Pflanzenschutzmittel
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Pflan zenschutzmittel zur örtlichen Anwendung zwecks Bekämpfung von durch die verschiedensten Organismen hervorgerufenen Krankheiten.
In der folgenden Beschreibung werden gewisse sub stituierte 1,1 0-Phenanthroline und substituierte 2,2'-Bi- pyridine, gewisse mono-N-alkylierte Derivate dieser Basen sowie gewisse homogene Metallkomplexe organischer Liganden, in welchen die Liganden aus 2 bis 3 Molekülen solcher Basen bestehen, erwähnt. Die Numerierung des 1,10-Phenanthrolins erfolgt hierbei in Ubereinstimmung mit Ring Nr. 1954, Seite 264 des The Ring Index von A. M. Patterson und L. T.Capell, Monograph Series, erschlenen 1940 bei Reinhold Publishing Corporation, während die Numerierung des 2,2'-Bipyrins nach den üblichen Gepflogenheiten erfolgt.
Der Ausdruck Metallkomplexe bedeutet solche stabile Verbindungen, welche aus der Fähigkeit von Metallen oder Metallionen, sich mit einer bestimmten Anzahl neutraler Moleküle, Ionen oder Gruppen zu vereinen (siehe Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology , Vol. IV, Seite 379, erschienen 1949 bei Intersoience). Die Bezeichnung Ligand oder Ligandgruppe bedeutet schlie#lich funktionelle oder koordinierende Gruppen, welche ein oder mehr Elektronenpaare aufweisen, die zur Bildung von koordinierten Bindungen befähigt sind (siehe Kirk-Othmer, 1. c., Vol.
IV, Seite 382).
Die neuen, erfindungsgemässen therapeutischen Zusammensetzungen enthalten einen Träger und als wesentliche aktive Komponente eine Verbindung aus einer der folgenden Gruppen:
Klasse 1: substituiertes 1,1 0-Phenanthrolin und substituiertes 2,2¯Bipyridin und deren aus anorganischen Säuren und starken organischen Säuren abgeleiteten Salzen, wobei das 1,1 0-Phenanthrolin Substituenten und Gemische von Substituenten aus der Reihe Alkyl, Phenyl, Tolyl und Xylyl in 1 bis 6 der Stellungen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9 trägt und das 2,2'-Bipyridin Substituenten und Substituentengemische aus der Reihe Alkyl, Phenyl, Tolyl und Xylyl in 1 bis 4 der Stellungen 4, 5, 6, 4', 5' und -6' -trägt;
im Falle von 1,1 0-Phenanthrolin sind 1 bis 6 Substituenten an den spezifizierten Stellen bei der Alkylgruppe und 1 bis 2 Substituenten bei Phenyl-, Tolyl- oder Xylylgruppen, wobei derartige Alkylmono-, -di- und -tetrasubstituenten im ganzen 4 bis
14 Kohlenstoffatome aufweisen und die Disubstitution in 3-, 4- und 7-, 8tellung besteht, wobei jedes Kohlenstoffpaar Teil eines 5- oder 6gliedrigen Cycloalkanringsystems sein kann; die Alkyltrisubstituenten weisen im ganzen 3 bis 14 Kohlenstoffe auf, die Alkylpentasubstituenten im ganzen 5 bis 14 Kohlenstoffatome, die Alkylhexasubstituenten im ganzen 6 bis 14 Kohlenstoffatome und die Phenyl-, Tolyl- und Xylyl-mono-und -disubstituenten im ganzen 6 bis 16 Kohlenstoffatome.
Im Falle von 2,2'-Bipyridin besteht die Substituierung in 1 bis 4 der spezifizierten Stellen bei Alkylgruppen und Mono- oder Disubstitution in der 5- und 5'-Stellung bei Phenyl-, Polyl- und Xylylgruppen, wobei derartige Alkylsubstituenten im -ganzen 4 bis 10 Kohlenstoffatome und derartige Phenyl-, Tolyl- Xylylsubstituenten im ganzen 6 bis 16 Kohlenstoffatome aufweisen;
Klasse 2:
mono-N-alkylierte, substituierte 1,10 Phenanthroline und substituierte 2,2'-Bipyndine der Formel (B R)+Xin welcher B eine der unter Klasse 1 definierten Basen bedeutet, R eine an eines der tertiären Stickstoffatome der Base B gebundene Gruppe, welche ein quaternäres Ammoniumkation bildet und eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl darstellt und X das Anion der anorganischen oder organischen Säure ist, und
Klasse 3:
Metallkomplexe der Formel (MB3)Xn and (MB2) Xn in welcher M ein Metall wie Eisen (II), Zink (II), Mangan (II), Kobalt (II), Kobalt (III), Kupfer (III), Nikkel (II), Ruthen (II), Osmium (II), Platin (II), Palladium (Il), Rhodium (III) und Iridium (III) bedeutet, B einen Liganden darstellt, der von einer der in Klasse 1 erwähnten Basen stammt, wobei aber die Substituenten im 1,10-Phenanthrolin auf die 3-, 4-, 5-, 6-, 7- und 8-Stellungen und die Substituenten im 2,2'-Bipyridin auf die 4-, 5-, 4'- und 5'tellungen beschränkt sind;
X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt und n eine ganze Zahl bedeutet, die von der Wertigkeit des Metalls abhängt.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen eignen sich zur Behandlung von Pflanzenkrankheiten, welche durch die verschiedensten Organismen hervorgerufen wurden. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung von Pilzkrankheiten an Pflanzen und als Wurmmittel.
Diese Zusammensetzungen sind infolge ihrer Aktivität gegen eine grosse Anzahl Mikroorganismen besonders wertvoll, z. B. sind sie wirksam gegen pathogene Pilze und Hefe (Saccharomyces cerevisiae). Die Zusammensetzungen sind chemisch stabil und die aktiven Komponenten verursachen auch in sehr hohen Konzentrationen (1 - bis 2% ige Lösungen) keinerlei Schäden.
Wasserunlösliche aktive Verbindungen werden wie üblich als Streupulver eingesetzt, während wasserlösliche aktive Verbindungen meistens zu wässrigen Lösungen verarbeitet werden, doch können auch Konzentrate der aktiven Verbindungen in organischer Lösung hergestellt werden, die dann weiter, beispielsweise zu wässrigen Emulsionen der aktiven Komponente, verarbeitet werden. Alle diese Pflanzenpräparate können ferner Netzmittel und/oder andere Hilfsstoffe enthalten.
Bei der Behandlung von Pflanzenviruserkrankungen können z. B. mit Vorteil virocidale Präparate angewandt werden, welche eine aktive Verbindung der Klasse 3 in wässriger Lösung (etwa 100-200 Teile pro Million) und ein Netzmittel zur gleichmässigen Verteilung über die Pflanzenoberfläche enthalten. Die Netzmittel sollten nichtionogen oder kationisch sein, da manche dieser Stoffe mit anionischen Netzmitteln unverträglich sind.
Fungizide Präparate für Pflanzen können ähnlich zusammengesetzt sein. Die aktiven Verbindungen der Klassen 1 und 2, welche nur wenig in den üblichen Lösungsmitteln löslich sind, werden vorzugsweise als Streupulver verwendet. Derartige Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen die aktive Verbindung im Gemisch mit einem feinverteilten Träger oder Verdünner, wie Kaolin, sowie eine kleine Menge Netz- und Disper giermittel und, falls notwendig, ein Haftmittel. Ein derartiges Präparat kann 2 bis 80 Gew. % an aktiver Verbindung enthalten (vorzugsweise 2 bis 20 Gew. %) sowie bis zu 5 Gew. % Netz- und Dispergiermittel. Bei Verbindungen, welche schlecht lösliche Kationen sind, sollte das Netzmittel nichtionogen oder kationisch sein, geeignet sind z.
