Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Aryl-alkyl-ketonen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Aryl-alkyl- ketonen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die neuen basisch substituierten Aryl-alkyl-ketone der Formel I,
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in weicher R1 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2-11
Kohlenstoffatomen, der die beiden Sauerstoffatome über 24 Kohlenstoffatome verbindet, R Wasserstoff oder den Methylrest und R3, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Chloratome bedeuten und R3 und R4 zusammen, neben Wasser stoff als R5, auch den Methylendioxyrest bedeuten können, und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkyliden- oder
Alkylenrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen be deutet,
und ihre Additionssalze mit anorganischen und organi- schen Säuren eine sedative, muskelrelaxierende, analgetische und appetithemmende Wirkung ausüben, so dass sie sich als Wirkstoffe von Arzneimitteln zur Verhütung und Behandlung von Fettsucht verschiedener Genese sowie auch zur Linderung und Behebung von Schmerzen eignen.
In den Verbindungen der Formel I und den zuge hörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist der zweiwertige Kohlenwasscrstoffrest R1 beispielsweise ein Äthylen, Propylen-, 1,2-Dimethyl-äthylen-,
Trimethylen-, 1-Methyl-trimethylen-,
2-Methyl-trimethylen-, 1,3-Dimethyl-trimethylen-,
2,2-Dimethyl-trimethylen-, 2,2-Diäthyl-trimethylen-,
Tetramethylen-, 1,4-Dimethyl-tetramethylen-,
2-Butenylen-, cis-1,2-Cyclohexylen-,
2,2-Pentamethylen-trimethylen-, 2-Phenyl-trimethylen-,
2-Methyl-2-phenyl-trimethylen-,
2-Äthyl-2-phenyl-trimethylen- oder o-Xylyenrest.
Rs, R4 und R5 sind als niedere Alkyls oder Alkoxyreste beispielsweise Methyl-, Methoxy- oder Äthoxyreste, jedoch kann insbesondere R3 zusammen mit Wasserstoff, der Methyl oder Methoxygruppe als R4 und Wasserstoff als R5 beispielsweise auch ein Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert. Buty1-, n-Propoxy-, Isoprop oxy- oder n-Butoxyrest seiin. Der zweiwertige Rest A ist beispielsweise ein Methylen-, ithyliden-, Äthylen-, Propylen-, 1, 1-Dimethyl-äthylen-, Trimethylen-, 1-Methyl trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen- oder Tetramethylenrest.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I setzt man eine Verbindung der Formel II,
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in welcher R1 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel III,
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in welcher R3, R4, R5 und A die unter Formel 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebin denden Mittels um.
Einzelne Ausgangsstoffe der Formel II, wie das 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decan und das 1,5-Dioxa-9azaspirol[5.5]undecan, sind bekannt und weitere analog zu den bekannten Verbindungen, ausgehend von 4,4-Di- hydroxy-piperidin-hydrochlorid (4-Piperidon-hydrat-hydrochlorid) und den entsprechenden Dihydroxy-, Hydroxy-mercapto- bzw. Dimercaptoverbindungen. Soweit letztere Verbindungen nicht bekannt sind, lassen sie sich analog den bekannten Verbindungen, z.
B. durch Reduktion von entsprechenden Dicarbonsäureestern oder Mercaptosäureestern mittels Lithiumaluminimhydrid zu Dihydroxy- bzw. HydroxymercaptoverbinFdungen und gewünsohtenfalls Umwandlung in entsprechende Dimercaptoverbindungen über die entsprechenden Dichiliorver- bindungen bzw. Chlor-mercaptoverbindungen herstellen.
Als Beispiele von weitern Ausgangsstoffen der Formel II seien
2,3-Dimethyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan,
2-Methyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undecan,
3,3-Diäthyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undecan,
3-Methyl-3-phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro [5.5]undecan,
7,12-Dioxa-3-azaspiro[5.6]dodecan,
8,11-Dimethyl-7,12-dioxa-3-azaspiro[5.6]dodecan,
7,12-Dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-9-en,
7,16-Dioxa-3-azadispiro[5.2.5.2]hexadecan,
Hexahydro-spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin] und
1,5-Dihydro-spiro[2,4-benzodioxpein 3,4'-piperidin] genannt.
Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel III kommen insbesondere Hallogenwasserstoff- säureester, wie Chloride und Bromide, weiter z. B.
