Procédé de préparation de carboxamides alicycliques
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de carboxamides alicycliques de formule
EMI1.1
dans laquelle Z représente le groupe éthylène -CH2CH2- ou le groupe vinylidène -CH = CH-; CH-; R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène (de préférence du chlore) ou un groupe alcoyle inférieur (de préférence méthyle); R3 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur (de préférence méthyle) ou un groupe aralcoyle, de préférence le groupe benzyle; R4 représente de l'hydrogène, ou R5 et R4 représentent ensemble une chaîne alcoylène de 4 à 5 atomes de carbone.
Ces composés sont capables, à faible dose orale ou parentérale, de protéger contre les convulsions provoquées par l'administration de pentylènetétrazole ou par l'électrochoc. Ces effets, associés à une très faible toxicité, indiquent que les composés de formule ci-dessus sont utiles comme agents anticonvulsivants.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un dibenzocycloheptène de formule générale 11:
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dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un halogène et Z, R1 et R2 sont comme définis plus haut, avec un réactif métallique choisi parmi le lithium et le sodium métalliques, l'amidure de potassium, et le butyllithium, pour obtenir le composé de formule II correspondant dans lequel X représente le métal correspondant, on traite ce dernier composé avec de l'anhydride carbonique pour obtenir un dibenzocycloheptène intermédiaire de formule générale III:
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dans laquelle W représente un groupe carboxyle et Z,
R1 et R2 sont comme définis plus haut, on traite ce dernier composé intermédiaire avec un agent halogénant pour obtenir un composé intermédiaire de formule III dans laquelle Z, R1 et R2 sont comme définis plus haut et W représente le groupe COX dans lequel X représente un halogène, et on fait réagir ce dernier halogénure d'acide avec un composé de formule
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dans laquelle R, 3 et R4 sont comme définis plus haut,
Les 5-chloro-dibenzocycloheptène de départ peuvent être obtenus comme décrit par Van der Stelt, Harms et
Nauta, J. Med. Pharm. Chem. 4, 335 (1961) et par
G. Berti, Gazz.
Chim. Ital. 87, 293 (1957). Pour le premier temps du procédé selon l'invention, on peut utiliser le lithium métallique dans le tétrahydrofuranne. Le dérivé 5-lithio résultant est ensuite traité avec de l'anhydride carbonique pour former l'acide 5-carboxylique correspondant. L'acide 5-carboxylique peut être transformé en halogénure correspondant par action d'un agent halogénant approprié, par exemple halogénure de thionyle ou halogénure de phosphore. L'halogénure d'acide 5-carboxylique ainsi obtenu est ensuite transformé en 5-carboxamide désiré par réaction avec, par exemple, de l'ammoniac, de la méthylamine, de la benzylamine ou de la pyrrolidine.
Les acides 5-carboxyliques intermédiaires peuvent aussi être obtenus par traitement de l'hydrocarbure correspondant avec de l'amidure de potassium ou avec un complexe sodium-naphtalène dans le tétrahydrofuranne. Lorsque Z représente -CH = CH-, il est également possible d'obtenir le dérivé 5-lithio correspondant par action de butyllithium sur l'hydrocarbure correspondant.
Exemple 1
Le 5-chloro-dibenzo [a,d] Cl, 4] cycloheptadiène peut être préparé par action de chlorure de-thionyle sur le 5- hydroxy - dibenzo [a,d] [1,4] cycloheptadiène dans du benzène comme décrit par Mychajlyszyn et Profs'va dans Coîl. Czech. Chem. Commun. 24, 2955 (1959) ou, plus commodément, en saturant une solution benzénique du carbinol avec du gaz chlorhydrique, suivant le procédé de Van der Stelt, Harms et Nauta, J. Med. Pharm.
Chem., 4, 335 (1961).
a) On suspend 32,4 g (1,86 atome-g) de lithium (dispersion à 40 û/o dans de l'huile) dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec et on agite le mélange sous azote.
On ajoute environ 30 ml d'une solution de 100 g (0,41 mole) de 5- chioro - dibenzo [a,d] [1,4] cyclohepta diène dans 250 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe le mélange à reflux sous agitation pendant 3 heures durant lesquelles une- couleu'r rouge foncé se développe.
On continue à chauffer et on ajoute le restant de la solution -goutte à goutte en 4 heures. On termine la réaction en chauffant encore 2 heures et en laissant reposer à la température ordinaire jusqu'au lendemain.
On coule le mélange sur un excès d'anhydride carbonique solide et, lorsqu'il est revenu à la température ordinaire, on détruit le lithium non combiné par addition d'éthanol. On coule ensuite le mélange dans de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait la couche aqueuse au chloroforme et on extrait la solution chloroformique avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 10o/o. On lave la couche alcaline à l'hexane et on l'acidule. On a ainsi obtenu 76,2 g d'acide dibenzo [a,d] [1,4] cyclo- heptadiène-5-carboxylique fondant à 221-2220 C.
b) On ajoute 0,6 g (0,025 atome-g) de sodium à 3,2 g
(0,025 mole) de naphtalène dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec.
