CH459994A - Process for the preparation of alicyclic carboxamides - Google Patents

Process for the preparation of alicyclic carboxamides

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CH459994A
CH459994A CH132067A CH132067A CH459994A CH 459994 A CH459994 A CH 459994A CH 132067 A CH132067 A CH 132067A CH 132067 A CH132067 A CH 132067A CH 459994 A CH459994 A CH 459994A
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CH
Switzerland
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sep
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formula iii
dibenzocycloheptene
defined above
Prior art date
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CH132067A
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French (fr)
Inventor
Arnold Davis Martin
Oscar Winthrop Stanley
Herr Ferenc
Original Assignee
Ayerst Mckenna & Harrison
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
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Description

  

  
 



  Procédé de préparation de carboxamides alicycliques
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de carboxamides alicycliques de formule
EMI1.1     
 dans laquelle Z représente le groupe   éthylène-CH2CH2-    ou le groupe vinylidène -CH = CH-; R1 et R2 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène (de préférence du chlore) ou un groupe alcoyle inférieur (de préférence méthyle); R3 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur (de préférence méthyle) ou un groupe aralcoyle, de préférence le groupe   benzyle; R1    représente de l'hydrogène, ou R3 et R4 représentent ensemble une chaîne   alcoylène    de 4 à 5 atomes de carbone.



   Ces composés sont capables, à faible dose orale ou parentérale, de protéger contre les convulsions provoquées par l'administration de pentylènetétrazole ou par l'électrochoc. Ces   effet,    associés à une très faible toxicité, indiquent que les composés de formule ci-dessus sont utiles comme agents   a, nticonvulsivants.   



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que   l'on    fait réagir un dibenzocycloheptène de formule générale   11:   
EMI1.2     
 dans laquelle X représente un halogène et Z, Ri et R sont comme définis plus haut avec un cyanure de métal lourd, pour obtenir un dibenzocycloheptène intermédiaire de formule générale III:
EMI1.3     
 dans laquelle W représente un groupe nitrile et Z, Ri et R2 sont comme définis plus haut, on traite ce premier composé intermédiaire avec un agent hydrolysant pour obtenir un second intermédiaire de formule III dans laquelle W représente un groupe carboxyle et Z.



  R1 et R2 sont comme définis plus haut, on traite ce second intermédiaire avec un agent halogénant pour obtenir un troisième composé intermédiaire de formule
III dans laquelle Z, R1 et R2 sont comme définis plus  haut et W représente le groupe COX dans lequel X représente un halogène, et on fait réagir ce dernier halogénure d'acide avec un composé de formule
EMI2.1     
 dans laquelle   K3    et K4 sont comme   deflms    plus   naut.   



   Les 5-chloro-dibenzocycloheptènes de départ peuvent être obtenus comme décrit par Van der Stelt,
Harms et Nauta J. Med. Pharm. Chem. 4, 335 (1961) et par G. Berti, Gazez.   Chie.      Vital.    87, 293 (1957).   Pour    le premier temps du procédé selon l'invention, on utilise de préférence du cyanure d'argent, dans un solvant inerte anhydre, par exemple un hydrocarbure   aroma-    tique, de préférence du benzène, ou de   l'acétonitrile,    à chaud et de préférence à la température de reflux du mélange, pendant plusieurs heures. L'hydrolyse du 5cyano-dibenzocycloheptène intermédiaire peut être effectuée au moyen d'acide sulfurique aqueux, dont la concentration est de préférence de 50 à 60    /o,    à la température de reflux du mélange réactionnel.

   Les acides 5-carboxyliques obtenus peuvent être transformés en halogénures correspondants par action d'halogénures de thionyle ou d'halogénures de phosphore.



   Exemple   1   
 Le   5-chloro-dibenzo [a, d] [1, 43cycloheptadiène    de départ peut être préparé par action de chlorure de thionyle sur le   5-hydroxydibenzo [a,d]      [1,4] cycloheptadiène    dans du benzène comme décrit par Mychajlyszyn et
Protiva dans Coll. Czech. Chem. Commun. 24, 2955 (1959) ou, plus commodément, en saturant une solution benzénique   du--carbinol    avec du gaz chlorhydrique, suivant le procédé de Van der   Steit,    Harms et Nauta,
J. Med. Pharm. Chem., 4, 335 (1961).



   A une suspension agitée de   56, 5 g    (0,42 mole) de cyanure d'argent dans 350 ml d'acétonitrile anhydre, on ajoute 70,0 g (0,31 mole) du composé 5-chloro ci-dessus et on chauffe le mélange à reflux pendant 12 heures.