Arylsulfonsäure- und Alkansulfonsäureester, wie p-Toluolsulfonsäureester und Methansulfonsäureester, in Be tracht. Als säurebindende Mittel eignen sicht insbesondere Alkalicarbonate, ferner auch tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin oder Pyridin. Als Lösungsmit- tel können organische Lösungsmittel, z. B. Dimethyl- formamid, Äthylacetat, Ketone wie Aceton, Methyl äthylketon oder Diäthylketon, oder Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, dienen. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur bei mässig hohen Temperaturen, z.
B. der Siedetemperatur und der vorgenannten Lösungsmittel, durchgeführt und gewünschtenfalls durch Zusatz geringer Mengen eines Alkaijodids gefördert. Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel III eignen sich z. B.
2-Chlor- und 2-Brom-acetophenon, 2-Chlor- und 2-Bromtropiophenon, 3-Chlor- und 3-Brom-propiophenon,
2-Brom-butyrophenon, 3-Brom-butyrophenon, 4-Chlor- und 4-Brom-butyrophenon und
5-Chlor-valerophenon sowie entsprechende Verbindungen, die im Benzolkern einen oder mehrere Substituenten gemäss der Definition von R8, R4 und R5 enthalten. An den Stelle können z. B. auch entsprechende Verbindungen verwendet werden, die anstelle des aliphatisch gebundenen Chlür- oder Bromatome den p-Toluolsulfonyioxy- oder Methansulfonyloxyrest tragen.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Diäthyläther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure od'er einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B.
Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nichttoxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, das heisst Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I kann z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, SChwefelsäure,
Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure,
Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure,
Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Phenylessigsäure, Mandelsäure oder Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden vorzugsweise per oral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von nichttoxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 5 und 200 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees oder Tabletten, enthalten vorzugsweise 2-100 mg einer Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen Salzes derselben, welche vorzugsweise zwischen 0,1 und 90% des Gewichts der betreffenden Doseneinheit ausmachen. Zu ihrer Herstellung kombi niert man den Wirkstoff z.
B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylo- pektin, ferner Laminariapulver oder Cituspulpenplul- ver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Drage'e-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischein Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Die nachfolgenden Beispiele crläutern die Herstel lung der neuen Verbindungen der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 in einer Lösung von 14,3 g (0,1 Mol) 1,4-Dioxa-8- azaspiro[4.5]decan in 100 mi Aceton werden 21,3 g (0,1 Mol) 2-Bromprophenon, 14 g Kaliuncarbonat und 0,5 g Kaliumjodid gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann abfiltriert und mit weiteren 100 mi Aceton nachgewaschen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und das zurückbleibende Ö1 in 300 ml Äther aufgenommen. Die Lösung wird mit ätherischer Salzsäure neutral gestellt, wobei das Hydrochlorid des Reaktionsproducktes ausfällt.
Das erhaltene 2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl) propiop3tlenon-hydrochilorid wird aus Methanol/Äther umkristallisiert und schmilzt bei 145 .
In analoger Weise erhält man a) unter Verwendung von 25,5 g (0,1 Mol)
2-Brom-4'-tert.-butyl-acetophenon das
2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)
4'-tert.-butylacetophenon-hydrochlorid vom Smp. 207-208 ; b) unter Verwendung von 22,9 g (0,1 Mol)
2-Brom-4'-methoxyacetophenon das
2-(1,4-Dixa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-methoxy acetophenon hydrochlorid vom Smp. 208-209 ; c) unter Verwendung von 26,9 g (0,1 Mol) 2-Brom-4'-isopropylpropiophenon das
2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-isopropyl propiophenon-hydrochlorid vom Smp. 198-200 .
