Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von 7-Chlor-1-(3'-dimethylamino-propyl) 5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on und dessen Säureadditionssalzen. Diese Verbin dung und ihre medizinisch verwendbaren Säureaddi tionssalze besitzen antikonvulsive, analgetische, seda tive, muskelrelaxierende, hypotensive und antidepres sive Eigenschaften.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 7-Chlor-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H 1,4-benzodiazepin-2-on oder dessen 1-Natrium-Derivat mit einem 3-Halogen-propylhalogenid umsetzt und das erhaltene 7-Chlor-1-(3'-halogen-propyl)-5-(2'-fluor-phe- nyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit Dime- thylamin behandelt und dass man erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
Unter den Halogenen in dem Reaktionspartner sind Brom, Chlor und Jod bevorzugt. Vorzugsweise ist ein Halogenatom Chlor und das andere Brom.
Die Substitution in 1-Stellung des Benzodiazepin- Ausgangsmaterials wird zweckmässigerweise über dessen 1-Natrium-Derivat bewirkt. Die Umwandlung in dieses 1-Natrium-Derivat kann z. B. mittels Natri- ummethoxyd, Natriumhydrid und dergleichen erfolgen.
Die Reaktion zwischen dem Benzodiazepin-Aus- gangsmaterial und dem Dihalogenid als auch mit Dimethylamin kann in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung einer oder mehrerer Lösungsmittelkomponenten, wie Aceton, Methyl-äthyl- keton, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, N-Methyl-pyrrolidon oder dergleichen durchgeführt werden.
Es sind keine besonderen Temperaturen, und Drücke einzuhalten; die Reaktion kann sowohl bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck als auch bei erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drücken ausgeführt werden.
Die unter Verwendung von Dime- thylamin durchgeführte Reaktion verläuft vorteilhafter weise in Gegenwart eines Alkalihalogenides, wie Natri- umjodid. Das Endprodukt des erfindungsgemässen Verfah rens bildet Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpe tersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisen säure, Essigsäure und dergleichen.
Das Verfahrensprodukt kann als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche dieses oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applika tion geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, in halbfester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten:.
<I>Beispiel</I> 7,11 g .(45,2 mMole) 1-Brom-3-chlor-propan werden bei 0 portionsweise zu einer gerührten Lösung des Natriumsalzes von 34 mMolen 7-Chlor-5-(2'-fluor-phe- nyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in, 50 ml Dime- thylformamid zugesetzt. Man lässt die Reaktionsmi schung auf Raumtemperatur erwärmen, rührt eine Stunde und giesst sodann in 1 Liter Wasser.
Das Reak tionsprodukt wird mit Methylchlorid (3X100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, gewaschen, getrocknet und durch 50 g Aluminiumoxyd filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Reaktionsprodukt aus einer Mischung von Äther und Petroläther (Siedebreich 30-60 ) umkristallisiert, wobei man 7-Chlor-l-(3'-chlor-propyl)-5-(2'fluor-phe- nyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on vom Schmelz punkt 86-89 erhält.
Eine Lösung von 10 g (0,0274 Mol) 7-Chlor 1-(3'-chlor-propyl)-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on in 35 ml N,N-Dimethylform- amid und 85 ml Dimethylamin werden 20 Stunden; bei 7 atm. auf 60 erhitzt. Die erhaltene Mischung wird in 150 ml Wasser gegossen und zweimal mit je 75 m1 Dichlormethan extrahiert.
Die organischen- Phasen werden vereint, zweimal mit je 100 ml Wasser gewa schen und dann dreimal mit je 50 ml 3n Salzsäure ex trahiert. Die Säureschichten werden vereint, mit Dichlormethan gewaschen (2 X 35 ml), mit 20 % Natri- umcarbonatlösung basisch gestellt und dreimal mit je 50m1 Dichlormethan extrahiert.
Die organischen Pha sen werden, gewaschen, getrocknet und das Lösungs mittel abgedampft. Man erhält ein farbloses Öl von 7-Chlor-1-(3'-dimethylamino-propyl)-5-(2'-fluor-phenyl)- 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,
das in 150 ml Äthanol gelöst wird. Durch diese Lösung wird 15 Min. Chlorwasserstoff durchgeleitet. Nach Zugabe von 500 ml Äther und einstündigem Kühlen kristallisiert 7-Chlor 1-(3'-dimethylamino-propyl)-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-di- hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid. Dieses Produkt wird filtriert und durch Lösen in Methanol (100m1), Zugabe von Äther (500m1)
und Kühlen der Mischung umkristallisiert. Nach dreimaligem Umkristal lisieren erhält man schwach gelbe Prismen, die im ver schlossenen Röhrchen bei 200-213' C unter Zersetzung schmelzen.