B. die Polyäthylenglykoläther oder die einfachen Amine oder quaternisierte Amine oder Hydrohalogenide wie Octyl-trimethyl-ammoniumbromid.
Die aktiven Verbindungen der Klasse 1, z. B. das
Hydrochlorid der Base, welche wasserlöslich sind, kön nen aber auch zu Pflanzenpräparaten wie z. B. einer wässrigen Lösung verarbeitet werden, falls die Verwen dung einer Suspension unerwünscht ist. Man kann auch ein mit Wasser verdünnbares Alkoholkonzentrat herstel len, wobei diese Präparate Netz- und Stabilisierungs mittel enthalten sollten, um eine stabile Suspension bei der Verdünnung mit Wasser zu ergeben. Die wasserlöslichen aktiven Verbindungen der Klasse 3 werden mit Vorteil zu verdünnten, wässrigen Lösungen verarbeitet (etwa 100 bis 200 Teile pro Million). In gewissen Fällen ist es wünschenswert, ein Netzmittel zuzusetzen, um eine gleichmässige Benetzung der Pflanzenoberfläche zu gewährleisten.
Ein solches Netzmittel sollte wiederum kationisch oder nichtionogen sein, da manche dieser aktiven Verbindungen mit anionischen Netzmitteln unverträglich sind. Eine Konzentration bis zu 5 Gew. % an Netzmittel ist in gewissen Fällen angebracht.
Die erfindungsgemässen Pflanzenschutzmittel wurden auch zur Behandlung von Pflanzenkrankheiten verwendet, welche durch Mikroorganismen hervorgerufen sind, insbesondere durch Pflanzenpilze und Nematoden wie die Pflanzenpilze Venturia inaequalis und Phytophthora infestans sowie die Pflanzenmatoden Panagrellus redivivis und Meloidogune incognita. Venturia inaequalis bewirken Flecken ( Black Spot ) auf Äpfeln; Phytophthora infestans ruft Mehltau ( Late Blight ) auf Tomaten und Kartoffeln hervor, während die Nematoden Wurzelschädigungen an den Pflanzen hervorrufen.
Eine ausgezeichnete Eindämmung dieser Organismen konnte mit gewissen neuen Zusammensetzungen erzielt werden.
Die Ringsubstituierung der Grundbase 1,1 0-Phenan- throlin der Verbindungen der Klassen 1 und 2 mit Alkylgruppen kann, wie bereits erwähnt, in einer bis sechs der Stellungen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9 mit denselben oder verschiedenen Substituenten erfolgen, wobei sie zusammen nicht mehr als 14 Kohlenstoffatome aufweisen und die untere Grenze der Kohlenstoffatome von der Anzahl der substituierten Stellungen abhängt. Bei Mono-, Die und Tetrasubstitution variiert die Anzahl der Kohlenstoffatome von 4 bis 14 und bei Trisubstitution von 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, bei Pentasubstitution von 5 bis 14 Kohlenstoffatomen und bei Hexasubstitution von 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. Wenn die Disubstitution benachbarte Kohlenstoffatome 3,4 und 7,8 betrifft, so kann jedes dieser Atompaare einen Teil eines 5- oder 6gliedrigen Cycloalkanringes bilden.
Eine mehrfache Substitution mit Alkylgruppen wird im allgemeinen vorgezogen, wobei insbesondere die triund tetrasubstituierten Derivate bevorzugt werden und die Länge jeder Alkylgruppe möglichst kurz sein sollte, d. h. 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Es wurde gefunden, dass 3,4,7-Trimethyl-, 3,4,7,8-Tetramethyl- und 3,5,6,8 Tetramethylsubstituierung hohe Aktivität in der Bekämpfung bakterieller Infektionen beim Menschen ergeben. Bei Verwendung von Phenyl-, Tolyl- und Xylylfür die Ringsubstitution der Grundbase 1,10-Phenan- throlin, erfolgt die Substituierung in einer oder zwei der
Stellungen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 und 9, wobei zwei gleiche oder verschiedene derartige Gruppen vorliegen können und eine symmetrische Substituierung bevorzugt wird.
In diesem Falle beträgt die Summe der Kohlenstoff atome der Substituenten 6 bis 16.
Die Ringsubstituierung der Grundbase 2,2'-Bipyri- din der aktiven Komponenten der Klassen 1 und 2 mit
Alkylgruppen kann, wie oben erwähnt, an mindestens einer der Stellungen 4, 5, 6, 4', 5' und 6' mit gleichen oder verschiedenen Substituenten, welche zusammen 4 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen, erfolgen. Sym metrische Substituierung, d. h. 4, oder 5, 5'-, wird be vorzugt, z.
B. 4,4'-Diäthyl. Ein Beispiel der Tetrasub stitution ist 4,4'-Dimethyl-5,5'-diäthyl. Verwendet man
Phenyl-, Tolyl- und Xylylgruppen zur Substituierung der Grundbase 2,2'-Bipyridin, so erfolgt die Substi tuierung in der 5- oder 5'-Stellung oder in beiden, wobei die Substituenten zusammen 6 bis 16 Kohlenstoffatome aufweisen.
Eine gemischte Substituierung von Alkyl-, Phenyl-, Tolyl- und Xylylgruppen innerhalb der Grenzen der Höchstzahl an Kohlenstoffatomen aller Substituenten kann sowohl bei der 1,1 0-Phenanthrolin- wie der 2,2' Bipyridingrundb ase vorgenommen werden.
Die gleiche Situation bezüglich der Ringsubstituierung der Grundbasen findet sich auch für die Basen, welche in den Metallkomplexen der aktiven Komponenten der Klasse 3 verwendet werden, ausser dass keine derartigen Ringsubstituenten in Stellung 2 und 9 der Grundbasen auftreter bei 1,1 10-Phenanthrolin und keine in 6- und 6'-Stellung bei 2,2'-Bipyridin. In diesem Zusammenhang wird es von Fachleuten geschätzt werden, dass die Bildung stabiler Komplexe durch sterische Hinderung verhütet wird.
Im Falle der aktiven Komponenten der Klasse 3 werden solche Metalle bevorzugt, welche drei der substituierten 1,1 0-Phenanthroline oder 2,2'-Bipyrine koordinieren. Die Gründe hierfür werden später dargelegt.
Die folgende Tabelle zeigt die Koordinationszahl für jedes hier verwendete Metall und die Stabilität des resultierenden Komplexes.
Tabelle I Metall Koordinationszahl Stabilität Eisen (II) 6 Stabile Komplexe Zink (II) 4 oder 6 Der 3. Ligand kann in Wasser dissoziieren Mangan (II) 4 oder 6 Kobalt (II) 4 oder 6 Kobalt (III) 6 Komplexe sind gleichermassen stabil mit 2 oulér 3 Liganden Kupfer (II) 4 oder 6 Stabile Tris-Kompiexe können nur in unlöslicher Form isoliert werden Kupfer-Bis-Kompiexe sind planar Nickel (II) 6 Stabile Komplexe Ruthenium (II) 6 Osmium (II) 6 Platinum (II) 4 Komplexe sind planar wie Kupfer und stabil Palladium (II) 4 Rhodan (III) 6 Stabile Komplexe Iridium (III)
6
Das in den aktiven Komponenten der Klassen 2 und 3 als X bezeichnete Anion kann von jeder geeigneten anorganischen oder organischen Säure abgeleitet sein.
