Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylsemicarbaziden Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff- Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabeti'ka geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8 [1958], Seiten 444-454).
Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonyl semi- carbazide der Formel
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worin X einen 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und -Z-Z'- eine 5 Kohienstoffatome ent haltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch niedrig molekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet,
und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften be sitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung derartiger Benzolsulfonyl-semi- carbazide, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man in den entsprechenden Benzolsulfonyl-thiosemicarb- aziden, beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd den Schwefel durch Sauerstoff ersetzt.
Der Substituent X kann beispielsweise folgende Be deutung haben: p-Äthyl, p-(n)-Propyl, p-Isopropyl, p-tert.-Butyl, p-(n)-Butyl, p Isobutyl, p-Pentyl (3), p-tert.-Amyl, p-(n)-Hexyl.
Dagegen kann die Gruppe
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vorzugsweise folgende Bedeutung haben: Piperidin, a-Methyl-piperidin, ss-Methyl-piperidin, y-Methylpiperidin, a,y-Dimethyl-piperid'in, a,a'-Dimethyl- piperidin.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er hältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen.
Beispielsweise senkt das 4-(4-Äthyl-benzol- sulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht, den Blutzuckerspiegel an Versuchstieren wesentlich länger als der als orales Antidiabetikum bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- N'-n-butylharnstoff. Bei der Prüfung werden die Ver bindungen den Kaninchen in einer Dosis von 400 mg/kg in Form der Natriumsalze, den Hunden in einer Dosie rung von 5 mg/kg in Form der freien Verbindung verabreicht.
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4-(4-Äthyl-benzol- <SEP> N-(4-Methyl sulfonyl)-1,1-penta- <SEP> benzolsulfonyl)-N'-n methylen-semicarbazid <SEP> butyl-harnstoff
<tb> Zeit <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> in <SEP> /a <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> in
<tb> in <SEP> Stunden <SEP> Kaninchen <SEP> Hund <SEP> Kaninchen <SEP> Hund
<tb> 2 <SEP> 25 <SEP> 3 <SEP> 4'0 <SEP> 22
<tb> 6 <SEP> 47 <SEP> 43 <SEP> 40 <SEP> 24
<tb> 24 <SEP> 40 <SEP> 48 <SEP> 0 <SEP> 7
<tb> 48 <SEP> 0 <SEP> 43 <SEP> 0l <SEP> 0
<tb> 72 <SEP> 0 <SEP> 17 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 96 <SEP> 0 <SEP> 12 <SEP> 0 <SEP> 0 Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung
zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonylsemicarbazide sowohl als solche oder .in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden:
Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate, -bicarbonate sowie physiologisch verträgliche organische Basen; ferner Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amido- sulfonsäure.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeug nissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesumstearat, ent halten.
<I>Beispiel</I> 4-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen- semicarbaaide 4,9 g 4-(4-Athyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen- thiosemicarbazid [Schmelzpunkt 177-178 C, hergestellt aus N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N1-phenyl-thioharnstoff und N-Amino-piperidin] werden in 20 ml 2n Natron lauge und 100 ml Wasser unter Erwärmen gelöst.
Man kühlt etwas, setzt 10 mi Wasserstoffperoxydlösung (35 % ig) zu und erhitzt 30 Minuten auf dem Dampf bad. Die Lösung wird gekühlt, mit Kohle geklärt und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Man saugt ab, fällt aus verdünntem Ammoniak um und kristallisiert aus Essigester um. Das 4-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-1,1- pentamethylen-semicarbazid schmilzt bei 174-176 C.
Process for the preparation of benzenesulfonylsemicarbazides It is known that certain benzenesulfonylurea derivatives have blood sugar-lowering properties and are suitable as antidiabetics which can be administered orally (cf., for example, Arzneimittelforschung, Volume 8 [1958], pages 444-454).