  On sépare la matière insoluble du mélange chaud par filtration et on la lave avec de l'acétonitrile frais. On chasse le solvant des filtrats réunis par évaporation sous vide et on recristallise le résidu dans un mélange étherhexane ou tétrachlorure de carbone-hexane. On a ainsi obtenu 55,7 g de   5-cyano-dibenzo [a,d]      [1,4] cyclohepta-    diène, p.f. 92-930 C.



   L'analyse a confirmé la formule brute   C13H13N.   



   On chauffe à reflux 26,2 g de   5-cyano-dibenzo[a,d]      [1,4] cycloheptadiène    pendant   5t/2    heures avec 160 ml d'acide sulfurique aqueux à   57 0/o,    en agitant rapidenient. On refroidit le mélange, on le dilue à l'eau et on recueille le précipité. On agite ce dernier avec un excès d'une solution d'hydroxyde de sodium, on sépare la matière insoluble par filtration et on acidule la solution alcaline avec de l'acide chlorhydrique.   I1    se forme un précipité, que l'on recristallise dans du chlorure d'éthylène. On a ainsi obtenu 20,1 g d'acide dibenzo[a,d]   [1, 4] cycloheptadiène-5-carboxylique    fondant à   221-      222     C.



   L'analyse a confirmé la formule brute   C16H14O2.   



   On ajoute goutte à goutte une solution de 31,0 g (0,26 mole) de chlorure de thionyle dans 30 ml de benzène sec à une suspension agitée de   31,0 g    (0,13 mole)   d'acide dibenzo    [a,d] [1   ,4]cycloheptadiène-5-carboxylique    dans 100   ml    de benzène sec. On chauffe le mélange à reflux pendant 3 heures, on le refroidit et on l'évapore sous vide. On triture le résidu avec un peu de pentane froid, on le sèche et on le recristallise dans de l'hexane, obtenant ainsi le   chlorure de l'acide dibenzo[a,d] [1 ,4]cyclo-    heptadiène-5-carboxylique, p. f.   71-720 C.   



   L'analyse a confirmé la formule brute   C,,H,,C10.   



   On ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 8,3 g (0,032 mole) de chlorure d'acide dibenzo[a,d]   [1,4]cycloheptadiène-5-carboxylique    dans 50 ml de benzène sec à une solution de 10,4 g (0,098 mole) de benzylamine dans   50ml    de benzène sec. On chauffe le mélange à reflux pendant   l/2    heure, on le refroidit à la température ordinaire, on le dilue avec une nouvelle quantité de benzène et on l'extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec de l'eau. On sèche la solution, on l'évapore et on recristallise le résidu dans un mélange de 2-propanol et d'hexane, obtenant ainsi 8,0 g de dibenzo[a,d]   [1 ,4]cycloheptadiène-5-(N-benzyl)-    carboxamide, p.f.   110-lllo C.   



   L'analyse a confirmé la formule brute   C23H2tNO.   



   Exemple 2 
 De la même manière que   décent dans    l'exemple I, on fait réagir 27,4 g (0,12 mole) de   5-chloro-dibenzo[a,e]      [1,3,5]cycloheptatriène    avec 32,4 g (0,24 mole) de cyanure d'argent.



   En procédant de manière   semblable    à celle décrite dans l'exemple 1, on traite le composé intermédiaire 5-cyano ainsi obtenu avec un agent hydrolysant, puis on fait réagir l'acide 5-carboxylique (p. f.   240-241oC)    avec un agent chlorurant et enfin on fait réagir le chlo  mre    d'acide 5-carboxylique (p. f.   129-130 C)    avec de l'ammoniac liquide sous pression, obtenant finalement le dibenzo [a,e] [1,3,5]   cycloheptatriène-5-carboxamide    (p. f.   2l7219oC).   



   Une liste d'autres composés intermédiaires et produits finals est donnée dans le tableau ci-après.
EMI2.2     