So kann das Anion z. B. Chlorid, Sulfat oder Nitrat wie auch Tartrat, Maleat, Benzoat oder Stearat sein. Dies trifft auch im allgemeinen für den Salzteil der in der Klasse 1 spezifizierten aktiven Komponenten zu, d. h., dass solche Salze von geeigneten anorganischen und starken organischen Säuren abgeleitet sind.
Es wird vermutet, dass die Verbindungen der Klassen 1 und 2, welche die wichtigsten aktiven Komponenten der erfindungsgemässen Zusammensetzungen darstellen, ihre therapeutische Wirkung ihrer Fähigkeit zu verdanken haben, sich an wichtigen biologischen Stellen (sites) (Enzyme und Proteine) infolge ihrer elektrostatischen und/oder Van der Waal'schen Kräfte zu binden.
Diese Bindung der aktiven Verbindungen an die biologisch aktiven Stellen, sei es an der Oberfläche oder in den Zellen, durch Van der Waal'sche Kräfte ist von grösster Bedeutung. Dies betrifft nicht nur die geometrische Form der Stelle, sondern ebenso die Oberflächenausdehnung der Verbindungen. Die Oberflächenausdehnung kann durch die angegebene Anzahl und die Natur der Ringsubstituierungen des 1,1 0-Phenanthrolins und des 2,2'-Bipyridins reguliert werden. Die N-Alkylierung des substituierten 1 ,10-Phenanthrolins und 2,2' Bipyridins ergibt eine positive Ladung an den Basen und wandelt sie in Kationen um. Wahrscheinlich wird das Kation durch die biologische Stelle angezogen und mindestens teilweise festgehalten, da diese Stelle eine gewisse anionische Ladung aufweist.
Anderseits besteht die Wirkung der N-Alkylierung auf die Basen darin, die lipide Löslichkeit des Heilmittels herabzusetzen und dadurch gegen das Durchdringen der Zellen zu wirken.
Diese Wirkung ist wertvoll, wenn es erwünscht ist, dass die biologische Wirkung auf der Zellenoberfläche zur Ausübung gelangt, denn bei örtlichen Anwendungen würde eine hohe lipide Löslichkeit und Penetrierbarkeit zum raschen Verlust der aktiven Verbindung von der Oberflächenstelle führen. Die unerwünschte erniedrigte Penetrierfähigkeit, d. h. die durch Kationenladung infolge der Alkylierung hervorgerufene lipide Löslichkeit, kann jedoch aufgehalten und reguliert werden, indem man die 1,1 0-Phenanthrolin- und 2,2'-Bipyridinmole- küle wie oben beschrieben mit Alkyl- oder Arylsubstituenten substituiert, Diese Substituenten tragen vermutlich die positive Ladung an die Peripherie des Ions und erhöhen durch die Delokalisierung der Ladung die lipide Löslichkeit.
Die zur Quaternisierung des Stickstoffatoms verwendete Gruppe hat eine grosse Wirkung auf die Penetrierfähigkeit des Wirkstoffes. Mit derselben ringsubstituierten Base, z. B. 4,7-Diäthylphenanthrolin, weist das N-Methylkation eine niedrigere lipide Löslichkeit auf als das N-Athylkation.
Es wird ebenso vermutet, dass die Metallkomplexe der Klasse 3 ihre therapeutische Wirksamkeit der Fähigkeit zu verdanken haben, sich an wichtige biologische Stellen (Enzyme und Proteine) mittels elektrostatischen und/oder Van der Waal'schen Kräften zu binden. Wenn sich die aktive Rezeptorstelle an der Oberfläche der biologischen Zelle befindet, genügt die direkte Adsorption des Metallkomplexes, sofern es genügend fest gebunden ist, befindet sich jedoch die aktive Stelle innerhalb der biologischen Zelle, so ist das Eindringen des Metallkomplexes wesentlich für die therapeutische Wirksamkeit. Die Penetration und das Binden der Komplexe werden beide durch ausgewählte Substituierung der Grundliganden, 1,1 0-Phenanthrolin und 2,2'-Bipyridin, welche als Komplexion- oder Metallbindemittel wirken, erhöht.
Während daher Metallkomplexe der Grundliganden 1,1 0-Phenanthrolin und 2,2'-Bipyn.din ein verhältnismässig geringes Penetrationsvermögen und verhältnismässig schwache Fähigkeiten sich an Stellen (sites) innerhalb oder ausserhalb der Zellen zu binden, aufweisen, steigt die Penetrierfähigkeit und Adsorptionsfähigkeit durch die selektive, oben beschriebene Substituierung stark an. Die gewählten Substituenten weisen eine erhöhte Bevorzugung der lipoiden (fetten) Phase der Zellmembran auf und infolge gewisser Faktoren, wie z. B. die Molekülgrösse, verleihen sie dem komplexen Molekül vermutlich eine genügend grosse Oberfläche für Van der Waal'sche Bindungen oder Adsorption. Andere Ringsubstituenten als die hier erwähnten üben eine unerwünschte Wirkung auf die Penetrierfähigkeit aus, ohne die Oberfläche des Komplexes merklich zu vergrössern.
Der Metallkomplex stellt als Ganzes das grund- legende wirksame biologische Mittel dar und nicht Spuren von Metall oder dissoziierten Liganden.
Die Funktion des Metallatomes in den Verbindungen der Klasse 3 ist vermutlich eine zweifache, indem es dem Komplex als Ganzes eine positive Ladung erteilt und zwei oder drei verhältnismässig grosse MoleküIe des Liganden (substituiertes Phenanthrolin oder Bipyridin) verbindet, wodurch ein stark vergrössertes Molekül entsteht. Die infolge seines Metallionengehaltes positive Ladung des Komplexes wird wahrscheinlich über die grosse Oberfläche des Komplexes verteilt, der dadurch als sehr grosse, positiv geladene Pseudo-Kugel wirkt. Wahrscheinlich besteht eine Wirkung der selektiven Substituierung der Grundbasen darin, positive Ladung aus der Kugel in Ladungsenden (tails) oder -flecken (spots) zu ziehen, wobei die positive Ladung die Bindung an eine Stelle mit negativer Ladung ebenfalls begünstigt.
Das Metallatom im komplexen Kation und die Wertigkeit des Metalls haben sich als kritisch erwiesen. Höhere oder niedrigere Oxydationsstufen der Metallatome als die oben erwähnten sind nicht empfehlenswert, da der Komplex sonst gegen Oxydation oder Reduktion in der Gebrauchsmischung oder an der Gebrauchsstelle unstabil wird und seine Eigenschaften durch Oxydation oder Reduktion grundlegend verändert werden. Höhere oder niedrigere Oxydationsstufen der Metallatome als die oben erwähnten führen auch zu mangelnder Stabilität der Komplexeinheit als Ganzes, welche mehr oder weniger schnell dissoziiert und dabei im allgemeinen ihre biologischen Eigenschaften, welche für das intakte Komplexkation charakteristisch sind, verlieren.
Wie bereits erwähnt, werden Metalle bevorzugt, welche drei der substituierten 1,1 0-Phenanthrolin- oder 2,2'-Bipyndiniiganden koordinieren, da sie zu erhöhter Molekülgrösse und besserer Penetration der biologischen Stelle führen.
