Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der Formel
EMI1.1
worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, beispielsweise die Methyl-, Athyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, Rt Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, und worin ferner R2 Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, insbesondere eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Hal ein in 10- oder 11-Stel- lung befindliches Halogenatom bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen.
Das Symbol A der obigen Formel I kann in seiner Bedeutung als sekundäre Aminogruppe, beispielsweise eine Alkylaminogruppe, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-oder Butylaminogruppe, oder eine Aralkylaminogruppe, insbesondere die Benzylaminogruppe darstellen. In seiner Bedeutung als tertiäre Aminogruppe kann das Symbol A der obigen Formel I eine Dialkylaminogruppe, insbesondere eine solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, beispielsweise die Dimethylaminogruppe, die Diäthylaminogruppe oder die Methyläthylaminogruppe, oder eine Alkylaralkylaminogruppe, beispielsweise die Methyl-benzylaminogruppe, oder eine Diaralkylaminogruppe, beispielsweise die Dibenzylaminogruppe, darstellen.
Ferner kann das Symbol A in seiner Bedeutung als tertiäre Aminogruppe auch eine heterocyclische Gruppe darstellen, deren Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann. Beispiele hierfür sind die Piperidino-, Piperazino-, Pyrrolidino- und Morpholino- gruppe, sowie entsprechende alkylsubstituierte Gruppen, wie Methylpiperidyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R, Rt, R2 und Hai die obige Bedeutung haben, R3 Wasserstoff und R4 Halogen bedeutet oder R3 und R4 zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung darstellen, mit einem Amin der Formel
H-A' III in welcher A' den Rest eines von einem Wasserstoffatom befreiten primären oder sekundären Amins bedeutet, umsetzt, wobei erhaltene sekundäre Amine gegebenenfalls in tertiäre Amine übergeführt werden. Die erhaltenen Verfahrensprodukte werden gewünschtenfalls in Säuresalze umgewandelt.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel I dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel II, worin gleichzeitig R8 Wasserstoff und R4 Halogen, insbesondere Chlor, bedeuten, mit einem Amin der Formel III umsetzt.
Die neben R3 und d R4 für die Formel II geltenden Symbole R, R1, R2 und Hal haben dabei die bei der Erklärung der Formel I angegebene Bedeutung. Das Symbol A' in Formel III stellt den Rest eines von einem Wasserstoffatom befreiten primären oder sekundären Amins dar. Beispiele für derantige Amine sind Mono- und Dialkylamine mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Aralkylamine, wie Benzylamin; Diaralkylamine, wie Dibenzylamin ; Alkyl aralkylamine, wie Methyl-benzylamin; ferner Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin und deren Alkyl-, Hydroxy- und Hydroxyalkyl-Substitutionsprodukte, wie Methylpiperidin, Hydroxypiperidin und Hydroxymethylpiperazin.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II, worin gleichzeitig R3 Wasserstoff und R4 Halogen darstellen, mit den Aminen der Formel III wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol o. dgl., bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei der Siedetemperatur des Gemisches, oder im Falle von leichtflüchtigen Aminen im Einschlussrohr, beispielsweise bei etwa 1000 C vorgenom mein. Vorzugsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Als solches kann beispielsweise wasserfreies Kaliumcarbonat verwendet werden.
Besonders. zweckmässig ist es, als säurebindendes Mittel das gleiche Amin zu verwenden, welches zur Reaktion mit der Verbindung der Formel II eingesetzt wird, d. h. also einen Überschuss des Amins der Formel III.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man an eine Verbindung der Formel II, worin R3 und R4 zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung darstellen, ein primäres oder sekundäres Amin der Formel
H-A' III anlagert.
In den Formeln II und III haben dabei die Symbole R, Rt, R2, Al und Hal die früher angegebene Bedeutung.
Die Anlagerung eines Amins der Formel III an eine Verbindung der Formel II, worin R3 und R4 zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung darstellen, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Metalls, z. B. von Natrium oder Lithium, eines Metallamids, z. B. von Natrium- oder Kaliumamid, oder einer metallorganischen Verbindung durchgeführt. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung einer Grignard-Verbindung.