Ebenfalls analog werden unter Verwendung der wei- ter unten genannten Spiroverbindungen und der entsprechenden, gegebenenfalls sub stituierten 2-Brom-aceto- phenone, -propiophenone und -butyrophenone die nachstehenden Verbindungen erhalten: d) 2-(2-Methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)
4'-isopropylbutyrophenon-hydrochlorid vom Smp. 200-203 ; e) 2-(3,3-Diäthyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec
9-yl)-butyrophenon-hydrochlorid vom Smp. 190-193 ; f) 2-(7,12-Dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-yl)-aceto phenon-hydrochlorid vom Smp. 185-190 ; g) 2-(7,12-Dioxa-3-azaspiro[5 .6]dodec-3 -yl)-
4'-tert-butyl-acetophenon-hydrochlorid vom Smp. 201-203 ;
h) 2-(7,12-Dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-yl)-propio phenon-hydrochlorid vom Smp. 204-205 ;
Das als Ausgangsstoff für die Verbindung d) benötigte 2-Methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan kann wie folgt hergestellt werden:
30 g 4,4-Dihydro-piperidin-hydrochlorid, 17 g 1,2 Propandiol und 1 g p-Toluosulfonsäure werden in 500 mi Benzol unter starkem Rühren am Wasserabschei- der gekocht. Wenn kein Wasser mehr übergeht, wird das Benzol abdekantiert und zum Rückstand 100 ml 50% ige Kaliumcarbonatlösung und 200 ml Chloroform unter Rühren gegeben. Nach Abtrennen der Ohlleoroform- schicht wird die wässrige Phase noch dreimal mit Chloro- form extrahiert.
Die vereinigten Chloroformphasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsülfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Methtyl- 1 ,4-dioxa-9-azaspiro[4.5]decan wird unter Vakuum de stilliert, Kp. 950/12 Torr.
In analoger Weise werden erhalten:
3,3-Diäthyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undecan,
Kp. 145-149 /12 Torr (Ausgangsstoff zu
7,12-Dioxa-3-azaspiro[5.6]dodecan,
Kp. 113-115 /11 Torr, (zu f, g und h).
Beispiel 2
23,3 g (0,1 Mol) 3-Phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]- undecan, (vgl. Beispiel 1), 18,3 g (0,1 Mol) 4-Chlorbutyrophenon, 14 g Kaliumcarbonat und 0,5 g Kalium jodid werden in 100 ml Benzol 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird von den anorganischen Salzen abfütriert und das Filtergut mit weiteren 100 mi Benzol nachgewaschen. Das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl in 100 mi absolutem Äther gelöst.
Beim Neutralisie- ren dieser Lösung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung fällt das Reaktionsprodukt als Hydrochlorid aus. Das erhaltene 4-(3-Phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9yl)-butyrophenon-hydrochlorid schmilzt bie 221-222 .
Process for the preparation of new, basic substituted aryl-alkyl-ketones
The present invention relates to a process for the preparation of new, basic substituted aryl-alkyl ketones with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that the new basic substituted aryl-alkyl-ketones of the formula I,
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in soft R1 a divalent hydrocarbon radical with 2-11
Carbon atoms that connect the two oxygen atoms via 24 carbon atoms, R is hydrogen or the methyl radical and R3, R4 and R5 independently of one another are hydrogen, lower alkyl or alkoxy radicals or chlorine atoms and R3 and R4 together, in addition to hydrogen as R5, also mean the methylenedioxy radical can, and A is a straight-chain or branched alkylidene or
Alkylene radical with a maximum of 4 carbon atoms means,
and their addition salts with inorganic and organic acids exert a sedative, muscle-relaxing, analgesic and appetite-suppressing effect, so that they are suitable as active ingredients in medicaments for the prevention and treatment of obesity of various origins and also for the alleviation and elimination of pain.
In the compounds of the formula I and the associated starting materials mentioned below, the divalent hydrocarbon radical R1 is, for example, an ethylene, propylene, 1,2-dimethylethylene,
Trimethylene, 1-methyl-trimethylene,
2-methyl-trimethylene, 1,3-dimethyl-trimethylene,
2,2-dimethyl-trimethylene, 2,2-diethyl-trimethylene,
Tetramethylene, 1,4-dimethyl-tetramethylene,
2-butenylene, cis-1,2-cyclohexylene,
2,2-pentamethylene trimethylene, 2-phenyl trimethylene,
2-methyl-2-phenyl-trimethylene,
2-ethyl-2-phenyl-trimethylene or o-xylyene radical.
Rs, R4 and R5 as lower alkyls or alkoxy radicals are, for example, methyl, methoxy or ethoxy radicals, but in particular R3 together with hydrogen, the methyl or methoxy group as R4 and hydrogen as R5 can also be, for example, ethyl, n-propyl, isopropyl -, n-butyl, tert. Buty1, n-propoxy, isopropoxy or n-butoxy radical. The divalent radical A is, for example, a methylene, ithylidene, ethylene, propylene, 1,1-dimethyl-ethylene, trimethylene, 1-methyl-trimethylene, 2-methyl-trimethylene or tetramethylene radical.
