Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-all'lyl- oxyphenoxy)-propans der Formel
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Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakolo gische Eigenschaften. Insbesondere bewirkt sie eine Hemmung adrenergischer ¯-Rezeptoren. Sie kann dementsprechend bei Herz-und Kreislauferkrankungen ais Medikament angewendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man o-Allyloxy-phenol mit einer Verbindung der all gemeinen Formel
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worin X2 eine Hydroxylgruppe und'Xi eine reaktionsfä'hig veresterte Hydroxylgruppe bedeulten oder Xi und XO gemeinsam eine Sauerstoffbrücke bilden, umsetzt.
Dabei kann man in üblicher Weise arbeiten. Ein reak tionsfähiger Ester ist d'abei z. B. derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. der Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer ArylsulfonsÏure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure. Bei Verwendung der Ester verfährt man zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Kondensationsmittels, insbesondere eines zur Salzbildung mit dem Phenol geeigneten Kondensationsmittels, oder man verwendet ein Metallsalz, wie Alkalisalz, des Phenols. So kann man in Gegenwart von Alkalialkoholaten arbeiten.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs- stoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inibegriffenen Form seiner Salze. Die Salze des Endstoffes können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustau- schern, in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt :
HalogenwasserstoffsÏuren, Schwefelsäwren,
PhosphorsÏuren, SalpetersÏure, PerchlorsÏure, aliphatiscbe, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie
Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-,
Milch-, ¯pfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-,
Malein-, Hydroxymalein- oder BrenztraubensÏure ;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicyl-sÏure, EmbonsÏure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, ¯thylensulfonsÏure ;
Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,
Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure ;
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pirate, können auch zur Reinigung der erhal- tenen freien Base dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum d'ie Base freimacht. Infolge der engen Beziehun- gen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neue Verbindung kann als Racemat oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat kann in üblicher Weise in die Antipoden zerlegt werden.
Die neue Verbindung kann z. B. in Form pharma- zeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Im folgenden Beispiel werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
20 g o-Allyloxy-phenol, 15 g 3-Isopropylamino-2 hydroxy-l-chl'orpropan und 20 g fein gemahlene Pott- asche werden in 300 ml Aceton während 5 Stunden bei 50 gerührt. Den ungelösten Anteil filtriert man ab und dampft die Aceton-Lösung im Wasserstrahlvakuum ein.
Der Rückstand wird in Ather gelöst und mit 2n Natronlauge extrahiert. Die ¯therschicht trennt man ab und dampft zur Trockne ein. Es verbleibt das 1-Isopropyl- amino-2-hydroxy-3- (o-allyloxy-phenoxy)-propan der Formel
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das nach Sublimation bei 78-81¯ schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 107-109¯.
Process for the preparation of a new amine
The invention relates to a process for the preparation of 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-all'lyl oxyphenoxy) propane of the formula
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The new compound has valuable pharmacological properties. In particular, it inhibits adrenergic ¯ receptors. Accordingly, it can be used as a drug for cardiovascular diseases.
The inventive method for the preparation of the new compound is characterized in that o-allyloxyphenol with a compound of the general formula
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wherein X2 is a hydroxyl group and Xi is a reactive esterified hydroxyl group or Xi and XO together form an oxygen bridge.
You can work in the usual way. A reactive ester is here for. B. that of a strong organic or inorganic acid, such as especially a hydrohalic acid, e.g. B. the chlorine, bromine or hydroiodic acid, or a sulfonic acid, such as an ArylsulfonsÏure, z. B. p-toluenesulfonic acid. When using the esters, the procedure is expediently in the presence of an acid-binding condensing agent, in particular a condensing agent suitable for salt formation with the phenol, or a metal salt, such as an alkali metal salt, of phenol is used. So you can work in the presence of alkali metal alcoholates.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
Depending on the process conditions and starting materials, the end product is obtained in free form or in the form of its salts, which is also included in the invention. The salts of the end product can in a manner known per se, for. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free base. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are:
Hydrogen halides, sulfuric acids,
Phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as
Ant, vinegar, propion, amber, glycol,
Milk, apple, wine, lemon, ascorbic,
Maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid;
Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, embonic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ¯thylenesulphonic acid;
Halobenzenesulfone, toluenesulfone,
Naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid;
Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compound, such as. B. the pirates, can also be used to purify the free base obtained by converting the free base into salts, separating them and in turn frees the base from the salts. As a result of the close relationships between the new compound in free form and in the form of its salts, in the preceding and in the following the free base is to be understood meaningfully and expediently also the corresponding salts.
The new compound can be present as a racemate or in the form of the antipodes. The racemate can be broken down into the antipodes in the usual way.
The new connection can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations are used which they contain in free form or optionally in the form of their salts mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
example
20 g of o-allyloxyphenol, 15 g of 3-isopropylamino-2-hydroxy-1-chloropropane and 20 g of finely ground potash are stirred in 300 ml of acetone at 50 for 5 hours. The undissolved portion is filtered off and the acetone solution is evaporated in a water jet vacuum.
The residue is dissolved in ether and extracted with 2N sodium hydroxide solution. The ether layer is separated and evaporated to dryness. What remains is the 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxyphenoxy) propane of the formula
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which melts at 78-81¯ after sublimation. The hydrochloride melts at 107-109¯.