It has now been found that benzenesulfonyl semicarbazide of the formula
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wherein X is an alkyl radical containing 2 to 6 carbon atoms and -Z-Z'- is an alkylene chain containing 5 carbon atoms, which may optionally be substituted by low molecular weight alkyl radicals,
and their salts have blood sugar lowering properties.
The present invention relates to a process for the production of such benzenesulfonyl-semicarbazide, which is characterized in that in the corresponding benzenesulfonyl-thiosemicarbazides, for example with the help of oxides or salts of heavy metals or by using oxidizing agents such as hydrogen peroxide replaced the sulfur with oxygen.
The substituent X can, for example, have the following meaning: p-ethyl, p- (n) -propyl, p-isopropyl, p-tert-butyl, p- (n) -butyl, p-isobutyl, p-pentyl (3) , p-tert-amyl, p- (n) -hexyl.
The group can counter this
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preferably have the following meanings: piperidine, α-methyl-piperidine, β-methyl-piperidine, γ-methylpiperidine, α, γ-dimethyl-piperidin, α, α-dimethylpiperidine.
The benzenesulfonyl semicarbazides obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments which are characterized in particular by a good blood sugar-lowering effectiveness with low toxicity.
For example, 4- (4-ethylbenzenesulfonyl) -1,1-pentamethylene-semicarbazide, as can be seen from the table below, lowers the blood sugar level in test animals for much longer than N- (4-methylbenzenesulfonyl, which is known as an oral antidiabetic agent ) - N'-n-butylurea. In the test, the compounds are administered to the rabbits in a dose of 400 mg / kg in the form of the sodium salts and the dogs in a dose of 5 mg / kg in the form of the free compound.
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4- (4-Ethyl-benzene- <SEP> N- (4-methyl sulfonyl) -1,1-penta- <SEP> benzenesulfonyl) -N'-n methylene-semicarbazide <SEP> butyl urea
<tb> time <SEP> blood sugar decrease <SEP> in <SEP> / a <SEP> blood sugar decrease <SEP> in
<tb> in <SEP> hours <SEP> rabbit <SEP> dog <SEP> rabbit <SEP> dog
<tb> 2 <SEP> 25 <SEP> 3 <SEP> 4'0 <SEP> 22
<tb> 6 <SEP> 47 <SEP> 43 <SEP> 40 <SEP> 24
<tb> 24 <SEP> 40 <SEP> 48 <SEP> 0 <SEP> 7
<tb> 48 <SEP> 0 <SEP> 43 <SEP> 0l <SEP> 0
<tb> 72 <SEP> 0 <SEP> 17 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 96 <SEP> 0 <SEP> 12 <SEP> 0 <SEP> 0 The process products should preferably be used for the manufacture of orally administrable preparations with hypoglycemic effects
serve to treat diabetes mellitus, the sulfonyl semicarbazides can be used either as such or in the form of their salts with bases or acids or in the presence of substances which lead to salt formation. For example, the following can be used for salt formation:
Alkaline agents, such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates, bicarbonates and physiologically compatible organic bases; also acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and amidosulfonic acid.
The medical preparations are preferably tablets which, in addition to the process products, contain the usual auxiliaries and carriers, such as talc, starch, lactose, tragacanth, magnesium stearate.
<I> Example </I> 4- (4-Ethyl-benzenesulfonyl) -1,1-pentamethylene-semicarbaide 4.9 g of 4- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -1,1-pentamethylene-thiosemicarbazide [melting point 177- 178 C, made from N- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -N1-phenyl-thiourea and N-amino-piperidine] are dissolved in 20 ml of 2N sodium hydroxide solution and 100 ml of water while warming.
Cool slightly, add 10 ml of hydrogen peroxide solution (35%) and heat for 30 minutes on the steam bath. The solution is cooled, clarified with charcoal and acidified with dilute acetic acid. It is filtered off with suction, reprecipitated from dilute ammonia and recrystallized from ethyl acetate. The 4- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -1,1-pentamethylene-semicarbazide melts at 174-176 C.