Im folgenden werden einige Beispiele von aktiven Verbindungen der Klassen 1, 2 und 3 angeführt und mit einer Codezahl versehen:
Tabelle II: Nr. Aktive Substanzen der Klasse 1:
1 5-Phenyl-1 : 10-phenanthrolin,
2 4 : 7-Diphenyl-1 : 10-phenanthrolin,
3 3 : 4: 7 : 8-Tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin, 4 3 : 5 : 6: 8-Tetramethyl-1: 10-phenanthrolin,
5 4'4'-Diäthyl-2 ,2'-bipyridin,
6 4,4'-Dimethyl-5 ,5'-diäthyl-2,2'-bipyridin.
Aktive Substanzen der Klasse 2:
7 1-N-Methyl-5-phenyl-1,10-phenanthrolinium iodid,
8 1-N-Methyl-3, 4, 7, 8-tetramethyl-1, 10- phenanthrolinium-io did,
9 1-N-Äthyl-3,5,6,8-tetramethyl-1,10 phenanthrolinium-iodid,
9A 1-N-Methyl-3,4,7,8-tetramethyl-l,l0- phenanthrolinium-sulfat 9B l-N-Butyl-4, 4'-dimethyl-5, 5'-diäthyl
2,2'-bipyridinium-chlorid,
9C 1-N-Isopropyl-4,7-diphenyl-1,10 phenanthrolinium-bromid,
9D 1-N-Methyl-4,4'-diäthyl-2,2'-bipyridinium-iodid.
Aktive Substanzen der Klasse 3: 10 Tris(4 : 7-diäthyl-1 : 1 10-phenanthrolin)- nickel(II)sulfat, 11 Tris(4 : 7-diäthyl-1 : 10-phenanthrolin) ruthenium(II)chlorid, 12 Tris(5 : 6-diäthyl-1 : 10-phenanthrolin) nickel(II)sulfat, 13 Tris(5 : 6-diäthyl-1 : 10-phenanthrolin)- ruthenium(II)chlorid, 14 Tris(5 : 6-diäthyl-1 : 10-phenanthrolin)- kupfer(II)sulfat, 15 Tris(5 : 6-diäthyl-1 : 10-phenanthrolin) kobalt(II)sulfat, 16 Tris(5 : 6-diäthyl-1 1 : 10-phenanthrolin)- mangan(II)sulfat, 17 Tris(5 : 6-diäthyl-1 : 10-phenanthrolin)- zink(II)sulfat, 18 Tris(3 : 5 : 6 : 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin)- nickel(II)sulfat, 19 Tris(3 : 5: 6: 8-tetramethyl-1 :
10-phenanthrolin) ruthenium(II)chlorid, 20 Tris(3 : 5 : 6 : 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin)- kupfer(II)sulfat, 21 Tris(3 : 5 : 6 : 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin) mangan(II)sulfat, 22 Tris(3 :5 : 6 :8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin) zink(II)sulfat, 23 Tris(3 : 4: 7 : 8-tetramethyl-l : 10-phenanthrolin) nickel(II)sulfat, 24 Tris(3 : 4 : 7 : 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin) ruthenium (II) chlorid, 25 Tris(3 : 4 : 5 : 6-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin)- nickel(II)sulfat, 26 Tris(3 : 4: 5 : 6-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin) ruthenium(II)chlorid,
Tabelle II (Fortsetzung) Nr.
27 Tris(3 : 4 : 5 : 6 : 7 : 8-hexamethyl-1 : 10 phenanthrolin)-nickel(II)sulfat, 28 Tris(3 : 4 : 5 : 6 : 7 : 8-hexamethyl-1 : 10 phenanthrolin)-ruthenium(II)chlorid, 29 Tris (5-phenyl-1 : 10-phenanthrolin)- nickel(II)sulfat, 30 Tris(5-phenyl-1 : 10-phenanthrolin)- ruthenium(II)chlorid, 31 Tris(4,4'-diäthyl-2,2'-bipyridin) ruthenium(II)chlorid 32 Tris(4,4'-dimethyl-5,5'-diäthyl-2,2'-bipyridin) ruthenium(II)chlorid, 33 Tris(3 : 8-diäthyl-5 : 6-dimethyl-1 : 10 phenanthrolin)-nickel(II)sulfat, 34 Tris(3 : 8-dibutyl-5 : 6-dimethyl-1 : 10 phenanthrolin)-nicke(II)sulfat,
In Tabelle III sind die Resultate bakteriostatischer und fungistatischer Teste mit den Komplexen der Tabelle 2 zusammengestellt.
Es zeigt die Wirkung von jedem Komplex gegen die weiter unten erwähnten 35 Tris(5-phenyl-1 : 10-phenanthrolin) eisen(II)sulfat, 36 Tris(4 : 7-diphenyl-1 : 10-phenanthrolin) eisen(II)sulfat, 37 Tris(3 : 5 : 6 : 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin) eisen(II)sulfat, 38 Tris(3 : 4 : 7 : 8-tetramethyl-1 : 10 phenanthrolin) eisen(II)sulfat, 39 Tris(3 : 4 : 5 : 6-tetramethyl-1 : 10 phenanthrolin) eisen(II)sulfat, 40 Tris(3 : 4 : 5 : 6 : 7 : 8-hexamethyl-1 : 10 phenanthrolin)-eisen(II)sulfat, 41 Tris(4,4'-diäthyl-2,2'-bipyridin) eisen(II)sulfat, 42 Tris(4,4'-dimethyl-5,5'-diäthyl-2,2'-bipyridin) eisen(II)sulfat.
Mikroorganismen, wobei die inhibitive Konzentration in Mikrogramm/ml des unten erwähnten Mediums ausgedrückt wird.
Tabelle III
Test Komplex A B C D E F G H I J K L
Nr.
1 3,1 12,5 25 100 100 500
2 6,25 12,5 12,5 100 100
3 3,1 6,25 25 100 100 500
4 3,1 6,25 12,5 50 50 500
5 25 25 25 100
6 3,1 6,25 12,5 100 100
7 50 50 50
8 50 50 50 1000 2000 1000 1000 1000 2000
9 50 12,5 25 500 1000 1000 1000 500 1000
10 12,5 50 25
11 12,5 25 25 100
12 6,25 12,5 25 500 1000 1000 500 500 1000
13 12,5 12,5 12,5 100 1000 1000 1000 1000 1000 1000
14 6,25 12,5 25 100 100
15 12,5 25 50
16 12,5 12,5 25 50 50
17 12,5 12,5 50 100
18 3,1 6,25 25 100 500 500 500 500 500 1000
19 3,1 12,5 12,
5 100 100 1000 1000 1000 500 500 1000
20 3,1 12,5 25 100
21 3,1 12,5 50 50
22 3,1 12,5 25 100
23 6,25 25 25 1000 500 500 500 500 1000
24 12,5 25 25 2000 2000 2000 2000 1000 2000
25 6,25 25 25 1000 1000 1000 1000 1000 1000
26 12,5 12,5 25 1000 1000 1000 1000 1000 2000
27 12,5 12,5 25 1000 1000 1000 1000 1000 2000
28 6,25 25 25 1000 2000 1000 1000 1000 2000
29 6,25 12,5 25 100 1000 1000 500 500 500 1000
30 1,5 6,25 12,5 100 100
Tabelle III (Fortsetzung)
Test Komplex A B C D E F G H I J K L
Nr.
