Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzo-cycloheptenverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrodibenzocyclohepten-ver- bindungen der Formel
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in der R, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder einen über ein N-Atom verbundenen heterocyclischen Rest und R2 und Rs Wasserstoff oder einen oder mehrere der Substituenten Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylmercapto oder Acyl darstellen, sowie von Ketalen dieser Verbindungen und/ oder Säureadditionssalzen solcher Verbindungen mit basischen Eigenschaften.
Als Substituenten der Aminogruppe Ri können beispielsweise genannt werden : Niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl usw. ; niedere Cycloalkylgruppen, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl usw. ; Aralkylgruppen, insbesondere Phenyl ; nieder Alkylgruppen, wie Benzyl, Phenäthyl, oder Acylgruppen, die sich z. B. von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure usw., von Cycloalkancarbonsäuren, wie Cyclopropyl- carbonsäure, oder von aromatischen Carbonsäuren, wie von Benzoesäure, ableiten. Die vorstehend genannten Gruppen können substituiert sein, beispielsweise durch Hydroxylgruppen oder durch Halogenatome, wie Chlor oder Brom.
Ferner kann der Rest Ri ein hetero cyclischer, Stickstoff enthaltender Rest sein, zweckmässig ein 5-oder 6-gliedriger Rest, der neben Stickstoff gegebenenfalls als weitere Heteroatome Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann und z. B. durch niederes Alkyl substituiert sein kann, wie Piperazino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Methylpiperazino.
Der Substituent Ri kann auch ein Aminorest sein, dessen N-Atom direkt mit einem anderen Stickstoffatom verknüpft einen Hydrazinrest darstellt, z. B. Methylhy drazino, Athyl-hydrazino, Isopropyl-hydrazino.
Zur weiteren Illustration werden nachstehend einige bevorzugte Vertreter für R. i angeführt : Aceta- mido, N-Methyl-N-3-chlorpropionamido, Piperidino und Piperazino.
Die aromatischen Ringe der Dihydrodibenzocyclo heptenverbindungen der Formel I können wie gesagt, durch ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere durch Chlor oder Brom ; durch Alkylgruppen, insbesondere niedere Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Athyl ; durch Alkoxygruppen, insbesondere niedere Alkoxygruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Athoxy ; durch Alkylmercaptogruppen, insbesondere niedere Alkylmercaptogruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffato- men, wie Methylmercapto ;
durch Acylgruppen, insbe- sondere durch niederes Alkanoyl, wie Acetyl, Alkylsulfonyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfo- nyl, Sulfamoyl oder Niederalkylsulfamoyl, insbesondere Methylsulfamoyl, substituiert sein.
Die Oxogruppe der Verbindungen der Formel I kann durch niedere Alkanole oder Glykole, wie z. B. durch Methylalkohol oder Athylenglykol ketalisiert sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine gegebenenfalls ketalisierte Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Ri, R2 und R3 die oben gegebene Bedeutung haben und Hal Halogen darstellt, oder ein Säureadditionssalz einer solcher Verbindung, die basische Eigenschaften besitzt, reduktiv enthalogeniert, wonach man, in beliebiger Reihenfolge, gegebenenfalls ein erhaltenes Keton der Formel I mit einem Ketalisierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten, gege benenfalls ringsubstituierten Dihydrodibenzocyclohep tenverbindungen der Formel II können aus den entsprechend substituierten 10, 11-Epoxy-10, 11-dihydro- 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-onen (A) oder 10 Hydroxy-11-halogen-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cy clohepten-5-onen (B) hergestellt werden.
Die 10, 11-Epoxy-Derivate (A) können z. B. aus den entsprechenden Dibenzocycloheptenonen, wie im Bull. Soc. Chim. France (1960), S. 404 beschrieben, hergestellt werden. Eine andere Herstellungsmethode wird nachstehend in den Beispielen beschrieben.
Die 10-Hydroxy-11-halogen-Derivate (B) können z. B. aus den entsprechenden Dibenzocycloheptenonen durch Behandeln mit einem unterhalogenige Säure abgebenden Mittel, insbesondere N-Bromacetamid, in Gegenwart von Wasser hergestellt werden. Die gleichen Ausgangsverbindungen sind auch ausgehend von den entsprechenden Epoxidihydrodibenzocyclohepto- nonen durch Behandeln mit einem Magnesiumhaloge- nid, insbesondere mit Magnesiumbromid, zugänglich.