On agite le mélange à la température
ordinaire pendant une heure et on ajoute une solution de 4,9 g (0,025 mole) de dibenzo [a,d] [1,4] cyclohepta-
diène, préparé comme décrit par Mychajlyszyn et Protiva (loc. cit), dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec, ce qui déclenche une réaction légèrement exothermique.
On continue à agiter pendant encore deux heures, on verse le mélange sur un excès d'anhydride carbonique
solide pilé et, lorsque le mélange est revenu à la température ordinaire, on le dilue à l'eau et on l'extrait au benzène. On acidule la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on recristallise dans de l'acide acétique le précipité qui s'est formé, obtenant ainsi 0,6 g d'acide dibenzo[a,d] [1 ,4]cycloheptadiène-5-carbo-
oxylique.
On ajoute goutte à goutte une solution de 31,0 g (0,26 mole) de chlorure de thionyle dans 30 ml de benzène sec à une suspension agitée de 31,0 g (0,13 mole) d'acide dibenzo[a,d] [1 ,4]cycloheptadiène.5-carboxylique dans 100 mi de benzène sec. On chauffe le mélange à
reflux pendant 3 heures, on le refroidit et on l'évapore
sous vide. On triture le résidu avec un peu de pentane froid, on le sèche et on le recristallise dans de l'hexane, obtenant ainsi le chlorure de l'acide dibenzo[a,d]
[1 ,4]cycloheptadiène-5-carboxylique, p.f. 71-720 C.
L'analyse a confirmé la formule brute C16H12ClO.
On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 8,3 g (0,032 mole) de chlorure d'acide dibenzo[a,d]
[1 ,4]cycloheptadiène-5-carboxylique dans 50 ml de benzène sec à une solution de 10,4 g (0,098 mole) de benzylamine dans 50 ml de benzène sec. On chauffe le mélange à reflux pendant 1/2 heure, on le refroidit à la température ordinaire, on le dilue avec une nouvelle quantité de benzène et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique, puis avec de l'eau. On sèche la solution, on l'évapore et on - recristallise le résidu dans un mélange de 2-propanol et d'hexane, obtenant ainsi - 8,0 g de dibenzo [a,d] [1,4] cycloheptadiène-5-(N-benzyl)-carboxamide, p.f. 110-llloC.
L'analyse a confirmé la formule brute C23H2lNO.
Exemple 2
a) On ajoute- goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, - une solution à 15,11 0/o de n-butyllithium (0,030 mole) dans de l'hexane à une solution de 5,3 g (0,028 mole) de dibenzo [a, e] [l, 3, 5] cycloheptatriène, pré paré comme décrit par P. Tardieu dans Ann. Chim.
(Paris) 6, 1445 (1961), dans 60 mi de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange pendant 31/2 heures à la température ordinaire, --on le verse sur de l'anhydride carbonique solide pilé et on procède de manière semblable à celle décrite dans l'exemple 1 (b). Par recristallisation du solide ainsi obtenu dans un mélange d'éthanol ab solu et d'hexane, on obtient 2,0 g g d'acide dibenzo [a,e] - [1 ,3,5]cycloheptatriène-5-carboxylique, p. f. 240-2410 C.
L'analyse a confirmé la formule brute Cl6HO2.
-S.J: Christol et R.K. Bly dans J. Am. Chem. Soc. 82, 6155 (1960) ont décrit le même composé avec p.f. 2342370 C.
b) On ajoute une solution de 5,3 g (0,028 mole) de dibenzo[a.el[î,3,5]cycloheptatiiène dans 200ml d'éther sec à de l'amidure de potassium préparé à partir de 1,2 g (0,31 atome-g) de potassium dans 200 ml d'ammoniac liquide. On laisse l'ammoniac s'évaporer et on carbonate le mélange avec de l'anhydride carbonique solide pilé. En isolant le produit de la manière décrite dans l'exemple 1 (b), on obtient 1,2 g d'acide dibenzo [a,e] [1,3,5] cycloheptatriène-5 -carboxylique.
En procédant de manière semblable à celle décrite dans l'exemple 1, on fait réagir cet acide 5-carboxylique intermédiaire avec un agent chlorurant, obtenant ainsi le chlorure d'acide intermédiaire (p.f. 129-1300 C) et on fait finalement réagir ce chlorure d'acide avec de l'ammoniac liquide sous pression, ce qui fournit le dibenzo [a,e] [1,3,5] cycloheptatriène-5-carboxamide (p. f.
217-219 C).
Une liste d'autres composés intermédiaires et produits finals est donnée dans le tableau ci-après.