31 12,5 25 50
32 1,5 6,25 50 100 100
33 12,5 6,25
34 25 25
35 6,25 12,5 50
36 6,25 6,25 25 100 100
37 3,1 6,25 25 100 500 500 500 500 500 1000
38 12,5 25 25 100 500 500 500 500 500 1000
39 12,5 25 25 250 250 250 250 250 250
40 6,25 12,5 12,5 1000 1000 1000 1000 1000 2000
41 25 50 100
42 6.25 12,5 100
In der obenstehenden Tabelle bedeuten die leeren Stellen der Kolonnen F bis L, dass keine Testresultate zur Verfügung standen, während die leeren Stellen in den Kolonnen A bis E bedeuten, dass die entsprechenden Komplexe bei 100 Mikrogramm/ml inaktiv waren.
Die Buchstaben A bis L der getesteten Organismen entsprechen:
A = Staphylococcus pyogenes (Oxford),
B = Streptococcus pyogenes (Gruppe A),
C = Clostridium welchii,
D = Escherichin coli,
E = Proteus vulgaris,
F = Microsporum canis,
G = Trichophyton mentagrophytes,
H = Trichophyton rubrum,
I = Trichophyton sulphureum,
J = Epidermophyton floccosum,
K = Candida albicans (festes Medium),
L = Candida albicans (flüssiges Medium).
Die Teste gegen gram-positive und gram-negative Organismen wurden mit je 2,5 ml steriler Difco -Herz- Infusionsbrühe ausgeführt, welche 10 % Pferdeserum und die zu prüfende Verbindung enthielt. Bei C1. welchii wurden dem Medium 2 Tropfen einer sterilen 10% eigen Natriumthioglykolatlösung aseptisch zugesetzt. Das Inoculum bestand in allen Fällen aus einem Tropfen (0,02 Mol) einer 18 Stunden alten Kultur des Organismus, und die Inkubationszeit bei 370 C betrug 48 Stunden. Die Tests gegen pathogene Pilze wurden auf 4prozentigem Malz-Schrägagar ausgeführt, welcher die zu prüfende Verbindung enthielt. Bei schlecht wasserlöslichen, jedoch in Äthanol löslichen Verbindungen wurde ein Einzeltest gegen Candida albicans in 4 % igem Malzextrakt-Medium (2 ml) ausgeführt.
Das Inoculum im festen Medium bestand aus einem kleinen Pilzstück und im flüssigen Medium aus einem Tropfen (0,02 ml) einer 48 Stunden alten Kultur des Organismus. Die Inkubationszeit betrug im festen Medium 28 Tage bei 260 C und im flüssigen Medium 48 Stunden bei 260 C.
Der fungizide Wert für Pflanzen wurde an Venturia inaequalis und Phytophthora infestans an folgenden Verbindungen geprüft:
3,5,6,8-Tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin, 3, 4, 7, 8-Tetramethyl-1 :1 0-phenanthrolin, 1-N-methyl-3,4,7,8-tetramethyI-l,l0-phe iodid, Tris(3 : 4 : 7 : 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin) ruthenium(II)stearat und Tris(3 : 4: 7 : 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthrolin) nickel(II)stearat.
Diese Verbindungen ergaben ausgezeichnete fungizide Resultate bei einer Konzentration von 100 Teilen pro Million gegenüber beiden Organismen.
Ferner wurde der therapeutische Wert von Tris(3 : 4: 7 : 8-tetramethyl hergestellt werden, indem man eine wässrige Lösung eines Salzes dieser Metalle mit einer mit Wasser mischbaren Lösung der Base umsetzt und den gewünschten Komplex isoliert. Dieses Verfahren kann auch für die Herstellung des Eisen(II)-Komplexes verwendet werden. Zu der Herstellung der Komplexe des Kobalts(II) kann eine wässrige Lösung eines Kobaltsalzes mit einer mit Wasser mischbaren Lösung der Base umgesetzt werden, wobei der Kobalt(II)-Komplex gebildet wird; dieses letztere wird in Lösung oxydiert, wobei der Kobalt(III)-Komplex gebildet wird, und dieser kann sodann isoliert werden.
Zur Herstellung der Ruthenium(II)- und Osmium(II) Komplexe kann eine mit Wasser mischbare Lösung der Base unter reduzierenden Bedingungen einer wässrigen Lösung eines Salzes der Formel Z1(MX0) umgesetzt werden, in welcher Z ein Alkalimetall, Erdalkalimetall oder Ammonium bedeutet, M das obige Metall, aber mit der Wertigkeit III und IV bedeutet und X Halogen, Gemische von Halogen und Hydroxyl oder Gemische von Halogen und Wasser bedeutet, wobei diese Gemische mindestens 4 Halogenatome enthalten, und der gebildete Komplex auf Wunsch isoliert werden.
Pesticides
The present invention relates to pesticides for topical use to control diseases caused by a wide variety of organisms.
In the following description, certain substituted 1,1 0-phenanthrolines and substituted 2,2'-bipyridines, certain mono-N-alkylated derivatives of these bases and certain homogeneous metal complexes of organic ligands in which the ligands consist of 2 to 3 molecules such bases exist, mentioned. The numbering of the 1,10-phenanthroline is in accordance with ring no. 1954, page 264 of The Ring Index by AM Patterson and LTCapell, Monograph Series, published in 1940 by Reinhold Publishing Corporation, while the numbering of the 2,2'- Bipyrins is carried out according to normal practice.
The term metal complexes means those stable compounds which result from the ability of metals or metal ions to combine with a certain number of neutral molecules, ions or groups (see Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. IV, page 379, published 1949 at Intersoience). The term ligand or ligand group ultimately means functional or coordinating groups which have one or more electron pairs that are capable of forming coordinated bonds (see Kirk-Othmer, 1. c., Vol.
IV, page 382).
The new therapeutic compositions according to the invention contain a carrier and, as an essential active component, a compound from one of the following groups:
Class 1: substituted 1,1 0-phenanthroline and substituted 2,2¯bipyridine and their salts derived from inorganic acids and strong organic acids, the 1,1 0-phenanthroline being substituents and mixtures of substituents from the series alkyl, phenyl, tolyl and xylyl in 1 to 6 of the positions 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 9 and the 2,2'-bipyridine carries substituents and substituent mixtures from the series alkyl, phenyl, tolyl and xylyl in 1 to 4 of the Positions 4, 5, 6, 4 ', 5' and -6 '- carries;
in the case of 1,1 0-phenanthroline are 1 to 6 substituents at the specified positions on the alkyl group and 1 to 2 substituents on phenyl, tolyl or xylyl groups, such alkyl mono-, di- and tetrasubstituents in total 4 to
Have 14 carbon atoms and the disubstitution is in the 3-, 4- and 7-, 8-position, each carbon pair being part of a 5- or 6-membered cycloalkane ring system; the alkyl tri-substituents have a total of 3 to 14 carbons, the alkyl pentasubstituents have a total of 5 to 14 carbon atoms, the alkyl hexasubstituents have a total of 6 to 14 carbon atoms and the phenyl, tolyl and xylyl mono- and disubstituents have a total of 6 to 16 carbon atoms.
