Verfahren zur Herstellung veresterter Aminoalkohole Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung veresterter Aminoalkohole der Formel
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in welcher Formel Ri bis RG Wasserstoffatome oder ver ätherte oder nicht verätherte Hydroxygruppen, R, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und R8 und R9 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bezeichnen.
Diese Erzeugnisse sind pharmakologisch interessante Verbindungen.
Diese Verbindungen weisen eine starke blutdruckverringernde Wirkung und eine starke spasmolytische Aktivität auf.
Gerade beim Ausfindigmachen eines guten, technisch wirtschaftlich durchführbaren Verfahrens zur Herstellung dieser Gruppe von Verbindungen traten unerwartete Schwierigkeiten auf, die auch bei der heutigen Lage der Technik nicht ohne weiteres gelöst werden konnten.
Unter den Verfahren zur Herstellung dieser Untergruppe von Verbindungen eignet sich augenscheinlich das Verfahren, bei dem ein Aralkylamin mit einem av- Halogenalkanolester alkyliert wird, vorzugsweise zur technischen Durchführung.
Alkylendichloride und-bromide sind im allgemeinen leicht und billig erhältlich ; die Reaktion mit einem Metallsalz einer etwaigen in dem Benzolkem substituierten Benzoesäure ist gut durchführbar und die Kopplung eines Aralkylamins mit einem solchen Halogenid voll- zieht sich im allgemeinen mit einer zufriedenstellenden Ausbeute.
Merkwürdigerweise ergab es sich jedoch, dass während tatsächlich bei der Alkylierung von Aralkyl- aminen mit 3-Halogenpropanol-, 5-Halogenpentanolund 6-Halogenhexanolestern, gewöhnlich mit den Chlor- cdcr Bromverbindungen gute Ergebnisse erzielt werden konnten, diese Reaktion mit 4-Brom-und 4-Chlor- butanolestern nur eine äusserst geringe Ausbeute an dem gewünschten Produkt neben einer vorwiegenden Menge eines unerwarteten Nebenproduktes ergab.
Es wurde z. B. bei der Reaktion von N-Athyl-p- methoxyphenylisopropylamin mit 4-Chlor-und mit 4 Brcmbutyltrimethoxybenzoat ein Produkt erhalten, das als Ditrimethoxybenzoesäure-Ester von 1, 4-Butandiol identifiziert werden konnte, wobei die Ausbeute derart war, dass die Schlussfolgerung gezogen werden musste, dass in dem Reaktionsgemisch im wesentlichen eine Reakticn von 2 Molekülen 4-Halogenbutanolester miteinander unter Bildung des Di-Esters von 1, 4-Butandiol erfolgte.
Auch unter den verschiedensten Reaktionsverhältnissen-Temperatur, Mengen von Reaktionsteilnehmem, verschiedenen Lösungsmittel-trat diese merkwürdige Nebenreaktion im wesentlichen auf. Wird auf Grund dieses Ergebnisses die auf der Hand liegende Schluss folgerung gemacht, dass für die technische Herstellung vcn Verbindungen der Formel I die Reaktion eines Aralkylamins mit einem Halogenid des Alkanolesters sich nicht eignet, so gibt es noch eine grosse Anzahl anderer Reaktionen, deren Zweckdienlichkeit für die technische Herstellung erprobt werden könnte. Es werden z. B.
Reaktionen beschrieben, bei dene zunächst der aralkylsubstituierte Aminoalkohol durch Reaktion eines Aralkylamins mit Carboäthoxypropionsäure hergestellt und darauf eine Reduktion des erhaltenen Produktes mit LiAlH durchgeführt wird. Dieses Herstellungsverfahren ist jedoch besonders teuer, obgleich die verschiedenen Reaktionsstufen mit guten Ausbeuten durchgeführt werden können, so dass es sich für technische Anwendung weniger gut eignet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
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in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 C und 200 C mit einem Jodid der Formel
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in welchen Formeln I, II und III Ri bis RG ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine verätherte Hydroxylgruppe, R7 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, Rg und Rg Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bezeichnen, zur Reaktion gebracht wird.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem polaren, organischen Lösungsmittel, z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Ketonen wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, Dimethylformamid oder Acetonitril. Zum Erzielen einer guten Ausbeute ist es von Vorteil, die frei werdende Jodwasserstoffsäure während der Reaktion zu binden, entweder durch Zusatz eines Säure- bindemittels z. B. Pyridin, Kollidin oder Triäthylamin an das Reaktionsgemisch, oder durch Verwendung von zweimal der äquivalenten Menge des Amins der Formel II, auf das Jodid berechnet.