Die nach jeder der obigen Ausführungsformen erhaltenden sekundären Amine können in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln, in tertiäre Amine übergeführt werden.
Die Verfahrensprodukte können auch in Form ihrer Säureadditionssalze gewonnen werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neue Verbindungen, welche in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit geeigneten Grignard-Verbindungen, aus den entsprechenden 10- bzw. 11-Halogendibenzo[a,d]cyclohepta-(1,4,6)-trien-5-on-Verbindungen erhältlich sind. Verbindungen vom letzteren Typ sind aus Chem. Ber. 84, 671-679 (1951) bekannt.
Durch Umsetzung dieser tricyclischen Ketone mit einer eine niedere Alkoxygruppe tragenden Grignardverbindung, Hydrolyse des Kondensationsproduktes und Dehydratisierung gelangt man zum Beispiel zu Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin die Symbole R, R', R2 und Hal die vorstehend erläuterte Bedeutung besitzen und B eine niedere Alkoxygruppe, vorzugsweise Methoxy oder Äthyoxy darstellt.
Die Verbindungen der Formel IV können durch Halogenierung in Verbindungen der Formel II, worin R3 Wasserstoff und R4 Halogen bedeuten, übergeführt werden. Die Verbindungen der Formel III sind bekannte Verbindungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, psychostimulierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige, antiemetische, antipyretische, lokalanästhetische und hypothermische Wirkungen festgestellt worden. Die Verbindungen kön- nen als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 20 g 10-Brom-5-(3'-chlor-propy liden)-diblenzo [a,d] cyclohepta [1,4,6jfrien, 100 100 ml trockenem Toluol und 40 ml Methylamin wurde in einem Schüttelautoklav unter einem Stickstoffdruck von 20 Atmosphären 20 Stunden bei 1200 erwärmt.
Nach dem Erkalten wurde das Toluol und das überschüssige Methylamin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Äther und verdünnter Natronlauge geschüttelt, die ätherische Lösung abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillieren des öligen Rückstandes unter einem Druck von 0,05 mm Hg bei 180-190 erhält man das 10-Brom- 5-(3'-methylamino-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta 1,4,6trien. Das Hydrochlorid, aus Sithanol/Ather umkristallisiert, schmilzt bei 222-228 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 10-Brom5-(3'-chlor-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6] trien wurde wie folgt hergestellt:
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, mit Rührer, Tropftrichter und Kühlvorrichtung, wurden 15 g Magnesiumspäne mit 50 ml Äther überdeckt und mit 0,5 mi Methyljodid versetzt. Nach dem Nachlassen der lebhaften Reaktion wurde eine Lösung von 54,6 g l-Chlor-3-methoxy-propan in 300 ml trockenem Ather derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch am Sieden gehalten wurde. Es wurde 3 Stunden bei 45 unter Rückfluss gekocht.
Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 69,2 g l0-Brom-dibenzo[a,d] cyclohepta[1,4,6]-trien-5-on in 500 mg Äther im Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze noch 16 Stunden bei 400 unter Rückfluss gerührt. Am folgenden Tag wurde nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoni umchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 150 mi Ather ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand ergab, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläher, farblose, bei 82-84 schmelzende Kristalle von 10-Brom-5-hydroxy- 5 -(3'-methoxy-propyl) -dibenzo[a,d]-cydohepta[l,4,6] trien.
50 g des erhaltenen 10-Brom-5-hydroxy-5-(3'-meth- oxy-propyl)-dibenoa,dj cyclohepta[1,4, 6]trien und 500 mi einer 3 %igen alkoholischen Chlorwasserstofflösung wurden 3 Stunden unter Rückluss am Dampfbad erwärmt und dann der Alkohol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druck von 0,05 mm Hg bei 155 wurde das 10-Brom-5-(3'¯methoxyprop- yliden-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien als dickes, bald kristallisierendes Öl erhalten.