In the case of 2,2'-bipyridine, the substitution consists in 1 to 4 of the specified positions in the case of alkyl groups and mono- or disubstitution in the 5- and 5'-positions in the case of phenyl, polyl and xylyl groups, with such alkyl substituents as a whole Have 4 to 10 carbon atoms and such phenyl, tolyl, xylyl substituents have a total of 6 to 16 carbon atoms;
2nd grade:
mono-N-alkylated, substituted 1,10 phenanthrolines and substituted 2,2'-bipyndins of the formula (BR) + X in which B is one of the bases defined under class 1, R is a group bonded to one of the tertiary nitrogen atoms of base B, which forms a quaternary ammonium cation and represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or benzyl and X is the anion of the inorganic or organic acid, and
Class 3:
Metal complexes of the formula (MB3) Xn and (MB2) Xn in which M is a metal such as iron (II), zinc (II), manganese (II), cobalt (II), cobalt (III), copper (III), nickel ( II), ruthen (II), osmium (II), platinum (II), palladium (II), rhodium (III) and iridium (III) means, B represents a ligand which comes from one of the bases mentioned in class 1, but the substituents in 1,10-phenanthroline on the 3-, 4-, 5-, 6-, 7- and 8-positions and the substituents in 2,2'-bipyridine on the 4-, 5-, 4 ' - and positions are limited;
X is the anion of an inorganic or organic acid and n is an integer which depends on the valency of the metal.
The compositions according to the invention are suitable for the treatment of plant diseases which have been caused by the most varied of organisms. In particular, they are suitable for the treatment of fungal diseases on plants and as wormers.
These compositions are particularly valuable because of their activity against a large number of microorganisms, e.g. B. they are effective against pathogenic fungi and yeast (Saccharomyces cerevisiae). The compositions are chemically stable and the active components do not cause any damage even in very high concentrations (1 to 2% solutions).
As usual, water-insoluble active compounds are used as scattering powder, while water-soluble active compounds are mostly processed into aqueous solutions, but concentrates of the active compounds in organic solution can also be produced, which are then processed further, for example into aqueous emulsions of the active component. All of these herbal preparations can also contain wetting agents and / or other auxiliaries.
In the treatment of plant virus diseases, e.g. B. virocidal preparations can be used with advantage, which contain an active compound of class 3 in aqueous solution (about 100-200 parts per million) and a wetting agent for even distribution over the plant surface. The wetting agents should be nonionic or cationic, as some of these substances are incompatible with anionic wetting agents.
Fungicidal preparations for plants can have a similar composition. The active compounds of classes 1 and 2, which are only slightly soluble in the usual solvents, are preferably used as scattering powder. Such compositions generally contain the active compound in admixture with a finely divided carrier or diluent, such as kaolin, as well as a small amount of wetting and dispersing agent and, if necessary, an adhesive. Such a preparation can contain 2 to 80% by weight of active compound (preferably 2 to 20% by weight) and up to 5% by weight of wetting and dispersing agents. In the case of compounds which are sparingly soluble cations, the wetting agent should be nonionic or cationic.
B. the polyethylene glycol ethers or the simple amines or quaternized amines or hydrohalides such as octyl-trimethyl-ammonium bromide.
The class 1 active compounds, e.g. B. that
Hydrochloride of the base, which are water-soluble, can also be used in plant preparations such as. B. an aqueous solution, if the use of a suspension is undesirable. An alcohol concentrate that can be diluted with water can also be produced, and these preparations should contain wetting and stabilizing agents in order to produce a stable suspension when diluted with water. The water-soluble active compounds of class 3 are advantageously processed into dilute, aqueous solutions (about 100 to 200 parts per million). In certain cases it is desirable to add a wetting agent to ensure uniform wetting of the plant surface.
Again, such a wetting agent should be cationic or nonionic, since some of these active compounds are incompatible with anionic wetting agents. A concentration of up to 5% by weight of wetting agent is appropriate in certain cases.
The plant protection agents according to the invention were also used to treat plant diseases which are caused by microorganisms, in particular by plant fungi and nematodes such as the plant fungi Venturia inaequalis and Phytophthora infestans and the plant matodes Panagrellus redivivis and Meloidogune incognita. Venturia inaequalis cause black spots on apples; Phytophthora infestans causes powdery mildew (late blight) on tomatoes and potatoes, while the nematodes cause root damage to the plants.
Excellent control of these organisms has been achieved with certain new compositions.
The ring substitution of the basic base 1,1 0-phenanthroline of the compounds of classes 1 and 2 with alkyl groups can, as already mentioned, in one to six of the positions 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 9 with the same or different substituents, where together they have no more than 14 carbon atoms and the lower limit of the carbon atoms depends on the number of substituted positions. In the case of mono-, die and tetrasubstitution the number of carbon atoms varies from 4 to 14 and in the case of trisubstitution from 3 to 14 carbon atoms, in the case of penta substitution from 5 to 14 carbon atoms and in the case of hexasubstitution from 6 to 14 carbon atoms. If the disubstitution relates to adjacent carbon atoms 3, 4 and 7, 8, then each of these atom pairs can form part of a 5- or 6-membered cycloalkane ring.
Multiple substitution with alkyl groups is generally preferred, with the tri and tetrasubstituted derivatives being particularly preferred and the length of each alkyl group should be as short as possible; H. 1 to 5 carbon atoms. It has been found that 3,4,7-trimethyl, 3,4,7,8-tetramethyl and 3,5,6,8-tetramethyl substitution give high activity in combating bacterial infections in humans. When using phenyl, tolyl and xylyl for the ring substitution of the basic base 1,10-phenanthroline, the substitution takes place in one or two of the
Positions 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 and 9, it being possible for two identical or different such groups to be present and symmetrical substitution being preferred.
In this case the sum of the carbon atoms of the substituents is 6 to 16.
The ring substitution of the basic base 2,2'-bipyridine of the active components of classes 1 and 2 with
As mentioned above, alkyl groups can be in at least one of the positions 4, 5, 6, 4 ', 5' and 6 'with identical or different substituents which together have 4 to 10 carbon atoms. Symmetrical substitution, d. H. 4, or 5, 5'- is preferred, e.g.
B. 4,4'-diethyl. An example of the tetra substitution is 4,4'-dimethyl-5,5'-diethyl. If you use
Phenyl, tolyl and xylyl groups to substitute the basic base 2,2'-bipyridine, the substitution takes place in the 5- or 5'-position or in both, the substituents together having 6 to 16 carbon atoms.
A mixed substitution of alkyl, phenyl, tolyl and xylyl groups within the limits of the maximum number of carbon atoms of all substituents can be carried out both in the 1,1 0-phenanthroline as well as the 2,2 'bipyridine basic base.
The same situation with regard to the ring substitution of the basic bases is also found for the bases which are used in the metal complexes of the active components of class 3, except that no such ring substituents occur in positions 2 and 9 of the basic bases in 1,110-phenanthroline and none in the 6- and 6'-positions with 2,2'-bipyridine. In this context, it will be appreciated by those skilled in the art that steric hindrance prevents the formation of stable complexes.
In the case of the active components of class 3, those metals are preferred which coordinate three of the substituted 1,1 0-phenanthrolines or 2,2'-bipyrines. The reasons for this will be explained later.
The following table shows the coordination number for each metal used here and the stability of the resulting complex.
Table I Metal Coordination number Stability Iron (II) 6 Stable complexes Zinc (II) 4 or 6 The third ligand can dissociate in water Manganese (II) 4 or 6 Cobalt (II) 4 or 6 Cobalt (III) 6 complexes are equally stable with 2 oulér 3 ligands copper (II) 4 or 6 stable Tris-Kompiexe can only be isolated in insoluble form Copper-Bis-Kompiexe are planar Nickel (II) 6 stable complexes Ruthenium (II) 6 Osmium (II) 6 Platinum (II ) 4 complexes are planar like copper and stable palladium (II) 4 rhodan (III) 6 stable complexes iridium (III)
6th
The anion designated as X in the active components of Classes 2 and 3 can be derived from any suitable inorganic or organic acid.