Die Reaktionszeit hängt in hohem Masse von der Reaktionstemperatur ab und kann zwischen einigen Stunden und einigen Tagen schwanken. Die Reaktion wird vorzugsweise an einem Rückflusskühler beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann auf übliche Weise aus dem Reak tionsgemisch abgetrennt werden. Zunächst kann z. B. das Lösungsmittel vorzugsweise unter geringerem Druck abdestilliert und der Rückstand in einem nicht mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel z. B. in Äther gelöst werden. Die organische Flüssigkeit kann darauf mit Wasser gewaschen und das Waschwasser mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden.
Die organischen Flüssigkeiten können gesammelt und mit einer verdünnten, wässerigen Lösung einer Säure, vorzugsweise einer starken, anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure extrahiert werden.
Aus der organischen Flüssigkeit kann Jodid, das gegebenenfalls nicht reagiert hat, zurückgewonnen werden ; in der wässerigen Flüssigkeit befinden sich die Salze der basischen Reaktionskomponenten. Durch Zusatz von Alkali z. B. verdünnter Natron-oder Kalilauge, Natriumbicarbonat oder Soda an diese wässerige Flüs- sigkeit, Extraktion der Flüssigkeit mit Äther, Trocknen der ätherischen Flüssigkeit und selektive Kristallisierung eines Salzes des Amins aus einem geeigneten Lösungs- mittel oder einem Gemisch aus Lösungsmitteln kann das gewünschte Produkt in reiner Form erhalten werden.
Zur Herstellung der pharmakologisch sehr wichtigen Verbindungen, bei denen Ri und R2 Wasserstoff, R3 eine p-Methoxy-Gruppe, R4 und RS p-bzw. m-Methoxy- Gruppen, RG ein Wasserstoffatom oder eine m-Methoxy- Gruppe, R, ein Wasserstoffatom, R8 eine Methylgruppe und R9 eine Äthylgruppe sind, ergab das Verfahren nach der Erfindung erfahrungsgemäss sehr gute Resultate.
Viele der Aralkylamine der Formel II und ihre Herstellung sind in der Literatur beschrieben.
Die Jodverbindungen der Formel III lassen sich auf sehr einfache Weise durch die Reaktion der entsprechenden Chlor-oder Bromverbindung mit Natriumjodid herstellen. Diese neuen, bisher noch nicht in der Literatur beschriebenen, wertvollen Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen werden vorzugsweise hergestellt, indem von der entsprechenden Chlorverbindung ausgegangen wird, da diese Verbindung sich einfach durch bekannte Methoden herstellen lässt auf Basis des besonders billigen, bequem erhältli- chen 1, 4-Dichlorbutans.
So kann z. B. 1, 4-Dichlorbutan in einem Lösungsmittel unter Erwärmung an einem Rückflusskühler mit der gleichen Menge eines Metallsalzes z. B. des Naoder K-Salzes der gegebenenfalls substituierten Benzoesäure zur Reaktion gebracht werden.
Zur Herstellung der Jodverbindung der Formel III aus der entsprechenden Chlorverbindung kann die äquivalente Menge oder ein tZberschuss an NaJ in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, zu welchem Zweck vorzugsweise Ketone, wie z. B. Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, in Betracht kommen. Darauf wird die Chlorverbindung dieser Lösung zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch erwärmt wird. Es wurde gefunden, dass bereits nach kurzzeitiger Erwärmung-z. B. während 1 bis 6 Stunden auf Siedetemperatur-von Methyl äthylketon-eine hohe Ausbeute an der Jodverbindung erhalten werden kann. Nahezu die quantitative Menge Natriumehlorid wird im allgemeinen während dieser Zeit aus dem Reaktionsgemisch niedergeschlagen.
Nach Abfiltrierung kann aus dem Filtrat die Jodverbindung auf übliche Weise abgetrennt werden. Das Filtrat kann dann z. B. vorzugsweise unter geringerem Druck trokkengedampft, der Rückstand in ein nicht mit Wasser mischbares Lösungsmittel z. B. Ather aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und gegebenenfalls zum Entfernen einer braunen Jodfarbe mit einer ver dünnten, wässerigen Lösung von Thiosulfat gewaschen werden, worauf nach Trocknen der organischen Lö sung und Abdampfen des Lösungsmittels die reine Jodverbindung erhalten werden kann.