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No Z R1 R2 Q p. f. OC
1 CH2CH2 H 3-Cl C1 114-115
2 CH = CH H 3-C1 C1 157-158
3 CH2CH2 2-CH3 4-CH3 C1 111-112
4 CH = CH H 3-CI CO2H 224-225
5 CH = CH H 3-C1 COCI 112-114
6 CH2CH2 H H CONH2 193-194
7 CH2CH2 H H CONHCH3 201-202
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Process for the preparation of alicyclic carboxamides
The present invention relates to a process for the preparation of alicyclic carboxamides of formula
EMI1.1
wherein Z represents the ethylene group -CH2CH2- or the vinylidene group -CH = CH-; CH-; R1 and R2 each represent hydrogen, halogen (preferably chlorine) or lower alkyl group (preferably methyl); R3 represents hydrogen, a lower alkyl group (preferably methyl) or an aralkyl group, preferably a benzyl group; R4 represents hydrogen, or R5 and R4 together represent an alkylene chain of 4 to 5 carbon atoms.
These compounds are capable, at low oral or parenteral doses, of protecting against convulsions caused by the administration of pentylenetetrazole or by electroshock. These effects, together with very low toxicity, indicate that the compounds of the above formula are useful as anticonvulsant agents.
The process according to the invention is characterized in that a dibenzocycloheptene of general formula 11 is reacted:
EMI1.2
in which X represents hydrogen or a halogen and Z, R1 and R2 are as defined above, with a metallic reagent chosen from metallic lithium and sodium, potassium amide, and butyllithium, to obtain the compound of corresponding formula II in which X represents the corresponding metal, the latter compound is treated with carbon dioxide to obtain an intermediate dibenzocycloheptene of general formula III:
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in which W represents a carboxyl group and Z,
R1 and R2 are as defined above, the latter intermediate compound is treated with a halogenating agent to obtain an intermediate compound of formula III in which Z, R1 and R2 are as defined above and W represents the COX group in which X represents a halogen, and the latter acid halide is reacted with a compound of formula
EMI2.1
in which R, 3 and R4 are as defined above,
The starting 5-chloro-dibenzocycloheptene can be obtained as described by Van der Stelt, Harms and
Nauta, J. Med. Pharm. Chem. 4, 335 (1961) and by
G. Berti, Gazz.
Chim. Ital. 87, 293 (1957). For the first step of the process according to the invention, metallic lithium can be used in tetrahydrofuran. The resulting 5-lithio derivative is then treated with carbon dioxide to form the corresponding 5-carboxylic acid. The 5-carboxylic acid can be converted into the corresponding halide by the action of a suitable halogenating agent, for example thionyl halide or phosphorus halide. The 5-carboxylic acid halide thus obtained is then converted into the desired 5-carboxamide by reaction with, for example, ammonia, methylamine, benzylamine or pyrrolidine.
Intermediate 5-carboxylic acids can also be obtained by treating the corresponding hydrocarbon with potassium amide or with a sodium-naphthalene complex in tetrahydrofuran. When Z represents -CH = CH-, it is also possible to obtain the corresponding 5-lithio derivative by the action of butyllithium on the corresponding hydrocarbon.
Example 1
5-Chloro-dibenzo [a, d] Cl, 4] cycloheptadiene can be prepared by the action of de-thionyl chloride on 5-hydroxy-dibenzo [a, d] [1,4] cycloheptadiene in benzene as described by Mychajlyszyn and Profs'va in Coîl. Czech. Chem. Common. 24, 2955 (1959) or, more conveniently, by saturating a benzene solution of carbinol with hydrogen chloride gas, according to the method of Van der Stelt, Harms and Nauta, J. Med. Pharm.
Chem., 4, 335 (1961).
a) 32.4 g (1.86 atom-g) of lithium (40% dispersion in oil) are suspended in 500 ml of dry tetrahydrofuran and the mixture is stirred under nitrogen.
About 30 ml of a solution of 100 g (0.41 mol) of 5-chioro - dibenzo [a, d] [1,4] cyclohepta diene in 250 ml of tetrahydrofuran are added and the mixture is heated to reflux with stirring. for 3 hours during which a dark red color develops.
Heating is continued and the remainder of the solution is added dropwise over 4 hours. The reaction is terminated by heating for a further 2 hours and allowing to stand at room temperature overnight.
The mixture is poured over an excess of solid carbon dioxide and, when it has returned to room temperature, the uncombined lithium is destroyed by the addition of ethanol. The mixture is then poured into dilute hydrochloric acid, the aqueous layer is extracted with chloroform and the chloroform solution is extracted with 10% sodium hydroxide solution. The alkaline layer is washed with hexane and acidified. There was thus obtained 76.2 g of dibenzo [a, d] [1,4] cycloheptadiene-5-carboxylic acid, mp 221-2220 C.
b) 0.6 g (0.025 g-atom) of sodium is added to 3.2 g
(0.025 mole) of naphthalene dissolved in 20 ml of dry tetrahydrofuran.