So the anion z. B. chloride, sulfate or nitrate as well as tartrate, maleate, benzoate or stearate. This also applies in general to the salt portion of the active components specified in Class 1, i.e. that is, such salts are derived from suitable inorganic and strong organic acids.
It is assumed that the compounds of classes 1 and 2, which represent the most important active components of the compositions according to the invention, owe their therapeutic effect to their ability to settle in important biological sites (enzymes and proteins) as a result of their electrostatic and / or to bind Van der Waal's forces.
This binding of the active compounds to the biologically active sites, be it on the surface or in the cells, by Van der Waal's forces is of the greatest importance. This not only affects the geometric shape of the point, but also the surface area of the connections. The surface area can be regulated by the specified number and the nature of the ring substitutions of 1,1 0-phenanthroline and 2,2'-bipyridine. The N-alkylation of the substituted 1, 10-phenanthroline and 2,2'-bipyridine results in a positive charge on the bases and converts them into cations. The cation is likely to be attracted and at least partially retained by the biological site, as this site has a certain anionic charge.
On the other hand, the effect of N-alkylation on the bases is to reduce the lipid solubility of the medicinal product and thereby counteract the penetration of the cells.
This effect is valuable when it is desired that the biological effect is exerted on the cell surface, since in topical applications a high lipid solubility and penetrability would lead to the rapid loss of the active compound from the surface site. The undesirable decreased penetrability, i.e. H. The lipid solubility caused by the cation charge as a result of the alkylation can, however, be stopped and regulated by substituting the 1,1 0-phenanthroline and 2,2'-bipyridine molecules with alkyl or aryl substituents as described above. These substituents probably carry the positive charge to the periphery of the ion and increase the lipid solubility by delocalizing the charge.
The group used to quaternize the nitrogen atom has a great effect on the penetrability of the active ingredient. With the same ring-substituted base, e.g. B. 4,7-diethylphenanthroline, the N-methyl cation has a lower lipid solubility than the N-ethyl cation.
It is also assumed that class 3 metal complexes owe their therapeutic effectiveness to the ability to bind to important biological sites (enzymes and proteins) by means of electrostatic and / or Van der Waal forces. If the active receptor site is on the surface of the biological cell, direct adsorption of the metal complex is sufficient, provided it is sufficiently firmly bound, but if the active site is within the biological cell, penetration of the metal complex is essential for therapeutic effectiveness. The penetration and binding of the complexes are both increased through selected substitution of the basic ligands, 1,1 0-phenanthroline and 2,2'-bipyridine, which act as complex ion or metal binders.
Therefore, while metal complexes of the basic ligands 1,1 0-phenanthroline and 2,2'-bipyn.din have a comparatively low penetration capacity and a comparatively weak ability to bind to sites inside or outside the cells, the penetration and adsorption capacity increases the selective substitution described above strongly. The selected substituents show an increased preference for the lipoid (fat) phase of the cell membrane and, as a result of certain factors, such as e.g. B. the molecular size, they probably give the complex molecule a sufficiently large surface for Van der Waal bonds or adsorption. Ring substituents other than those mentioned here have an undesirable effect on the penetrability without noticeably increasing the surface area of the complex.
The metal complex as a whole represents the basic effective biological agent and not traces of metal or dissociated ligands.
The function of the metal atom in the compounds of class 3 is probably twofold, in that it gives the complex as a whole a positive charge and connects two or three relatively large molecules of the ligand (substituted phenanthroline or bipyridine), creating a greatly enlarged molecule. The complex's positive charge due to its metal ion content is probably distributed over the large surface of the complex, which thus acts as a very large, positively charged pseudo-sphere. One effect of the selective substitution of the basic bases is probably to draw positive charge from the sphere in charge ends (tails) or spots (spots), whereby the positive charge also favors the binding to a point with a negative charge.
The metal atom in the complex cation and the valence of the metal have proven to be critical. Higher or lower levels of oxidation of the metal atoms than those mentioned above are not recommended, as otherwise the complex becomes unstable to oxidation or reduction in the use mixture or at the point of use and its properties are fundamentally changed by oxidation or reduction. Higher or lower oxidation levels of the metal atoms than those mentioned above also lead to a lack of stability of the complex unit as a whole, which dissociates more or less rapidly and thereby generally loses its biological properties which are characteristic of the intact complex cation.
As already mentioned, metals are preferred which coordinate three of the substituted 1,1 0-phenanthroline or 2,2'-bipyndini ligands, since they lead to increased molecular size and better penetration of the biological site.
In the following some examples of active compounds of classes 1, 2 and 3 are given and given a code number:
Table II: No. Active substances of class 1:
1 5-phenyl-1: 10-phenanthroline,
2 4: 7-diphenyl-1: 10-phenanthroline,
3 3: 4: 7: 8-tetramethyl-1: 10-phenanthroline, 4 3: 5: 6: 8-tetramethyl-1: 10-phenanthroline,
5 4'4'-diethyl-2, 2'-bipyridine,
6 4,4'-dimethyl-5,5'-diethyl-2,2'-bipyridine.
Class 2 active substances:
7 1-N-methyl-5-phenyl-1,10-phenanthrolinium iodide,
8 1-N-methyl-3, 4, 7, 8-tetramethyl-1, 10-phenanthrolinium-io did,
9 1-N-ethyl-3,5,6,8-tetramethyl-1,10 phenanthrolinium iodide,
9A 1-N-methyl-3,4,7,8-tetramethyl-l, 10-phenanthrolinium sulfate 9B l-N-butyl-4,4'-dimethyl-5,5'-diethyl
2,2'-bipyridinium chloride,
9C 1-N-isopropyl-4,7-diphenyl-1,10 phenanthrolinium bromide,
9D 1-N-methyl-4,4'-diethyl-2,2'-bipyridinium iodide.
Active substances of class 3: 10 tris (4: 7-diethyl-1: 1 10-phenanthroline) - nickel (II) sulfate, 11 tris (4: 7-diethyl-1: 10-phenanthroline) ruthenium (II) chloride, 12 tris (5: 6-diethyl-1: 10-phenanthroline) nickel (II) sulfate, 13 tris (5: 6-diethyl-1: 10-phenanthroline) ruthenium (II) chloride, 14 tris (5: 6- diethyl 1: 10-phenanthroline) - copper (II) sulfate, 15 tris (5: 6-diethyl-1: 10-phenanthroline) cobalt (II) sulfate, 16 tris (5: 6-diethyl-1 1:10 phenanthroline) - manganese (II) sulfate, 17 tris (5: 6-diethyl-1: 10-phenanthroline) - zinc (II) sulfate, 18 tris (3: 5: 6: 8-tetramethyl-1: 10-phenanthroline) - nickel (II) sulfate, 19 tris (3: 5: 6: 8-tetramethyl-1:
10-phenanthroline) ruthenium (II) chloride, 20 tris (3: 5: 6: 8-tetramethyl-1: 10-phenanthroline) - copper (II) sulfate, 21 tris (3: 5: 6: 8-tetramethyl-1 : 10-phenanthroline) manganese (II) sulfate, 22 tris (3: 5: 6: 8-tetramethyl-1: 10-phenanthroline) zinc (II) sulfate, 23 tris (3: 4: 7: 8-tetramethyl-l : 10-phenanthroline) nickel (II) sulfate, 24 tris (3: 4: 7: 8-tetramethyl-1: 10-phenanthroline) ruthenium (II) chloride, 25 tris (3: 4: 5: 6-tetramethyl-1 : 10-phenanthroline) - nickel (II) sulfate, 26 tris (3: 4: 5: 6-tetramethyl-1: 10-phenanthroline) ruthenium (II) chloride,
Table II (continued) No.