EMI2.3     


<tb>



  No <SEP> Z <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Q <SEP> p.f.OC
<tb>  <SEP> 1 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> C1 <SEP> 114-115
<tb>  <SEP> 2 <SEP> CH <SEP> = <SEP> CH <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> C1 <SEP> 157-158
<tb>  <SEP> 3 <SEP> CH2CH2 <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> C1 <SEP> 111-112
<tb>  <SEP> 4 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> CN <SEP> 133-134
<tb>  <SEP> 5 <SEP> CH <SEP> = <SEP> CH <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> CN <SEP> 137-138
<tb>  <SEP> 6 <SEP> CH2CH2 <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> CN <SEP> 138-139
<tb>  <SEP> 7 <SEP> CH <SEP> = <SEP> CH <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> CO2H <SEP> 224-225
<tb>  <SEP> 8 <SEP> CH <SEP> = <SEP> CH <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> COC1 <SEP> 112-114
<tb>  <SEP> 9 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CONH2 <SEP> 193-194
<tb> 10 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CONHCH3 <SEP> 201-202
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CON <SEP> 115-117
<tb> 12 <SEP> CH2CH2 

  <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> CONH2 <SEP> 175-177
<tb> 13 <SEP> CL= <SEP> CL <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> CONH2 <SEP> 196-197
<tb> 14 <SEP> CH2CH2 <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> CONH2 <SEP> 194-196
<tb> 
  



  
 



  Process for the preparation of alicyclic carboxamides
 The present invention relates to a process for the preparation of alicyclic carboxamides of formula
EMI1.1
 wherein Z represents ethylene-CH2CH2- or vinylidene -CH = CH-; R1 and R2 each represent hydrogen, halogen (preferably chlorine) or lower alkyl group (preferably methyl); R3 represents hydrogen, a lower alkyl group (preferably methyl) or an aralkyl group, preferably a benzyl group; R1 represents hydrogen, or R3 and R4 together represent an alkylene chain of 4 to 5 carbon atoms.



   These compounds are capable, at low oral or parenteral doses, of protecting against convulsions caused by the administration of pentylenetetrazole or by electroshock. These effects, together with very low toxicity, indicate that the compounds of the above formula are useful as α, nticonvulsants.



   The process according to the invention is characterized in that a dibenzocycloheptene of general formula 11 is reacted:
EMI1.2
 in which X represents a halogen and Z, R 1 and R are as defined above with a heavy metal cyanide, to obtain an intermediate dibenzocycloheptene of general formula III:
EMI1.3
 in which W represents a nitrile group and Z, R 1 and R 2 are as defined above, this first intermediate compound is treated with a hydrolyzing agent to obtain a second intermediate of formula III in which W represents a carboxyl group and Z.



  R1 and R2 are as defined above, this second intermediate is treated with a halogenating agent to obtain a third intermediate compound of formula
III in which Z, R1 and R2 are as defined above and W represents the COX group in which X represents a halogen, and the latter acid halide is reacted with a compound of formula
EMI2.1
 in which K3 and K4 are like deflms plus naut.



   The starting 5-chloro-dibenzocycloheptenes can be obtained as described by Van der Stelt,
Harms and Nauta J. Med. Pharm. Chem. 4, 335 (1961) and by G. Berti, Gazez. Shit. Vital. 87, 293 (1957). For the first stage of the process according to the invention, silver cyanide is preferably used, in an anhydrous inert solvent, for example an aromatic hydrocarbon, preferably benzene, or acetonitrile, hot and preferably at the reflux temperature of the mixture, for several hours. The hydrolysis of the intermediate 5cyano-dibenzocycloheptene can be carried out by means of aqueous sulfuric acid, the concentration of which is preferably from 50 to 60 / o, at the reflux temperature of the reaction mixture.

   The 5-carboxylic acids obtained can be converted into the corresponding halides by the action of thionyl halides or phosphorus halides.



   Example 1
 The starting 5-chloro-dibenzo [a, d] [1, 43cycloheptadiene can be prepared by the action of thionyl chloride on 5-hydroxydibenzo [a, d] [1,4] cycloheptadiene in benzene as described by Mychajlyszyn and
Protiva in Coll. Czech. Chem. Common. 24, 2955 (1959) or, more conveniently, by saturating a benzene solution of -carbinol with hydrochloric gas, according to the method of Van der Steit, Harms and Nauta,
J. Med. Pharm. Chem., 4, 335 (1961).



   To a stirred suspension of 56.5 g (0.42 mol) of silver cyanide in 350 ml of anhydrous acetonitrile, 70.0 g (0.31 mol) of the above 5-chloro compound is added and the mixture is added. heat the mixture under reflux for 12 hours.



  The insoluble material is separated from the hot mixture by filtration and washed with fresh acetonitrile. The solvent is removed from the combined filtrates by evaporation in vacuo and the residue is recrystallized from an etherhexane or carbon tetrachloride-hexane mixture. There was thus obtained 55.7 g of 5-cyano-dibenzo [a, d] [1,4] cycloheptadiene, m.p. 92-930 C.