Näheres zur Herstellung der erwähnten Verbindunge ist dem experimentellen Teil zu entnehmen.
Die Verbindungen (A) und (B) können in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln aminiert werden.
Die 10-Hydroxy-11-halogen-Derivate (B) werden vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels aminiert. Die Reaktionspartner werden zweckmässig in etwa molgleichen Mengen eingesetzt. Vorzugsweise führt man die Aminierung unter leichtem Erwärmen bis auf etwa 80 durch. Bei flüchtigen Aminen arbeitet man tunlich in einem geschlossenen System.
Die Aminierung von 10, 11-Epoxy-Derivaten (A) wird vorzugsweise unter energischen Bedingungen durchgeführt. Die beiden Komponenten werden vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 100 und 150 zur Reaktion gebracht. Es ist ferner zweckmässig, dem Reaktionsgemisch ein Lösungsmittel, z. B. einen Alkohol, wie Äthylalkohol oder Ather wie Dioxan zuzusetzen. Auch Wasser kann als Reaktionsmedium verwendet werden. Bei flüchtigen Aminen arbeitet man zweckmässig in einem geschlossenen System unter Druck.
Durch Aminieren der Verbindungen (A) oder (B) entstehen die entsprechend substituierten 10-Hydroxy11-amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzoLa, d] cyclohepten- 5-one (C), welche in an sich bekannter Weise halogeniert und gegebenenfalls auch acyliert werden können, wobei Ausgangsverbindungen der Formel II erhalten werden. Die Hydroxylgruppe in 10-Stellung einer Verbindung (C) kann beispielsweise mittels Thionylchlorid durch Chlor ersetzt werden. Das erhaltene 10-Chlor11-amino-Derivat der Formel II kann, sofern Ri eine mono-oder unsubstituierte Aminogruppe darstellt, zu einer 10-Chlor-11-acylamino-Ausgangsverbindung der Formel II acyliert werden.
Bei der Acylierung eines 10-Hydroxy-11-amino- Derivats (C), in dem die 11-Aminogruppe eine primäre oder sekundäre Aminogruppe bedeutet, wird unter milden Bedingungen ein 10-Hydroxy-11-acylaminoderivat (D) erhalten.
Die Hydroxylgruppe dieser Verbindung kann unter Erhaltung der Konfiguration durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, gegen Halogen ausgetauscht werden.
Ausgangsketone der Formel II können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirken niederer Alkanole der Glycole, insbesondere durch Methylalkohol oder Athylenglycole, ketalisiert werden.
Die Ausgangsprodukte können in zwei epimeren Formen auftreten, die sich in der Konfiguration der Substituen, ten am Kohlen & toffatom 10 unterscheiden.
Die 10-Hydroxy-11-halogen-Derivate (B) liegen in der trans-Form vor. Bei der Aminierung dieser Verbindung bleibt die trans-Form erhalten.
Die auf diese Weise erhaltenen trans-10-Hydroxy11-amino-Derivate (C) können, sofern R, eine freie Aminogruppe darstellt, in an sich bekannter Weise, z. B. über eine einen Oxazolring enhaltende Zwischen- verbindung in die entsprechenden cis-10-Hydroxy-11- amino-Derivate (C) umgewandelt werden. Die intermediär auftretende Oxazolinverbindung wird aus dem trans-10-Hydroxy-11-amino-Derivat (C) durch N-Ben zoylierung und nachfolgende Cyclisierung unter Inversion der Substituenten am Kohlenstoffatom 10 gebildet.
Durch saure Hydrolyse wird der Oxazolinring unter Bildung des entsprechenden cis-10-Hydroxy-11- amino-Derivats (C) aufgespalten. Lässt man Thionylchlorid auf eine trans-10-Hydroxy-11-amino-Verbindung (C), in der die Aminogruppe nicht acyliert ist, einwirken, so wird die Hydroxylgruppe unter Inversion durch Chlor ersetzt. Auf diese Weise erhält man z. B. aus den trans-10-Hydroxy-11-amino-Verbindungen (C) die entsprechenden cis-10-Chlor-11-amino-Ausgangsverbindungen der Formel II.
Die reduktive Entfernung des 10-Halogenatoms von den Ausgangsverbindungen der Formel II kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff und einem Katalysator, wie Palladiumkohle, durchgeführt werden.