70,8 g 10-Brom-5-(3'-methoxy-propyliden)- dibenzo[a,d]-cyclohepta[1,4,6]trien wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung auf -10 gekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 25 g Bortrichlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt, so dass die Temperatur nicht über 5 anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Am folgenden Tag wurde mit Äther verdünnt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampit. Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druck von 0,05 mm Hg bei 165 wurde das 10-Brom-5-(3'-chlor-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien erhalten.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 31,25 g 10-Chlor-5-(3'-chlorpropyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien, 150 ml trockenem Toluol und 27 g Hydroxyätihyl-piperazin wurde 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wässerige, saure Phase wurde abgetrennt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, das ausgeschiedene Öl mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 10-Chlor-5-[3'-(4"-hydroxy äthyl-piperazinyl-1")- propyliden]-dibenzo[a,d]-cyclohepta[1,4,6]trien zurückbleibt.
Das Dihydrochlorid dieser Verbindung, aus Metha nol-Ather umkristallisiert, schmilzt bei 245-247 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 10-Chlor5-(3'-chlor-propyliden)-dibenzo[a,d] cyclohepta[1,4,6] trien wurde wie folgt hergestellt:
In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Kühlvorrichtung wurden 15 g Magnesiumspäne mit 50 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.
Nach dem Nachlassen der lebhaften Reaktion wurde eine Lösung von 54,6 g 1-Chlor-3-methoxy-propan in 300 ml Äther derart zugetropft, dass der Ather am Sieden gehalten wurde. Es wurde noch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt, eineLösung von 58,4 g 10-Chlor-dibenzo[a,d]cyclohepta [1,4,6]-trien-5-on in 500 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze noch 16 Stunden bei 40O unter Rückfluss gerührt. Am folgenden Tag wurde nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kaltgesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergab, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther, farblose, bei 82-89 schmelzende Kristalle von 10-Chlor-5-hydroxy-5-(3'-methoxy-pro- pyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]-trien.
35 g 10-Chlor-5-hydroxy-5-(3'-methoxy-propyl)- dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien und 350 ml einer 3 0/oigen, alkoholiselten Chlorwasserstofflösung wurden 4 Stunden unter Rückfluss am Dampfbad erwärmt und dann der Alkohol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser, Natriumcarbonatlösung, und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druck von 0,1 mm Hg bei 160 C wurde das 10-Chlor-5-(3'-methoxypro9pyliden)- dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien als dickes, bald erstarrendes Öl erhalten.
62,5 g 10-Chlor-5-(3'-methoxy-propyliden)- dibenzo[a,d]-cyclohepta[1,4,6]trien wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung auf -10 C gekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 25 g Bortrichlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt, so dass dir Temperatur nicht über -5 C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Am folgenden Tag wurde mit Äther ver dünnt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druck von 0,03 mm Hg bei 150 C wurde das 10-Chlor-5-(3'-Chlorpropyliden)dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien erhalten.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 62 g l0-Chlor-5-(3'-chlor-propy- liden)- dibenzo[a,d] cyclohepta[1 ,4,6]trien (erhalten nach Beispiel 2), 300 mi trockenem Toluol und 100 ml wasserfreiem Methylamin wurde in einem Schüttelautoklav unter einem Stickstoffdruck von 20 Atmosphären 20 Stunden bei 1200 C erwärmt.
Nach dem Erkalten wurde das Toluol und das überschüssige Methylamin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Äther und verdünnter Natronlauge geschüttelt, die ätherische Lösung abgetrennt, mit Wasser neutrai gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des öligen Rückstandes unter einem Druck von 0,03 mm Hg bei 180 C erhält man das 10-Chlor-5(3'-methylaminopropyliden)- dibenzo[a,d]-cyclohepta[1,4,6]trien. Das Hydrochlorid dieser Verbindung, aus Äthanol/Äther umkristallisiert, schmilzt bei 173-178 C.