   Analysis confirmed the crude formula C13H13N.



   26.2 g of 5-cyano-dibenzo [a, d] [1,4] cycloheptadiene are heated to reflux for 5t / 2 hours with 160 ml of aqueous sulfuric acid at 570 / o, with rapid stirring. The mixture is cooled, diluted with water and the precipitate collected. The latter is stirred with an excess of sodium hydroxide solution, the insoluble material is filtered off and the alkaline solution is acidified with hydrochloric acid. A precipitate forms, which is recrystallized from ethylene chloride. There was thus obtained 20.1 g of dibenzo [a, d] [1, 4] cycloheptadiene-5-carboxylic acid, melting point 221-222 C.



   Analysis confirmed the crude formula C16H14O2.



   A solution of 31.0 g (0.26 mol) of thionyl chloride in 30 ml of dry benzene is added dropwise to a stirred suspension of 31.0 g (0.13 mol) of dibenzo [a, d] [1, 4] cycloheptadiene-5-carboxylic acid in 100 ml of dry benzene. The mixture is heated under reflux for 3 hours, cooled and evaporated in vacuo. The residue is triturated with a little cold pentane, dried and recrystallized from hexane, thereby obtaining the chloride of dibenzo [a, d] [1, 4] cycloheptadiene-5-carboxylic acid. , p. f. 71-720 C.



   Analysis confirmed the molecular formula C ,, H ,, C10.



   A solution of 8.3 g (0.032 mol) of dibenzo [a, d] [1,4] cycloheptadiene-5-carboxylic acid chloride in 50 ml of dry benzene is added dropwise, with stirring, to a solution. of 10.4 g (0.098 mole) of benzylamine in 50 ml of dry benzene. The mixture was heated under reflux for 1/2 hour, cooled to room temperature, diluted with a further quantity of benzene and extracted with dilute hydrochloric acid, then with water. The solution was dried, evaporated and the residue recrystallized from a mixture of 2-propanol and hexane, thus obtaining 8.0 g of dibenzo [a, d] [1, 4] cycloheptadiene-5- (N -benzyl) - carboxamide, pf 110-lllo C.



   Analysis confirmed the molecular formula C23H2tNO.



   Example 2
 In the same manner as decent in Example I, 27.4 g (0.12 mol) of 5-chloro-dibenzo [a, e] [1.3.5] cycloheptatriene are reacted with 32.4 g ( 0.24 mol) of silver cyanide.



   Proceeding in a manner similar to that described in Example 1, the intermediate 5-cyano compound thus obtained is treated with a hydrolyzing agent, then the 5-carboxylic acid (mp 240-241oC) is reacted with a chlorinating agent and finally, the 5-carboxylic acid chlorine (mp 129-130 C) is reacted with liquid ammonia under pressure, finally obtaining dibenzo [a, e] [1,3,5] cycloheptatriene-5-carboxamide (mp 217219oC).



   A list of other intermediates and end products is given in the table below.
EMI2.2

EMI2.3


<tb>



  No <SEP> Z <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Q <SEP> p.f.OC
<tb> <SEP> 1 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> C1 <SEP> 114-115
<tb> <SEP> 2 <SEP> CH <SEP> = <SEP> CH <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> C1 <SEP> 157-158
<tb> <SEP> 3 <SEP> CH2CH2 <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> C1 <SEP> 111-112
<tb> <SEP> 4 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> CN <SEP> 133-134
<tb> <SEP> 5 <SEP> CH <SEP> = <SEP> CH <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> CN <SEP> 137-138
<tb> <SEP> 6 <SEP> CH2CH2 <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> CN <SEP> 138-139
<tb> <SEP> 7 <SEP> CH <SEP> = <SEP> CH <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> CO2H <SEP> 224-225
<tb> <SEP> 8 <SEP> CH <SEP> = <SEP> CH <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> COC1 <SEP> 112-114
<tb> <SEP> 9 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CONH2 <SEP> 193-194
<tb> 10 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CONHCH3 <SEP> 201-202
<tb> 1 <SEP> 1 <SEP> CH2CH2 <SEP> H <SEP> H <SEP> CON <SEP> 115-117
<tb> 12 <SEP> CH2CH2

  <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> CONH2 <SEP> 175-177
<tb> 13 <SEP> CL = <SEP> CL <SEP> H <SEP> 3-C1 <SEP> CONH2 <SEP> 196-197
<tb> 14 <SEP> CH2CH2 <SEP> 2-CH3 <SEP> 4-CH3 <SEP> CONH2 <SEP> 194-196
<tb>