Die erhaltenen Ketone der Formel I können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirken niederer Alkanole oder Glycole, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglycol, ketalisiert werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Athansulfosäure, Toluolsulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem in erten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Base mit der entsprechendlen Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, deren Ketale und Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielseitige Wirkungen auf das Ner vensystem aus. Die anticholinergische Nebenwirkung ist auffallend gering. Sie können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten phar mazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präpa- rate können in fester Form oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1
In einem 6 Liter Erlenmeyerkolben werden 13, 0 d, l-cis-10-ChlorS amino-10, 11-dihydro-5H-diben- zo [a, d] cyclohepten-5-on in 3600 ml ca. 95 /o-igem Äthanol unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird filtriert und nach Zugabe von 1, 5 g 5 /o-iger Palladium Kohle unter Schütteln bei Raumtemperatur hydriert.
Nach etwa 2 Std. ist die theoretische Menge Wasserstoff (1 Mol) absorbiert. Die Lösung wird vom Katalysator getrennt und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 40 ml Athanol unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit 3 n Ammoniaklösung alkalisch gestellt.
Das beim Abkühlen auskristallisierende d, l-11-Amino- 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Athanol bei 146 C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete d, l-cis-10 Chlor-1 l-amino-10, 11-dihydro- 5H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5-on kann wie folgt hergestellt werden :
300 ml Methanol, 8 g Kaliumcarbonat, 82, 4 g 5G-Dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on, 41, 6 g Benzonitril und 50 ml 30"/tiges Wasserstoffperoxid werden in einem 1000 ml Kolben 24 Std. bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Nach erneuter Zugabe von 41, 6 g Benzonitril und 50 ml 30 /eigem Wasserstoffperoxid in 100 ml Methanol wird das Reaktionsgemisch 120 Stunden weitergerührt, dann mit 500 ml Wasser versetzt, nach kurzem Durchrühren abfiltriert und mit 300 ml eines Gemisches von Methanol/Wasser 1 : 1 gewaschen.
Der Filterrückstand wird in ca. 300 ml 40 /oiger Na triumbisulfitlösung suspendiert. Die Suspension wird eine Stunde bei 50 C gerührt, gekühlt und abfiltriert.
Der Filterrückstand wird erneut mit einem Gemisch von Methanol/Wasser 1 : 1 gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50 C getrocknet. Das gut getrocknete Rohprodukt wird in ca. 500 ml hochsiedendem Petrol äther digeriert, darauf abfiltriert und getrocknet. Das 10, 11-Epoxy-10, 11-dihydro-5H-dibenzqLa, d] cyclohep- ten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 127-130 C.
In einem 2 Liter Schüttelautoklav aus rostfreiem Stahl mit Einsatzgefäss werden 110 g 10, 11 Epoxy10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on und 1000 ml wässriges Ammonik (etwa 28'Vo) vorgelegt und eine Stunde bei 110 C geschiittelt. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt abgenutscht, mit viel Wasser gewaschen und unter Kühlung in 3 n wässriger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit 200 ml Chloroform extrahiert, über Aktivkohle filtriert und unter Eiskühlung mit 3 n wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt.
Das auskristallisierende d, l-trans-10-Hydroxy- 11-amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo-[a, d] cyclohepten- 5-on wird abgenutscht und gründlich mit Wasser gewa schen. Die Base schmiltz nach dem Umkristallisieren aus Athanol bei 205-206 C.
In einem 1, 5 Liter Sul'fierkolben mit Rührer, Rückflusskühler, Gasableitungsrohr, Thermometer und Tropfrichter werden 47, 9 g d, l-trans-10-Hydroxy-11- amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on vorgelegt und in 900 ml Chloroform suspendiert.
Danach wird unter Rühren eine Lösung von 108 g Thionylchlorid in 100 ml Chloroform bei Raumtempe- ratur zugetropft, wobei eine schwache Erwärmung auftritt. Es wird eine Stunde am Rückfluss erhitzt, wobei sich das eingesetzte Keton unter Braunfärbung löst.
Diese Lösung wird gekühlt und auf 500 g Eis gegossen.
Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Lösungen und Extrakte werden mit Aktivkohle geschüttelt, filtriert und unter Eiskühlung mit 3 n wässri- gem Ammoniak alkalisch gestellt. Das auskristallisierende Rohprodukt wird nach einigen Stunden abfiltriert und mit Wasser neutral und chloridfrei gewaschen. Das d, l-cis-10-Chlor-11-amino-10, 11-dihydro- 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan/Athanol bei 155 C.
