suction after standing for a short time at room temperature, washed with water and dried on a steam bath. Yield 30.0 g of 3-sulfamyl-4-chloro-o- (2-thenylamino) -benzonitrile (91% of theory), mp. 203.5 to 204.5 0 C. After recrystallization from nitromethane, mp. 2o5 ° C .
9,8 g des obigen Nitrils (0,03 Mol) werden wie im Beispiel 1 mit NaOH verseift. Ausbeute 9,4 g (89% der Theorie), Zersetzungspunkt 2010C.9.8 g of the above nitrile (0.03 mol) are saponified with NaOH as in Example 1. Yield 9.4 g (89% of theory), decomposition point 201 0 C.
S-SulfamyM-chlor-o-benzylamino-benzoesäureS-SulfamyM-chloro-o-benzylamino-benzoic acid
Ein Gemisch von 7,0 g (0,03 Mol) 3-Sulfamyl-4-chlor-6-aminobenzonitril und 30 ecm frisch destilliertes Benzylchlorid werden unter Rückfluß erhitzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Man leitet durch das Reaktionsgemisch ständig trockenen Stickstoff hindurch, um die gebildete Salzsäure aus dem Reaktionsraum zu entfernen. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand nach dem Trocknen im Vakuum mil Wasser kräftig verrührt und abgesaugt. Man erhall 8,5 g (= 86% der Theorie) des 3-Sulfamyl-4-chlor·A mixture of 7.0 grams (0.03 moles) of 3-sulfamyl-4-chloro-6-aminobenzonitrile and 30 ecm of freshly distilled benzyl chloride are heated under reflux, until everything is resolved. Dry nitrogen is constantly passed through the reaction mixture, to remove the hydrochloric acid formed from the reaction space. After the reaction is finished, this will be Mixture evaporated to dryness in vacuo and the residue after drying in vacuo mil Vigorously stir water and suck off. 8.5 g (= 86% of theory) of 3-sulfamyl-4-chloro are obtained
t j 6-benzylamino-benzonitrils, welches nach Umkristalli· sieren aus Nitromethan bei 223° C schmilzt. t j 6-benzylamino-benzonitrile, which melts at 223 ° C. after recrystallization from nitromethane.
Diese 8,5 g werden entsprechend Beispiel 1 mi 2n-NaOH verseift, wobei 8,3 g 3-SuIfamyl-4-chlor 6-benzylaminobenzoesäure (82% der Theorie) von Zersetzungspunkt 244° C erhalten werden.These 8.5 g are saponified according to Example 1 with 2N NaOH, 8.3 g of 3-sulfamyl-4-chloro 6-benzylaminobenzoic acid (82% of theory) of decomposition point 244 ° C can be obtained.
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| CH1015968A CH466310A (en) | 1968-07-08 | 1968-07-08 | Process for the preparation of sulfamylanthranilic acids |
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| CH1363868 | 1968-09-12 |
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