Beispiel 4
Eine aus 43 g Brombenzol, 6,9 g Magnesium und 100 ml Äther bereitete Grignard-Verbindung wurde mit 60 g 10-Chlor-5-propenyliden- dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien in einem Autoklav versetzt und der Äther unter vermindertem Druck und durch leichtes Erwärmen entfernt. Das Reaktionsgefäss wurde dann gekühlt, nach Zugabe von 180 ml wasserfreiem Methylamin verschlossen und 20 Stunden bei 100 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Äther aufgenommen, das überschüssige Methylamin abdestilliert und das dispers verteilte Magnesiumhydroxyd mit 100 ml Wasser gefällt. Die ätherische Lösung wurde dann abgetrennt, der Rückstand zweimal mit Äther gewaschen und die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druck von 0,03 mm Hg bei 1800 C wurde das
10-Chlor-5-(3'-methylamino-propyliden)- dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien isoliert. Das Hydrochlorid dieser Verbindung, aus 2ithanol/Äther umkristallisiert, schmilzt bei 173-178 C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 10-Chlor 5-propenyliden- dibenzo[a,d] cyclohepta[1,4,6] cyclo hepta[1,4,6]trien wurde wie folgt hergestellt :
In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Kühlvorrichtung wurden 43 g Magnesiumspäne mit einer Lösung von 72,2 g Allylbromid in 600 mol absolutem Äther versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und eine Lösung von 59,6 g 10-Chlor-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien5-on in 600 ml absolutem Äther im Laufe einer Stunde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend eine Stunde unter Rückfluss gekocht, nochmals gekühlt und mit einer kaltgesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt.
Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei das 10-Chlor-5-hydroxy-5-allyl-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien als gelbes Öl zurückblieb.
65 g 10-Chlor-5-hydroxy-5-allyl- dibenzo[a,d]cyclohepta-[1,4,6]trien wurden mit 27,4 g Essigsäureanhydrid und 33 ml trockenem Toluol unter Rühren auf 900 C erwärmt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurden 2 ml Acetylchlorid zugesetzt, wobei nach einigen Minuten die Temperatur auf 98-100 C anstieg.
Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Äther verdünnt, mit wässerigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Äthers wurde das 10-Chlor-5-propenyliden- dibenzo[a,d]cycloheptal[1,4,6]trien als dickes, gelbes Öl erhalten.
Process for the preparation of tricyclic amines
The present invention relates to a process for the preparation of tricyclic amines of the formula
EMI1.1
where R is hydrogen or an alkyl group, for example the methyl, ethyl, propyl or isopropyl group, Rt is hydrogen or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and A is a secondary or tertiary amino group, and in addition R2 is hydrogen, halogen, a lower one An alkyl or alkoxy group, in particular one with 1 to 3 carbon atoms and Hal denotes a halogen atom in the 10 or 11 position, and salts of these compounds.
The symbol A of the above formula I can represent in its meaning as a secondary amino group, for example an alkylamino group, especially the methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butylamino group, or an aralkylamino group, especially the benzylamino group. In its meaning as a tertiary amino group, the symbol A of the above formula I can be a dialkylamino group, especially one with 1-4 carbon atoms in the alkyl radicals, for example the dimethylamino group, the diethylamino group or the methylethylamino group, or an alkylaralkylamino group, for example the methylbenzylamino group, or represent a diaralkylamino group, for example the dibenzylamino group.
Furthermore, the symbol A in its meaning as a tertiary amino group can also represent a heterocyclic group, the heterocycle of which can optionally be substituted. Examples are the piperidino, piperazino, pyrrolidino and morpholino groups, as well as corresponding alkyl-substituted groups such as methylpiperidyl.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
wherein R, Rt, R2 and Hal have the above meanings, R3 is hydrogen and R4 is halogen or R3 and R4 together represent an additional C-C bond, with an amine of the formula
H-A 'III in which A' denotes the radical of a primary or secondary amine freed from a hydrogen atom, the secondary amines obtained being optionally converted into tertiary amines. If desired, the process products obtained are converted into acid salts.
In one embodiment of the process according to the invention, the compounds of the formula I are obtained by reacting a compound of the formula II in which R8 is hydrogen and R4 is halogen, in particular chlorine, with an amine of the formula III.
The symbols R, R1, R2 and Hal that apply to formula II in addition to R3 and d R4 have the meaning given in the explanation of formula I. The symbol A 'in formula III represents the radical of a primary or secondary amine freed from a hydrogen atom. Examples of such antigenic amines are mono- and dialkylamines with 1-4 carbon atoms in the alkyl radicals, aralkylamines such as benzylamine; Diaralkylamines such as dibenzylamine; Alkyl aralkylamines such as methylbenzylamine; also piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine and their alkyl, hydroxy and hydroxyalkyl substitution products, such as methylpiperidine, hydroxypiperidine and hydroxymethylpiperazine.