Claims (1)

Procédé de préparation de dibenzocycloheptène-5-carboxamides de formule générale T: EMI3.1 dans laquelle Z représente le groupe éthylène -CH2CH2 - ou le groupe vinylidène -CH = CH-; Rl et R2 représentent chacun de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, et peuvent être identiques ou différents; Process for preparing dibenzocycloheptene-5-carboxamides of general formula T: EMI3.1 wherein Z represents the ethylene group -CH2CH2 - or the vinylidene group -CH = CH-; R1 and R2 each represent hydrogen, halogen or a lower alkyl group, and may be the same or different; R3 représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe aralcoyle; R4 représente de l'hydrogène, ou R3 et R4 représentent ensemble une chaîne alcoylène de 4 ou 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dibenzocycloheptène de formule générale Il: EMI3.2 dans laquelle X représente un halogène et Z, R1, et R2 sont comme définis plus haut avec un cyanure de métal lourd pour obtenir un dibenzocycloheptène intermédiaire de formule générale III: R3 represents hydrogen, a lower alkyl group or an aralkyl group; R4 represents hydrogen, or R3 and R4 together represent an alkylene chain of 4 or 5 carbon atoms, characterized in that a dibenzocycloheptene of general formula II is reacted: EMI3.2 in which X represents a halogen and Z, R1, and R2 are as defined above with a heavy metal cyanide to obtain an intermediate dibenzocycloheptene of general formula III: EMI3.3 dans laquelle W représente un groupe nitrile et Z, Ri et R2 sont comme définis plus haut, on traite ce premier composé intermédiaire avec un agent hydrolysant pour obtenir un second intermédiaire de formule III dans laquelle W représente un groupe carboxyle et Z, Rt et R sont comme définis plus haut, on traite ce second intermédiaire avec un agent halogénant pour obtenir un troisième composé intermédiaire de formule III dans laquelle Z, Ri et Ro sont comme définis plus haut et W représente le groupe COX dans lequel X représente un halogène, et on fait réagir ce dernier halogénure d'acide avec un composé de formule EMI3.4 dans laquelle R5 et R4 sont comme définis plus haut. EMI3.3 in which W represents a nitrile group and Z, R 1 and R 2 are as defined above, this first intermediate compound is treated with a hydrolyzing agent to obtain a second intermediate of formula III in which W represents a carboxyl group and Z, Rt and R are as defined above, this second intermediate is treated with a halogenating agent to obtain a third intermediate compound of formula III in which Z, Ri and Ro are as defined above and W represents the COX group in which X represents a halogen, and the latter acid halide is reacted with a compound of formula EMI3.4 in which R5 and R4 are as defined above. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on utilise du cyanure d'argent comme cyanure de métal lourd. SUB-CLAIMS 1. Method according to claim, characterized in that silver cyanide is used as heavy metal cyanide. 2. Procédé selon la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite l'intermédiaire de formule III, dans laquelle W représente un groupe nitrile et Z représente le groupe éthylène -CH2CHt avec du H2SO4 aqueux à 50-600/0 à chaud pour obtenir un intermédiaire de formule III dans laquelle W représente un groupe carboxyle. 2. Process according to claim or sub-claim 1, characterized in that the intermediate of formula III, in which W represents a nitrile group and Z represents the ethylene group -CH2CHt with aqueous H2SO4 at 50- is treated. 600/0 hot to obtain an intermediate of formula III in which W represents a carboxyl group. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dibenzocycloheptène de formule III, dans laquelle W représente un groupe carboxyle, avec du chlorure de thionyle pour obtenir le chlorure de carbonyle correspondant, et on fait réagir ledit chlorure de carbonyle avec de l'ammoniac, de la méthylamine, de la pyrrolidine ou de la benzylamine, pour obtenir un dibenzocycloheptène de formule I dans laquelle R3 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou benzyle et R4 représente de l'hydrogène, ou R3 et R4 représentent ensemble un groupe tétraméthylène. 3. Method according to claim, characterized in that one reacts a dibenzocycloheptene of formula III, in which W represents a carboxyl group, with thionyl chloride to obtain the corresponding carbonyl chloride, and said carbonyl chloride is reacted with ammonia, methylamine, pyrrolidine or benzylamine, to obtain a dibenzocycloheptene of formula I in which R3 represents hydrogen or a methyl or benzyl group and R4 represents hydrogen, or R3 and R4 together represent a tetramethylene group.
CH132067A 1962-03-01 1963-03-01 Process for the preparation of alicyclic carboxamides CH459994A (en)

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