Es ist im übrigen auch möglich, dem Reaktionsgemisch des Chlorids mit Natriumjodid, gegebenenfalls nach Abfiltrierung des entstandenen Natriumchlorids direkt das Amin der Formel II zuzusetzen um die Kopp lungsreaktion nach der Erfindung durchzuführen. Zur Herstellung eines farblosen Endproduktes ist es in diesem Falle jedoch empfehlenswert, bei dem Abtrennen des Reaktionsproduktes mit einer Thiosulfatlösung zu waschen.
Beispiel 1 a) Natrium-3, 4-dimethoxybenzoat
Eine Lösung von 91 g 3, 4-Dimethoxybenzoesäure in 500 ml siedendem, absolutem Alkohol wurde insgesamt einer Lösung von 11, 5 g Natrium in 300 ml absolutem Alkohol zugesetzt ; nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt und nachgewaschen mit 2 X 50 ml absolutem Alkohol und 4 X 200 ml Ather und in der Luft bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet ; Ausbeute 92, 5 g ; Schmelzpunkt etwa 265 C. Das Filtrat mit dem Waschalkohol und dem Waschäther wurde nach einer Nacht Aufbewahrung wieder abgesaugt und nachgewaschen mit 3 X 100 ml Ather, und in der Luft bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet.
Ausbeute 22, 5 g. Schmelzpunkt etwa 265 C. Gesamtausbeute somit 115 g (= 113 /o). Das Produkt enthält wahrscheinlich noch Alkohol und/oder Äther. b) 4'-Chlorbutyl-3, 4-dimethoxybenzoat
92 g des unter a) beschriebenen Natriumsalzes (es enthält maximal 81, 5 g Natrium-3, 4-dimethoxybenzoat) wurde in 900 ml Tetramethylenchlorid während 90 Stunden gekocht. Nach Abkühlung wurde abgesaugt und mit 3 X 50 ml Ather nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum trockengedampft und der Rückstand (102 g) im Vakuum destilliert.
Fraktion I : 50 bis 55 /0, 5 mm ; 19 g (wahrscheinlich Tetramethylenchlorid).
Fraktion II : 175-179-184 /0, 5 mm ; 77, 5 g (= 71 /o) Cl = 12, 6"/o. (berechnet 13, 0 /o).
Bemerkung : Die zweite Fraktion wurde einigermassen fest (bereits während der Destillierung). c) 4'-Jodbutyl-3, 4-dimethoxybenzoat
32, 5 g 4'-Chlorbutyl-3, 4-dimethoxybenzoat und 19, 5 g Natriumjodid (10 /o tÇberschuss) wurden in 150 ml Methyläthylketon während 2, 5 Stunden gekocht ; nach Abkühlung und Absaugen des entstandenen Na triumchlorids ergab sich, dass die Reaktion sich noch nicht vollkommen vollzogen hatte. Darauf wurde noch während 2 Stunden gekocht ; es wurde abgekühlt, abgesaugt und mit 2 X 100 ml Ather nachgewaschen.
Das Filtrat wurde im Vakuum trockengedampft und der Rückstand in 300 ml Ather und 100 ml Wasser gelöst ; die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde noch einmal mit 100 ml Äther extrahiert ; darauf wurden die Atherschichten gemeinsam noch mit einer Lösung von 3, 5 g Natriumthiosulfat in 100 ml Wasser gewaschen. Die Atherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Schliesslich wurde filtriert und der Ather wurde abgedampft ; der Rückstand war ein nahezu farbloses 01, das nach einiger Zeit Aufbewahrung einigermassen fest zu werden schien.
Ausbeute : 40 g (= 92 /o). J = 34, 2 ouzo (berechnet 34, 9 /o). d) 4'- [N-äthyl-l"-methyl-2"- (4"'-methoxyphenyl) äthyl- amino]-butyl-3, 4-dimethoxybenzoathydrochlorid
10, 3 g 4'-Jodbutyl-3, 4-dimethoxybenzoat und 11, 0 g N-Athyl-p-methoxyphenylisopropylamin, das durch katalytische Hydrierung einer alkoholischen Lösung eines ¯bermasses (60 /o) an p-Methoxyphenylaceton mit einem Zusatz von 33 /o wässeriger Lösung von Athyl- amin mit Pt-Katalysator erhalten worden war, wurden in 200 ml Methyläthylketon während 20 Stunden gekocht, abgekühlt und das Jod wurde ionogen bestimmt ; die Reaktion ergab sich als vollkommen beendet.