The reaction of the compounds of the formula II, in which R3 simultaneously represents hydrogen and R4 halogen, with the amines of the formula III is expediently carried out in an inert organic solvent such as benzene, toluene or the like, at an elevated temperature, for example at the boiling point of the mixture, or in the case of volatile amines in the containment tube, for example at about 1000 ° C. This reaction is preferably carried out in the presence of an acid-binding agent. Anhydrous potassium carbonate, for example, can be used as such.
Especially. It is advantageous to use the same amine as the acid-binding agent which is used for the reaction with the compound of the formula II, d. H. that is, an excess of the amine of the formula III.
A further embodiment of the process according to the invention consists in that a primary or secondary amine of the formula is attached to a compound of the formula II in which R3 and R4 together represent an additional C-C bond
H-A 'III attaches.
In the formulas II and III, the symbols R, Rt, R2, Al and Hal have the meaning given earlier.
The addition of an amine of the formula III to a compound of the formula II in which R3 and R4 together represent an additional C-C bond is preferably carried out in the presence of a metal, e.g. B. of sodium or lithium, a metal amide, e.g. B. of sodium or potassium amide, or an organometallic compound. The use of a Grignard connection is particularly advantageous.
The secondary amines obtained according to each of the above embodiments can be converted into tertiary amines in a customary manner, for example by reaction with alkylating agents.
The products of the process can also be obtained in the form of their acid addition salts. Such salts are, for example, those with organic acids such as oxalic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid and tartaric acid, or with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid.
The starting compounds of formula II are new compounds which can be used in a manner known per se, for. B. by reaction with suitable Grignard compounds from the corresponding 10- or 11-halodibenzo [a, d] cyclohepta- (1,4,6) -trien-5-one compounds are obtainable. Compounds of the latter type are from Chem. Ber. 84, 671-679 (1951).
By reacting these tricyclic ketones with a Grignard compound bearing a lower alkoxy group, hydrolysis of the condensation product and dehydration, compounds of the formula are obtained, for example
EMI2.1
wherein the symbols R, R ', R2 and Hal have the meaning explained above and B represents a lower alkoxy group, preferably methoxy or ethoxy.
The compounds of the formula IV can be converted by halogenation into compounds of the formula II in which R3 is hydrogen and R4 is halogen. The compounds of the formula III are known compounds.
The compounds of the formula I obtainable according to the invention and their salts are distinguished by diverse effects on the nervous system. Anesthesia-potentiating, psychostimulating, adrenolytic, sedative, antihistamine-like, antiemetic, antipyretic, local anesthetic and hypothermic effects have been established. The compounds can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations.
example 1
A mixture of 20 g of 10-bromo-5- (3'-chloro-propy lidene) -diblenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6jfrien, 100 100 ml of dry toluene and 40 ml of methylamine was in a shaking autoclave under a Nitrogen pressure of 20 atmospheres, heated at 1200 for 20 hours.
After cooling, the toluene and the excess methylamine were distilled off under reduced pressure, the residue was shaken with ether and dilute sodium hydroxide solution, the ethereal solution was separated off, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated. Distilling the oily residue under a pressure of 0.05 mm Hg at 180-190 gives the 10-bromo-5- (3'-methylamino-propylidene) -dibenzo [a, d] cyclohepta 1,4,6triene. The hydrochloride, recrystallized from sithanol / ether, melts at 222-228 C.
The 10-bromo 5- (3'-chloro-propylidene) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] triene used as starting compound was prepared as follows:
In a 2 liter three-necked flask with stirrer, dropping funnel and cooling device, 15 g of magnesium turnings were covered with 50 ml of ether and mixed with 0.5 ml of methyl iodide. After the vigorous reaction had subsided, a solution of 54.6 g of 1-chloro-3-methoxy-propane in 300 ml of dry ether was added dropwise in such a way that the reaction mixture was kept at the boil. It was refluxed at 45 for 3 hours.