The mixture is stirred at temperature
ordinary for one hour and a solution of 4.9 g (0.025 mol) of dibenzo [a, d] [1,4] cyclohepta-
diene, prepared as described by Mychajlyszyn and Protiva (loc. cit), in 15 ml of dry tetrahydrofuran, which triggers a slightly exothermic reaction.
Stirring is continued for a further two hours, the mixture is poured onto an excess of carbon dioxide.
pounded solid and, when the mixture has returned to room temperature, it is diluted with water and extracted with benzene. The aqueous solution is acidified with hydrochloric acid and the precipitate which has formed is recrystallized from acetic acid, thus obtaining 0.6 g of dibenzo [a, d] [1, 4] cycloheptadiene- acid. 5-carbo-
oxylic.
A solution of 31.0 g (0.26 mol) of thionyl chloride in 30 ml of dry benzene is added dropwise to a stirred suspension of 31.0 g (0.13 mol) of dibenzo [a, d] [1, 4] 5-carboxylic cycloheptadiene in 100 ml of dry benzene. The mixture is heated to
reflux for 3 hours, cooled and evaporated
under vacuum. The residue is triturated with a little cold pentane, dried and recrystallized from hexane, thus obtaining the chloride of dibenzo acid [a, d]
[1, 4] cycloheptadiene-5-carboxylic, m.p. 71-720 C.
Analysis confirmed the molecular formula C16H12ClO.
A solution of 8.3 g (0.032 mol) of dibenzo acid chloride [a, d] is added dropwise, with stirring.
[1, 4] cycloheptadiene-5-carboxylic acid in 50 ml of dry benzene to a solution of 10.4 g (0.098 mole) of benzylamine in 50 ml of dry benzene. The mixture was heated under reflux for 1/2 hour, cooled to room temperature, diluted with a further quantity of benzene and extracted with hydrochloric acid, then with water. The solution is dried, evaporated and the residue - recrystallized from a mixture of 2-propanol and hexane, thus obtaining - 8.0 g of dibenzo [a, d] [1,4] cycloheptadiene-5- (N-benzyl) -carboxamide, mp 110-llloC.
Analysis confirmed the crude formula C23H2lNO.
Example 2
a) Is added dropwise, under a nitrogen atmosphere, - a 15.11 0 / o solution of n-butyllithium (0.030 mol) in hexane to a solution of 5.3 g (0.028 mol) of dibenzo [a, e] [l, 3, 5] cycloheptatriene, prepared as described by P. Tardieu in Ann. Chim.
(Paris) 6, 1445 (1961), in 60 ml of dry tetrahydrofuran. The mixture was stirred for 31/2 hours at room temperature, poured onto solid pounded carbon dioxide and proceeded in a similar manner to that described in Example 1 (b). By recrystallization of the solid thus obtained from a mixture of absolute ethanol and hexane, 2.0 g of dibenzo [a, e] - [1, 3,5] cycloheptatriene-5-carboxylic acid are obtained, p. f. 240-2410 C.
Analysis confirmed the crude formula Cl6HO2.
-S.J: Christol and R.K. Bly in J. Am. Chem. Soc. 82, 6155 (1960) described the same compound with m.p. 2342370 C.
b) A solution of 5.3 g (0.028 mol) of dibenzo [a.el [î, 3.5] cycloheptatiiene in 200 ml of dry ether is added to potassium amide prepared from 1.2 g (0.31 g-atom) of potassium in 200 ml of liquid ammonia. The ammonia is allowed to evaporate and the mixture is carbonated with pounded solid carbon dioxide. By isolating the product as described in Example 1 (b), 1.2 g of dibenzo [a, e] [1,3,5] cycloheptatriene-5 -carboxylic acid are obtained.
By proceeding in a similar manner to that described in Example 1, this intermediate 5-carboxylic acid is reacted with a chlorinating agent, thus obtaining the intermediate acid chloride (mp 129-1300 C) and this chloride is finally reacted. acid with liquid ammonia under pressure to provide dibenzo [a, e] [1,3,5] cycloheptatriene-5-carboxamide (pf
217-219 C).
A list of other intermediates and end products is given in the table below.
EMI3.1
No Z R1 R2 Q p. f. OC
1 CH2CH2 H 3-Cl C1 114-115
2 CH = CH H 3-C1 C1 157-158
3 CH2CH2 2-CH3 4-CH3 C1 111-112
4 CH = CH H 3-CI CO2H 224-225
5 CH = CH H 3-C1 COCI 112-114
6 CH2CH2 H H CONH2 193-194
7 CH2CH2 H H CONHCH3 201-202
EMI3.2