Darauf wurde das Methyläthylketon im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 30 ml Wasser und 30 ml Ather gelöst ; die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde noch zweimal mit 20 ml Äther extrahiert. Die gesammelten Atherschichten wurden darauf mit 15 bzw. 2 X 10 ml 2n-Salzsäure extrahiert.
Die verbleibende Atherschicht lieferte nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Trockendampfen 1, 0 g neutrales Produkt. Die Salzsäureschichtenn wurden gemeinsam alkalisch gemacht mit 50 ml 2n-Natronlauge und dreimal mit 20 ml Ather extrahiert ; die Atherschichten wurden über Natriumsulfat getrocknet ; nach Filtrieren und Trockendampfen wurde 10, 9 g bl erhalten (Molekulargewicht = 359 ; berechnet 429).
Darauf wurde 10, 7 g dieses Ols in 50 ml Ather gelöst und mit 18, 3 ml 0, 482n-Salzsäure extrahiert (unter der Annahme, dass die einzige Verunreinigung N-Athyl-pmethoxyphenylisopropylamin mit einem Molekulargewicht von 193 war). Die verbleibende Atherschicht wurde wieder über Natriumsulfat getrocknet ; Filtrieren und Trockendampfen lieferten 8, 6 g 01 mit einem Molekulargewicht von 422 (berechnet 429) ; 8, 3 g dieses Íls wurde schliesslich in 10 ml 2, 2n-alkoholischer Salz- säure und 25 ml absolutem Ather gelöst, die Lösung mit dem vorerwähnten Endprodukt geimpft, einen Augenblick gekratzt und während 2 Stunden bei Zim mertemperatur zur Auskristallisierung aufbewahrt.
Darauf wurde sie noch während einer Stunde auf-5 ge- halten. Absaugen und Nachwaschen mit 3 X 20 ml absolutem Ather lieferte 7, 25 g des vorerwähnten Endproduktes. Schmelzpunkt 129 bis 131 C ; Cl-= 7, 65 oxo (berechnet 7, 63 non). Ausbeute : 60 ouzo (dabei wurden einige Verluste bei verschiedenen Titrierungen berück- sichtigt). Die Mutterlauge wurde noch trockengedampft und der Rückstand wieder in 15 ml Methyläthylketon und 25 ml absolutem Ather gelöst.
Nach einigen Tagen Aufbewahrung bei Zimmertemperatur wurde noch ein wenig teerartiges Produkt und noch 0, 20 g (= 1, 6 /o) graues Produkt mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 132 C, Cl-= 7, 80 ouzo erhalten (berechnet 7, 63 /o).
Beispiel 2 a) 4'-Chlorbutyl-3, 4, 5-trimethoxybenzoat
40 g Na-3, 4, 5-Trimethoxybenzoat wurde in 400 ml Tetramethylenchlorid während 140 Stunden gekocht.
Nach Abkühlung wurde der feste Stoff abgesaugt und mit 3 X 20 ml Äther nachgewaschen, wobei 11, 2 g trocknen Stoffes (berechnet 10, 0 g NaCl) erhalten wurde ; das Filtrat wurde im Vakuum trockengedampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, wobei ein geringer Vorlauf von 1, 4 Dichlorbutan aufgefangen wurde. Die Hauptfraktion hatte einen Siedepunkt von
171 bis 173 C/0, 15 mm. Ausbeute : 42 g (= 81 /o).
Cl-Gehalt = 11, 6 /o (berechnet 11, 7 /o).
Nach einigen Tagen Aufbewahrung wurde dieser Stoff fest. Schmelzpunkt 32 bis 34 C. b) 4'-Jodbutyl-3, 4, 5-trimethoxybenzoat
6, 2 g NaJ wurde mit 45 ml Methyläthylketon ge- schüttelt und löste sich schnell zu einer Flüssigkeit hellbrauner Farbe ; es wurde 10, 0 g der Chlorverbindung nach a) zugesetzt, die nach etwas Schütteln sich auch gut löste. Das Reaktionsgemisch wurde darauf auf dem Dampfbad gekocht. Es fiel praktisch sofort ein weisser Stcff aus (NaCI). Darauf wurde während zwei Stunden gekocht. Nach Aufbewahrung während zwei Stunden bei Zimmertemperatur wurde der gebildete feste Stoff abgesaugt ; 1, 87 g Stoff (berechnet 1, 93 g NaCl) Cl¯. 54 /o (berechnet 60, 7 /o).