To prepare the new compounds of the formula I, a compound of the formula II is used
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in which R1 and R2 have the meaning given under formula I, with a reactive ester of a compound of formula III,
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in which R3, R4, R5 and A have the meaning given under formula 1, in the presence of an acid-binding agent.
Individual starting materials of the formula II, such as 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane and 1,5-dioxa-9azaspirol [5.5] undecane, are known and others analogous to the known compounds, starting from 4.4 Dihydroxy piperidine hydrochloride (4-piperidone hydrate hydrochloride) and the corresponding dihydroxy, hydroxy mercapto and dimercapto compounds. If the latter compounds are not known, they can be analogous to the known compounds, eg.
B. by reducing corresponding dicarboxylic acid esters or mercapto acid esters by means of lithium aluminum imhydride to dihydroxy or hydroxy mercapto compounds and, if desired, conversion into corresponding dimercapto compounds via the corresponding dichloro compounds or chloro-mercapto compounds.
Examples of further starting materials of the formula II are
2,3-dimethyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane,
2-methyl-1,5-dioxa-9-azaspiro [5.5] undecane,
3,3-diethyl-1,5-dioxa-9-azaspiro [5.5] undecane,
3-methyl-3-phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro [5.5] undecane,
7,12-Dioxa-3-azaspiro [5.6] dodecane,
8,11-dimethyl-7,12-dioxa-3-azaspiro [5.6] dodecane,
7,12-Dioxa-3-azaspiro [5.6] dodec-9-en,
7,16-dioxa-3-azadispiro [5.2.5.2] hexadecane,
Hexahydro-spiro [1,3-benzodioxole-2,4'-piperidine] and
1,5-Dihydro-spiro [2,4-benzodioxpein 3,4'-piperidine] called.
Reactive esters of compounds of the formula III are, in particular, hydrogen halide esters, such as chlorides and bromides, and also e.g. B.
Arylsulfonic acid and alkanesulfonic acid esters, such as p-toluenesulfonic acid esters and methanesulfonic acid esters, are considered. Particularly suitable acid-binding agents are alkali metal carbonates, and also tertiary organic bases such as triethylamine or pyridine. Organic solvents, e.g. B. Dimethyl formamide, ethyl acetate, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone or diethyl ketone, or hydrocarbons, such as. B. benzene, serve. The reaction is carried out at room temperature at moderately high temperatures, e.g.
B. the boiling point and the aforementioned solvent carried out and, if desired, promoted by adding small amounts of an alkali iodide. Suitable reactive esters of compounds of the formula III are, for. B.
2-chloro- and 2-bromo-acetophenone, 2-chloro- and 2-bromotropiophenone, 3-chloro- and 3-bromo-propiophenone,
2-bromo-butyrophenone, 3-bromo-butyrophenone, 4-chloro- and 4-bromo-butyrophenone and
5-chloro-valerophenone and corresponding compounds which contain one or more substituents in the benzene nucleus according to the definition of R8, R4 and R5. In place of z. B. appropriate compounds can be used, which carry the p-toluenesulfonyioxy or methanesulfonyloxy instead of the aliphatically bound chlorine or bromine atoms.
The compounds of the formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a compound of the formula I in an organic solvent, such as methanol, ethanol or diethyl ether, is mixed with the acid or a solution of the same desired as the salt component, and this is separated immediately or after adding a second organic liquid, such as B.
Diethyl ether to methanol, precipitated salt.
For use as medicinal substances, non-toxic acid addition salts can be used instead of free bases, that is to say salts with acids whose anions are pharmaceutically acceptable at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties. For salt formation with compounds of formula I, for. B.
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid,
Phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ss-hydroxyethanesulfonic acid,
Acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid,
Lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid,
Maleic acid, benzoic acid, salicylic acid,
Phenylacetic acid, mandelic acid or emboxylic acid can be used.
The new compounds of the formula I and their salts are preferably administered orally. The daily doses of the free bases or of the non-toxic salts thereof range between 5 and 200 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as coated tablets or tablets, preferably contain 2-100 mg of a compound of the formula I or a non-toxic salt thereof, which preferably make up between 0.1 and 90% of the weight of the dosage unit in question. For their production you can combine the active ingredient z.