Beispiel 2
Wird in dem Verfahren von Beispiel 1 als Ausgangsmaterial das d, l-trans-10-Chlor-11-acetamido10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on verwendet, so erhält man unter sonst gleichen Bedingungen das d, l-11-Acetamido-10, 11-dihydro-SH-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-on, das nach dem Umkristallisieren aus Athanol bei 209 C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendbare d, l-trans- 10-Chlor-l l-acetamidbl0, 11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on kann wie folgt hergestellt werden :
12, 0 g d, l-trans-10-Hydroxy-11-amino-10, 11-dihy- dro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on werden in 100 ml 3 n Essigsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit 10g Acetanhydrid versetzt und 10 Min. auf dem Dampfbad erwärmt. Das sich beim Abkühlen abscheidende d, l-trans-10-Hydroxy-11-acetamido-10, 11 dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on wird nach 24 stündigem Stehen abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen.
Die Base schmilzt nach dem Umkristallisie- ren aus wässrigem Athanol bei 217 C.
Process for the preparation of dihydrodibenzo-cycloheptene compounds
The present invention relates to a process for the preparation of dihydrodibenzocycloheptene compounds of the formula
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in which R, an optionally substituted amino group or a heterocyclic radical linked via an N atom and R2 and Rs represent hydrogen or one or more of the substituents halogen, alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, alkylmercapto or acyl, and of ketals of these compounds and / or Acid addition salts of such compounds with basic properties.
As substituents of the amino group Ri there may be mentioned, for example: lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.; lower cycloalkyl groups, such as. E.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, etc .; Aralkyl groups, especially phenyl; lower alkyl groups such as benzyl, phenethyl, or acyl groups, which are z. B. from lower alkanecarboxylic acids with up to 7 carbon atoms, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, etc., from cycloalkanecarboxylic acids, such as cyclopropyl carboxylic acid, or from aromatic carboxylic acids, such as benzoic acid. The groups mentioned above can be substituted, for example by hydroxyl groups or by halogen atoms, such as chlorine or bromine.
Furthermore, the radical Ri can be a heterocyclic, nitrogen-containing radical, expediently a 5- or 6-membered radical which, in addition to nitrogen, can optionally contain oxygen or sulfur as further heteroatoms and z. B. may be substituted by lower alkyl, such as piperazino, pyrrolidino, piperidino, morpholino or methylpiperazino.
The substituent Ri can also be an amino radical whose N atom is linked directly to another nitrogen atom and represents a hydrazine radical, e.g. B. Methylhy drazino, ethyl hydrazino, isopropyl hydrazino.
For further illustration, some preferred representatives of R. i are listed below: Acetamido, N-methyl-N-3-chloropropionamido, piperidino and piperazino.
The aromatic rings of the dihydrodibenzocyclo heptenverbindungen of the formula I can, as said, by one or more halogen atoms, in particular by chlorine or bromine; by alkyl groups, in particular lower alkyl groups with up to 7 carbon atoms, such as methyl or ethyl; by alkoxy groups, in particular lower alkoxy groups with up to 7 carbon atoms, such as methoxy or ethoxy; by alkyl mercapto groups, in particular lower alkyl mercapto groups with up to 7 carbon atoms, such as methyl mercapto;
be substituted by acyl groups, in particular by lower alkanoyl, such as acetyl, alkylsulfonyl with up to 7 carbon atoms, such as methylsulfonyl, sulfamoyl or lower alkylsulfamoyl, in particular methylsulfamoyl.
The oxo group of the compounds of formula I can be replaced by lower alkanols or glycols, such as. B. be ketalized by methyl alcohol or ethylene glycol.
The process according to the invention is characterized in that an optionally ketalized compound of the general formula
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in which Ri, R2 and R3 have the meaning given above and Hal is halogen, or an acid addition salt of such a compound which has basic properties is reductively dehalogenated, after which, in any order, a ketone of the formula I obtained is reacted with a ketalizing agent and optionally converting a base obtained into an acid addition salt.
The optionally ring-substituted dihydrodibenzocyclohep thenverbindungen of formula II used as starting compounds can be selected from the appropriately substituted 10, 11-epoxy-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ones (A) or 10 hydroxy 11-halogen-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cy clohepten-5-ones (B) can be prepared.