Process for the preparation of benzodiazepine derivatives The invention relates to a process for the preparation of 7-chloro-1- (3'-dimethylamino-propyl) 5- (2'-fluoro-phenyl) -1,3-dihydro-2H-1 , 4-benzodiazepin-2-one and its acid addition salts. This compound and its medically usable acid addition salts have anticonvulsant, analgesic, sedative, muscle relaxant, hypotensive and antidepressant properties.
The inventive method consists in that 7-chloro-5- (2'-fluoro-phenyl) -1,3-dihydro-2H 1,4-benzodiazepin-2-one or its 1-sodium derivative with a 3- Reacts halopropyl halide and the 7-chloro-1- (3'-halo-propyl) -5- (2'-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2 obtained -one treated with dimethylamine and that, if desired, the product obtained is converted into an acid addition salt.
Preferred among the halogens in the reactant are bromine, chlorine and iodine. Preferably one halogen atom is chlorine and the other is bromine.
The substitution in the 1-position of the benzodiazepine starting material is expediently effected via its 1-sodium derivative. The conversion into this 1-sodium derivative can e.g. B. by means of sodium methoxide, sodium hydride and the like.
The reaction between the benzodiazepine starting material and the dihalide as well as with dimethylamine can be carried out in an inert organic solvent using one or more solvent components, such as acetone, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, dimethylformamide, benzene, N-methyl pyrrolidone or the like.
There are no special temperatures and pressures to be observed; the reaction can be carried out both at room temperature and atmospheric pressure and at elevated temperatures and / or elevated pressures.
The reaction carried out using dimethylamine advantageously takes place in the presence of an alkali halide such as sodium iodide. The end product of the process according to the invention forms acid addition salts with inorganic and organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, tartaric acid, salicylic acid, toluenesulfonic acid, ascorbic acid, maleic acid, succinic acid, formic acid, acetic acid and the like.
The process product can be used as a remedy in the form of pharmaceutical preparations which contain this or its salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral, percutaneous or parenteral application.
The pharmaceutical preparations can be in solid form, in semi-solid form or in liquid form. They can also contain other therapeutically valuable substances:
<I> Example </I> 7.11 g. (45.2 mmol) of 1-bromo-3-chloro-propane are added in portions at 0 to a stirred solution of the sodium salt of 34 mmol of 7-chloro-5- (2 ' -fluorophenyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one in, 50 ml of dimethylformamide added. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature, stirred for one hour and then poured into 1 liter of water.
The reaction product is extracted with methyl chloride (3X100 ml). The organic layers are combined, washed, dried and filtered through 50 g of aluminum oxide. After removing the solvent, the reaction product is recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether (boiling range 30-60), 7-chloro-1- (3'-chloro-propyl) -5- (2'-fluorophenyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -one of melting point 86-89 is obtained.
A solution of 10 g (0.0274 mol) of 7-chloro 1- (3'-chloro-propyl) -5- (2'-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine- 2-one in 35 ml of N, N-dimethylformamide and 85 ml of dimethylamine are 20 hours; at 7 atm. heated to 60. The mixture obtained is poured into 150 ml of water and extracted twice with 75 ml of dichloromethane each time.
The organic phases are combined, washed twice with 100 ml of water each time and then extracted three times with 50 ml of 3N hydrochloric acid each time. The acid layers are combined, washed with dichloromethane (2 × 35 ml), made basic with 20% sodium carbonate solution and extracted three times with 50 ml of dichloromethane each time.
The organic phases are washed, dried and the solvent is evaporated off. A colorless oil of 7-chloro-1- (3'-dimethylaminopropyl) -5- (2'-fluoro-phenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one is obtained,
which is dissolved in 150 ml of ethanol. Hydrogen chloride is passed through this solution for 15 minutes. After adding 500 ml of ether and cooling for one hour, 7-chloro 1- (3'-dimethylaminopropyl) -5- (2'-fluoro-phenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine crystallizes -2-one dihydrochloride. This product is filtered and by dissolving in methanol (100m1), adding ether (500m1)
and cooling the mixture recrystallized. After three recrystallization, pale yellow prisms are obtained, which melt in the closed tube at 200-213 'C with decomposition.