27 tris (3: 4: 5: 6: 7: 8-hexamethyl-1: 10 phenanthroline) nickel (II) sulfate, 28 tris (3: 4: 5: 6: 7: 8-hexamethyl-1: 10 phenanthroline ) ruthenium (II) chloride, 29 tris (5-phenyl-1: 10-phenanthroline) - nickel (II) sulfate, 30 tris (5-phenyl-1: 10-phenanthroline) - ruthenium (II) chloride, 31 tris (4,4'-diethyl-2,2'-bipyridine) ruthenium (II) chloride 32 tris (4,4'-dimethyl-5,5'-diethyl-2,2'-bipyridine) ruthenium (II) chloride, 33 tris (3: 8-diethyl-5: 6-dimethyl-1: 10 phenanthroline) nickel (II) sulfate, 34 tris (3: 8-dibutyl-5: 6-dimethyl-1: 10 phenanthroline) nickel ( II) sulfate,
The results of bacteriostatic and fungistatic tests with the complexes of Table 2 are summarized in Table III.
It shows the effect of each complex against the 35 tris (5-phenyl-1: 10-phenanthroline) iron (II) sulfate, 36 tris (4: 7-diphenyl-1: 10-phenanthroline) iron (II) mentioned below sulfate, 37 tris (3: 5: 6: 8-tetramethyl-1: 10-phenanthroline) iron (II) sulfate, 38 tris (3: 4: 7: 8-tetramethyl-1: 10 phenanthroline) iron (II) sulfate , 39 tris (3: 4: 5: 6-tetramethyl-1: 10 phenanthroline) iron (II) sulfate, 40 tris (3: 4: 5: 6: 7: 8-hexamethyl-1: 10 phenanthroline) iron ( II) sulfate, 41 tris (4,4'-diethyl-2,2'-bipyridine) iron (II) sulfate, 42 tris (4,4'-dimethyl-5,5'-diethyl-2,2'-bipyridine ) iron (II) sulfate.
Microorganisms, the inhibitory concentration being expressed in micrograms / ml of the medium mentioned below.
Table III
Test complex A B C D E F G H I J K L
No.
1 3.1 12.5 25 100 100 500
2 6.25 12.5 12.5 100 100
3 3.1 6.25 25 100 100 500
4 3.1 6.25 12.5 50 50 500
5 25 25 25 100
6 3.1 6.25 12.5 100 100
7 50 50 50
8 50 50 50 1000 2000 1000 1000 1000 2000
9 50 12.5 25 500 1000 1000 1000 500 1000
10 12.5 50 25
11 12.5 25 25 100
12 6.25 12.5 25 500 1000 1000 500 500 1000
13 12.5 12.5 12.5 100 1000 1000 1000 1000 1000 1000
14 6.25 12.5 25 100 100
15 12.5 25 50
16 12.5 12.5 25 50 50
17 12.5 12.5 50 100
18 3.1 6.25 25 100 500 500 500 500 500 1000
19 3.1 12.5 12,
5 100 100 1000 1000 1000 500 500 1000
20 3.1 12.5 25 100
21 3.1 12.5 50 50
22 3.1 12.5 25 100
23 6.25 25 25 1000 500 500 500 500 1000
24 12.5 25 25 2000 2000 2000 2000 1000 2000
25 6.25 25 25 1000 1000 1000 1000 1000 1000
26 12.5 12.5 25 1000 1000 1000 1000 1000 2000
27 12.5 12.5 25 1000 1000 1000 1000 1000 2000
28 6.25 25 25 1000 2000 1000 1000 1000 2000
29 6.25 12.5 25 100 1000 1000 500 500 500 1000
30 1.5 6.25 12.5 100 100
Table III (continued)
Test complex A B C D E F G H I J K L
No.
31 12.5 25 50
32 1.5 6.25 50 100 100
33 12.5 6.25
34 25 25
35 6.25 12.5 50
36 6.25 6.25 25 100 100
37 3.1 6.25 25 100 500 500 500 500 500 1000
38 12.5 25 25 100 500 500 500 500 500 1000
39 12.5 25 25 250 250 250 250 250 250
40 6.25 12.5 12.5 1000 1000 1000 1000 1000 2000
41 25 50 100
42 6.25 12.5 100
In the table above, the blank spaces in columns F through L mean that no test results were available, while the blank spaces in columns A through E mean that the corresponding complexes were inactive at 100 micrograms / ml.
The letters A to L of the organisms tested correspond to:
A = Staphylococcus pyogenes (Oxford),
B = Streptococcus pyogenes (group A),
C = Clostridium welchii,
D = Escherichin coli,
E = Proteus vulgaris,
F = Microsporum canis,
G = Trichophyton mentagrophytes,
H = Trichophyton rubrum,
I = Trichophyton sulphureum,
J = Epidermophyton floccosum,
K = Candida albicans (solid medium),
L = Candida albicans (liquid medium).
The tests against gram-positive and gram-negative organisms were carried out with 2.5 ml of sterile Difco heart infusion broth, which contained 10% horse serum and the compound to be tested. At C1. 2 drops of a sterile 10% proprietary sodium thioglycolate solution were aseptically added to the medium. The inoculum consisted in all cases of one drop (0.02 mol) of an 18 hour old culture of the organism and the incubation time at 370 ° C. was 48 hours. The tests against pathogenic fungi were carried out on 4% malt agar slants which contained the compound to be tested. In the case of compounds that are poorly soluble in water but soluble in ethanol, a single test against Candida albicans was carried out in 4% malt extract medium (2 ml).
The inoculum in the solid medium consisted of a small piece of mushroom and in the liquid medium of a drop (0.02 ml) of a 48 hour old culture of the organism. The incubation time in the solid medium was 28 days at 260 ° C. and in the liquid medium 48 hours at 260 ° C.
The fungicidal value for plants was tested on Venturia inaequalis and Phytophthora infestans on the following compounds:
3,5,6,8-tetramethyl-1: 10-phenanthroline, 3, 4, 7, 8-tetramethyl-1: 10-phenanthroline, 1-N-methyl-3,4,7,8-tetramethyl-1 , l0-phe iodide, tris (3: 4: 7: 8-tetramethyl-1: 10-phenanthroline) ruthenium (II) stearate and tris (3: 4: 7: 8-tetramethyl-1: 10-phenanthroline) nickel ( II) stearate.
These compounds gave excellent fungicidal results at a concentration of 100 parts per million against both organisms.
Furthermore, the therapeutic value of Tris (3: 4: 7: 8-tetramethyl can be prepared by reacting an aqueous solution of a salt of these metals with a water-miscible solution of the base and isolating the desired complex. This method can also be used for the Preparation of the iron (II) complex can be used To prepare the complexes of cobalt (II), an aqueous solution of a cobalt salt can be reacted with a water-miscible solution of the base, the cobalt (II) complex being formed the latter is oxidized in solution to form the cobalt (III) complex, and this can then be isolated.
To prepare the ruthenium (II) and osmium (II) complexes, a water-miscible solution of the base can be reacted under reducing conditions with an aqueous solution of a salt of the formula Z1 (MX0), in which Z is an alkali metal, alkaline earth metal or ammonium, M denotes the above metal, but with valence III and IV and X denotes halogen, mixtures of halogen and hydroxyl or mixtures of halogen and water, these mixtures containing at least 4 halogen atoms, and the complex formed being isolated if desired.