The reaction mixture was then cooled with ice water, a solution of 69.2 g of 10-bromo-dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] -trien-5-one in 500 mg of ether was added dropwise over the course of one hour and that The whole was stirred under reflux at 400 for a further 16 hours. The following day, the mixture was cooled again with ice water and a cold saturated ammonium chloride solution was added to the reaction mixture. The organic layer was then separated off, the aqueous phase was extracted twice with 150 ml of ether each time and the combined ether extracts were dried over sodium sulphate and evaporated.
After recrystallization from high-boiling petroleum jelly, the residue gave colorless crystals of 10-bromo-5-hydroxy-5 - (3'-methoxy-propyl) -dibenzo [a, d] -cydohepta [1.4 , 6] trien.
50 g of the obtained 10-bromo-5-hydroxy-5- (3'-methoxy-propyl) -dibenoa, dj cyclohepta [1,4,6] triene and 500 ml of a 3% alcoholic hydrogen chloride solution were under Heated reflux on the steam bath and then the alcohol evaporated under reduced pressure. The residue was taken up in ether, the ethereal solution was washed with water, sodium bicarbonate solution and again with water, dried over sodium sulphate and evaporated. By distilling the residue under a pressure of 0.05 mm Hg at 155, the 10-bromo-5- (3'¯methoxyprop-ylidene-dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] triene as a thick, soon crystallizing oil obtained.
70.8 g of 10-bromo-5- (3'-methoxy-propylidene) -dibenzo [a, d] -cyclohepta [1,4,6] triene were dissolved in 200 ml of methylene chloride, the solution was cooled to -10 and below A solution of 25 g of boron trichloride in 50 ml of methylene chloride was added to the mixture, so that the temperature did not rise above 5. The reaction mixture was stirred for a further 15 hours at room temperature. The following day was diluted with ether, washed with water, sodium bicarbonate solution and again with water, dried over sodium sulfate and evaporated. Distillation of the residue under a pressure of 0.05 mm Hg at 165 gave the 10-bromo-5- (3'-chloropropylidene) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] triene.
Example 2
A mixture of 31.25 g of 10-chloro-5- (3'-chloropropylidene) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] triene, 150 ml of dry toluene and 27 g of hydroxyethyl piperazine was added for 15 hours Boiled under reflux. After cooling, the reaction mixture was diluted with 200 ml of ether, washed with water and shaken with dilute hydrochloric acid. The aqueous, acidic phase was separated off, made alkaline with potassium carbonate, the separated oil extracted with ether, the ethereal solution dried over sodium sulfate and evaporated, the 10-chloro-5- [3 '- (4 "-hydroxy ethyl-piperazinyl- 1 ") -propylidene] -dibenzo [a, d] -cyclohepta [1,4,6] triene remains.
The dihydrochloride of this compound, recrystallized from methanol ether, melts at 245-247 C.
The 10-chloro5- (3'-chloro-propylidene) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] triene used as starting compound was prepared as follows:
In a 2 liter three-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and cooling device, 15 g of magnesium turnings were covered with 50 ml of dry ether, and 0.5 ml of methyl iodide was added.
After the lively reaction had subsided, a solution of 54.6 g of 1-chloro-3-methoxy-propane in 300 ml of ether was added dropwise in such a way that the ether was kept boiling. It was refluxed for a further 3 hours.
The reaction mixture was then cooled with ice water, a solution of 58.4 g of 10-chloro-dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] -trien-5-one in 500 ml of dry ether was added dropwise over the course of one hour and that The whole was stirred under reflux for a further 16 hours at 40O. The following day, the mixture was cooled again with ice water and a cold saturated ammonium chloride solution was added. The organic layer was then separated off, the aqueous phase was extracted twice with 150 ml of ether each time and the combined ether extracts were dried over sodium sulphate and evaporated. After recrystallization from high-boiling petroleum ether, the residue gave colorless crystals of 10-chloro-5-hydroxy-5- (3'-methoxy-propyl) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1, melting at 82-89 4,6] -triene.
35 g of 10-chloro-5-hydroxy-5- (3'-methoxy-propyl) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] triene and 350 ml of a 30 per cent alcohol-free hydrogen chloride solution were used for 4 hours heated under reflux on the steam bath and then the alcohol evaporated under reduced pressure. The residue was taken up in ether, the ethereal solution was washed with water, sodium carbonate solution and again with water, dried over sodium sulfate and evaporated. By distilling the residue under a pressure of 0.1 mm Hg at 160 ° C., the 10-chloro-5- (3'-methoxypropylidene) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] triene soon became thick get solidifying oil.