B. with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatin, optionally with the addition of lubricants, such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols (carbowaxene) of suitable molecular weights, for tablets or for tablet cores. The latter is coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z.
B. can also contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a paint dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
The following examples explain the preparation of the new compounds of the formula I. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 In a solution of 14.3 g (0.1 mol) 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane in 100 ml acetone, 21.3 g (0.1 mol) 2-bromoprophenone, 14 g Potassium carbonate and 0.5 g potassium iodide were added. The mixture is refluxed for 15 minutes, then filtered off and washed with a further 100 ml of acetone. The solvent is evaporated off under vacuum and the remaining oil is taken up in 300 ml of ether. The solution is made neutral with ethereal hydrochloric acid, whereby the hydrochloride of the reaction product precipitates.
The 2- (1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) propiop3tlenon-hydrochloride obtained is recrystallized from methanol / ether and melts at 145.
In an analogous manner, a) is obtained using 25.5 g (0.1 mol)
2-Bromo-4'-tert-butyl-acetophenone das
2- (1,4-Dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl)
4'-tert-butylacetophenone hydrochloride of m.p. 207-208; b) using 22.9 g (0.1 mol)
2-bromo-4'-methoxyacetophenone das
2- (1,4-Dixa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -4'-methoxy acetophenone hydrochloride of m.p. 208-209; c) using 26.9 g (0.1 mol) of 2-bromo-4'-isopropylpropiophenone das
2- (1,4-Dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) -4'-isopropyl propiophenone hydrochloride, m.p. 198-200.
Likewise, using the spiro compounds mentioned below and the corresponding, optionally substituted 2-bromo-acetophenones, -propiophenones and -butyrophenones, the following compounds are obtained: d) 2- (2-methyl-1,4- dioxa-8-azaspiro [4.5] dec-8-yl)
4'-isopropylbutyrophenone hydrochloride of m.p. 200-203; e) 2- (3,3-diethyl-1,5-dioxa-9-azaspiro [5.5] undec
9-yl) -butyrophenone hydrochloride of m.p. 190-193; f) 2- (7,12-Dioxa-3-azaspiro [5.6] dodec-3-yl) aceto phenone hydrochloride with a melting point of 185-190; g) 2- (7,12-Dioxa-3-azaspiro [5 .6] dodec-3-yl) -
4'-tert-butyl-acetophenone hydrochloride of m.p. 201-203;
h) 2- (7,12-dioxa-3-azaspiro [5.6] dodec-3-yl) propiophenone hydrochloride of m.p. 204-205;
The 2-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane required as starting material for compound d) can be prepared as follows:
30 g of 4,4-dihydro-piperidine hydrochloride, 17 g of 1,2 propanediol and 1 g of p-toluenesulfonic acid are boiled in 500 ml of benzene with vigorous stirring on a water separator. When no more water passes over, the benzene is decanted off and 100 ml of 50% strength potassium carbonate solution and 200 ml of chloroform are added to the residue with stirring. After separating the chloroform layer, the aqueous phase is extracted three more times with chloroform.
The combined chloroform phases are washed with water, dried with sodium sulphate and evaporated. The remaining 2-methyl-1, 4-dioxa-9-azaspiro [4.5] decane is distilled under vacuum, boiling point 950/12 Torr.
In an analogous way the following are obtained:
3,3-diethyl-1,5-dioxa-9-azaspiro [5.5] undecane,
Bp. 145-149 / 12 Torr (starting material to
7,12-Dioxa-3-azaspiro [5.6] dodecane,
Kp. 113-115 / 11 Torr, (on f, g and h).
Example 2
23.3 g (0.1 mol) 3-phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro [5.5] - undecane, (see Example 1), 18.3 g (0.1 mol) 4-chlorobutyrophenone, 14 g of potassium carbonate and 0.5 g of potassium iodide are refluxed in 100 ml of benzene for 24 hours. The reaction solution is filtered off from the inorganic salts and the filter material is washed with a further 100 ml of benzene. The filtrate is evaporated in vacuo and the remaining oil is dissolved in 100 ml of absolute ether.
When this solution is neutralized with an ethereal hydrogen chloride solution, the reaction product precipitates as the hydrochloride. The 4- (3-phenyl-1,5-dioxa-9-azaspiro [5.5] undec-9yl) -butyrophenone hydrochloride obtained melts at 221-222.