The 10, 11-epoxy derivatives (A) can, for. B. from the corresponding dibenzocycloheptenones, as in Bull. Soc. Chim. France (1960), p. 404. Another manufacturing method is described below in the examples.
The 10-hydroxy-11-halogen derivatives (B) can, for. B. from the corresponding dibenzocycloheptenones by treatment with a hypohalous acid releasing agent, especially N-bromoacetamide, in the presence of water. The same starting compounds can also be obtained starting from the corresponding epoxidihydrodibenzocycloheptonene by treatment with a magnesium halide, in particular with magnesium bromide.
More details on the production of the compounds mentioned can be found in the experimental section.
The compounds (A) and (B) can be aminated in the presence or absence of solvents.
The 10-hydroxy-11-halogen derivatives (B) are preferably aminated in the absence of a solvent. The reactants are expediently used in approximately equal molar amounts. The amination is preferably carried out with gentle heating up to about 80%. With volatile amines it is possible to work in a closed system.
The amination of 10, 11-epoxy derivatives (A) is preferably carried out under strict conditions. The two components are advantageously reacted at a temperature between 100 and 150. It is also expedient to add a solvent to the reaction mixture, e.g. B. to add an alcohol such as ethyl alcohol or ether such as dioxane. Water can also be used as the reaction medium. In the case of volatile amines, it is advisable to work in a closed system under pressure.
Amination of the compounds (A) or (B) gives the correspondingly substituted 10-hydroxy11-amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzoLa, d] cyclohepten-5-ones (C), which halogenates and in a manner known per se can optionally also be acylated, starting compounds of the formula II being obtained. The hydroxyl group in the 10-position of a compound (C) can be replaced by chlorine, for example, using thionyl chloride. The 10-chloro-11-amino derivative of the formula II obtained can, if Ri represents a mono- or unsubstituted amino group, be acylated to give a 10-chloro-11-acylamino starting compound of the formula II.
In the acylation of a 10-hydroxy-11-amino derivative (C) in which the 11-amino group is a primary or secondary amino group, a 10-hydroxy-11-acylamino derivative (D) is obtained under mild conditions.
The hydroxyl group of this compound can be exchanged for halogen by treatment with a halogenating agent such as thionyl chloride while maintaining the configuration.
Starting ketones of the formula II can be used in a manner known per se, for. B. be ketalized by the action of lower alkanols of the glycols, in particular by methyl alcohol or ethylene glycols.
The starting products can appear in two epimeric forms, which differ in the configuration of the substituents on the carbon atom 10.
The 10-hydroxy-11-halogen derivatives (B) are in the trans form. When this compound is aminated, the trans form is retained.
The trans-10-hydroxy11-amino derivatives (C) obtained in this way can, if R represents a free amino group, in a manner known per se, for. B. can be converted into the corresponding cis-10-hydroxy-11-amino derivatives (C) via an intermediate compound containing an oxazole ring. The intermediate oxazoline compound is formed from the trans-10-hydroxy-11-amino derivative (C) by N-benzoylation and subsequent cyclization with inversion of the substituents on carbon atom 10.
The oxazoline ring is cleaved by acid hydrolysis to form the corresponding cis-10-hydroxy-11-amino derivative (C). If thionyl chloride is allowed to act on a trans-10-hydroxy-11-amino compound (C) in which the amino group is not acylated, the hydroxyl group is replaced by chlorine with inversion. In this way you get z. B. from the trans-10-hydroxy-11-amino compounds (C) the corresponding cis-10-chloro-11-amino starting compounds of the formula II.
The reductive removal of the 10-halogen atom from the starting compounds of the formula II can, for. B. by treatment with hydrogen and a catalyst such as palladium carbon.
The ketones of the formula I obtained can be used in a manner known per se, for. B. by the action of lower alkanols or glycols, especially methyl alcohol or ethylene glycol, are ketalized.
The bases of the formula I obtainable according to the invention form salts with both inorganic and organic acids, e.g. B. with hydrohalic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, with other mineral acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid and with organic acids such as tartaric acid, citric acid, oxalic acid, camphor sulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, salicylic acid, ascorbic acid, maleic acid, etc. Preferred salts are the hydrohalides, especially hydrochlorides. The acid addition salts are preferably prepared in an inert solvent by treating the free base with the appropriate acid.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention, their ketals and acid addition salts are distinguished by versatile effects on the nervous system. The anticholinergic side effect is remarkably small. They can be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral or parenteral administration. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form, e.g. B. in the form of solutions, suspensions or emulsions.