62.5 g of 10-chloro-5- (3'-methoxy-propylidene) -dibenzo [a, d] -cyclohepta [1,4,6] triene were dissolved in 200 ml of methylene chloride, the solution was cooled to -10 C and A solution of 25 g of boron trichloride in 50 ml of methylene chloride was added while stirring, so that the temperature did not rise above -5 C. The reaction mixture was stirred for a further 15 hours at room temperature. The following day was diluted with ether, washed with water, sodium bicarbonate solution and again with water, dried over sodium sulfate and evaporated. By distilling the residue under a pressure of 0.03 mm Hg at 150 ° C., the 10-chloro-5- (3'-chloropropylidene) dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] triene was obtained.
Example 3
A mixture of 62 g of 10-chloro-5- (3'-chloropropylidene) - dibenzo [a, d] cyclohepta [1,46] triene (obtained according to Example 2), 300 ml of dry toluene and 100 ml ml of anhydrous methylamine was heated in a shaking autoclave under a nitrogen pressure of 20 atmospheres at 1200 ° C. for 20 hours.
After cooling, the toluene and the excess methylamine were distilled off under reduced pressure, the residue was shaken with ether and dilute sodium hydroxide solution, the ethereal solution was separated off, washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated. By distilling the oily residue under a pressure of 0.03 mm Hg at 180 ° C., 10-chloro-5 (3'-methylaminopropylidene) -dibenzo [a, d] -cyclohepta [1,4,6] triene is obtained. The hydrochloride of this compound, recrystallized from ethanol / ether, melts at 173-178 C.
Example 4
A Grignard compound prepared from 43 g of bromobenzene, 6.9 g of magnesium and 100 ml of ether was treated with 60 g of 10-chloro-5-propenylidenedibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] triene in an autoclave and the ether removed under reduced pressure and by gentle heating. The reaction vessel was then cooled, closed after adding 180 ml of anhydrous methylamine and heated at 100 ° C. for 20 hours. After cooling, the reaction mixture was taken up in ether, the excess methylamine was distilled off and the dispersed magnesium hydroxide was precipitated with 100 ml of water. The ethereal solution was then separated off, the residue was washed twice with ether and the combined ether extracts were dried over sodium sulphate and evaporated.
By distilling the residue under a pressure of 0.03 mm Hg at 1800 C, the
10-Chloro-5- (3'-methylamino-propylidene) -dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] triene isolated. The hydrochloride of this compound, recrystallized from 2ithanol / ether, melts at 173-178 C.
The 10-chloro 5-propenylidenedibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] cyclo hepta [1,4,6] triene used as the starting compound was prepared as follows:
A solution of 72.2 g of allyl bromide in 600 mol of absolute ether was added to 43 g of magnesium shavings in a 2 liter three-necked flask with stirrer, dropping funnel and cooling device. The reaction mixture was then cooled and a solution of 59.6 g of 10-chloro-dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] trien5-one in 600 ml of absolute ether was added over the course of one hour. The reaction mixture was then refluxed for one hour, cooled again, and a cold saturated ammonium chloride solution was added.
The organic layer was then separated, dried and evaporated, leaving the 10-chloro-5-hydroxy-5-allyl-dibenzo [a, d] cyclohepta [1,4,6] triene as a yellow oil.
65 g of 10-chloro-5-hydroxy-5-allyl-dibenzo [a, d] cyclohepta- [1,4,6] triene were heated to 900 ° C. with stirring with 27.4 g of acetic anhydride and 33 ml of dry toluene. After this temperature had been reached, 2 ml of acetyl chloride were added, the temperature rising to 98-100 ° C. after a few minutes.
After cooling, the mixture was diluted with ether, washed with aqueous ammonia until an alkaline reaction and dried. Evaporation of the ether gave 10-chloro-5-propenylidene-dibenzo [a, d] cycloheptal [1,4,6] triene as a thick, yellow oil.