They can also contain other therapeutically valuable substances.
example 1
In a 6 liter Erlenmeyer flask, 13.0 d, l-cis-10-chloroS amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one in 3600 ml approx. 95 / o- iges ethanol dissolved with warming. The solution is filtered and, after adding 1.5 g of 5 / o strength palladium carbon, hydrogenated with shaking at room temperature.
After about 2 hours the theoretical amount of hydrogen (1 mole) has been absorbed. The solution is separated from the catalyst and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 40 ml of ethanol while warming. The solution is filtered and made alkaline with 3N ammonia solution.
The d, l-11-amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, which crystallizes out on cooling, melts after recrystallization from ethanol at 146 ° C.
The d, l-cis-10 chloro-1 l-amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one used as starting material can be prepared as follows:
300 ml of methanol, 8 g of potassium carbonate, 82.4 g of 5G-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one, 41.6 g of benzonitrile and 50 ml of 30% hydrogen peroxide are in a 1000 ml flask for 24 hours at room temperature After another addition of 41.6 g of benzonitrile and 50 ml of 30% strength hydrogen peroxide in 100 ml of methanol, the reaction mixture is stirred for a further 120 hours, then treated with 500 ml of water, filtered off after brief stirring and treated with 300 ml of a mixture of methanol / Water washed 1: 1.
The filter residue is suspended in about 300 ml of 40% sodium bisulfite solution. The suspension is stirred for one hour at 50 ° C., cooled and filtered off.
The filter residue is washed again with a mixture of methanol / water 1: 1 and dried at 50 ° C. under reduced pressure. The well-dried crude product is digested in about 500 ml of high-boiling petroleum ether, then filtered off and dried. The 10, 11-epoxy-10, 11-dihydro-5H-dibenzqLa, d] cyclohep- ten-5-one melts after recrystallization from ethyl acetate at 127-130 C.
In a 2 liter stainless steel shaking autoclave with an insert vessel, 110 g of 10, 11 Epoxy10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one and 1000 ml of aqueous ammonia (about 28%) are placed and placed for one hour shaken at 110 C. After cooling, the crude product is filtered off with suction, washed with plenty of water and dissolved in 3N aqueous hydrochloric acid with cooling. The solution is extracted with 200 ml of chloroform, filtered through activated charcoal and made alkaline with 3N aqueous ammonia while cooling with ice.
The d, l-trans-10-hydroxy-11-amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-one which crystallizes out is suction filtered and washed thoroughly with water. The base melts after recrystallization from ethanol at 205-206 C.
In a 1.5 liter Sul'fier flask equipped with a stirrer, reflux condenser, gas discharge tube, thermometer and dropping funnel, 47.9 gd, 1-trans-10-hydroxy-11-amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d ] cyclohepten-5-one presented and suspended in 900 ml of chloroform.
A solution of 108 g of thionyl chloride in 100 ml of chloroform is then added dropwise at room temperature with stirring, with slight heating occurring. It is refluxed for one hour, during which the ketone used dissolves with a brown color.
This solution is cooled and poured onto 500 g of ice.
The organic phase is separated off and washed twice with 200 ml of water each time. The combined aqueous solutions and extracts are shaken with activated charcoal, filtered and made alkaline with 3N aqueous ammonia while cooling with ice. The crude product which crystallizes out is filtered off after a few hours and washed neutral and chloride-free with water. The d, l-cis-10-chloro-11-amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one melts after recrystallization from dioxane / ethanol at 155 C.
Example 2
If the d, l-trans-10-chloro-11-acetamido10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one is used as the starting material in the process of Example 1, the conditions are otherwise identical the d, l-11-acetamido-10, 11-dihydro-SH-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-one, which melts at 209 C after recrystallization from ethanol.
The d, l-trans-10-chloro-l l-acetamideblo, 11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one which can be used as starting material can be prepared as follows:
12.0 g of d, l-trans-10-hydroxy-11-amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one are dissolved in 100 ml of 3N acetic acid and filtered. The filtrate is mixed with 10 g of acetic anhydride and heated on the steam bath for 10 minutes. The d, l-trans-10-hydroxy-11-acetamido-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one which separates out on cooling is filtered off after standing for 24 hours and washed neutral with water.
After recrystallization from aqueous ethanol, the base melts at 217 C.