Das Filtrat wurde im Vakuum trockengedampft und dem Rückstand wurde 100 ml Ather und 30 ml Wasser zugesetzt. Die Flüssigkeitsschichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde nochmal mit 30 ml Ather extrahiert. Die Gesamtätherschichten wurden einmal mit einer Lösung von 1 g Na.. S2Os in 25 ml Wasser gewaschen. Die hellbraune Farbe der Ätherschicht verschwand dabei. Der Ather wurde über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Der Äther wurde im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand-12, 1 g öl (= 93 /o)-hatte einen Jodgehalt von 32, 3 /o (berechnet 32, 2 /o). Es wurde nach einiger Zeit kristallin und hatte einen Schmelzpunkt von 54 bis 56 C. c) 4'- (N-Athyl-l"-methyl-2" (4"-methoxyphenyl)-äthyl- amino) butyl-3, 4, 5-trimethoxybenzoathydrochlorid
11, 6 g (29, 4 m val) der Jodverbindung nach b) und 12, 1 g N-¯thyl-p-methoxyphenylisopropylamin wurden in 200 ml CH3CN (getrocknet über P2O) während 16 Stunden gekocht. Das Acetonitril wurde darauf im Vakuum abgedampft.
Dem Rückstand wurde 30 ml Ather und 30 ml Wasser zugesetzt, das Gemisch wurde geschüttelt, die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht wurde noch zweimal mit 20 ml Äther extrahiert. Die gesättigten Ätherschichten wurden mit 15 bzw. 2 X 10 ml 2n HC1 extrahiert. Diese Wasserschichten vermischten sich nicht (d. h. die zweite und die dritte Schicht schwammen auf der zunächst erhaltenen Schicht). Diese Wasserschichten wurden mit 50 ml 2n NaOH alkalisch gemacht und mit 3 X 20 ml Äther extrahiert. Die ätherische Flüssigkeit wurde darauf auf Na. S04 getrocknet und filtriert ; der Äther wurde verdampft und es wurde ein Rückstand von 916 g (berechnet 13, 2 g) erhalten. Molekulargewicht = 417 (berechnet 459).
9, 35 g dieses Öls wurde in 10 ml absolutem Alkohol und 11 ml 2, 20n Alkohol Salzsäure gelöst, worauf 185 ml absoluter Ather zugesetzt wurde. Nach Impfung, Kratzen und nach Aufbewahrung während drei Stunden im Kühlschrank wurde der Niederschlag abgesaugt und mit 2 X 50 ml absolutem Äther nachgewaschen.
Es wurde 7, 5 g trocknen Produktes erhalten, dessen Chlorgehalt 7, 70 /o betrug (berechnet 7, 16 /o). Schmelzpunkt 123 bis 127¯ C. Sinterung bei 119¯ C.
Process for the preparation of esterified amino alcohols The invention relates to a process for the preparation of esterified amino alcohols of the formula
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in which formula Ri to RG denote hydrogen atoms or etherified or unetherified hydroxyl groups, R denotes a hydrogen atom or a hydroxyl group and R8 and R9 denote hydrogen atoms or alkyl groups.
These products are pharmacologically interesting compounds.
These compounds have a strong antihypertensive effect and a strong spasmolytic activity.
It was precisely when finding a good, technically economically feasible process for the production of this group of compounds that unexpected difficulties arose which, even given the current state of technology, could not be easily solved.
Among the processes for preparing this subgroup of compounds, the process in which an aralkylamine is alkylated with an av-haloalkanol ester is evidently suitable, preferably for industrial implementation.
Alkylene dichlorides and bromides are generally readily and cheaply available; the reaction with a metal salt of any benzoic acid substituted in the benzene nucleus can easily be carried out and the coupling of an aralkylamine with such a halide generally takes place in a satisfactory yield.
Strangely enough, however, it turned out that while in the alkylation of aralkylamines with 3-halopropanol, 5-halopentanol and 6-halohexanol esters, good results could usually be achieved with the chlorine-bromine compounds 4-chloro-butanol esters gave only an extremely low yield of the desired product in addition to a predominant amount of an unexpected by-product.
It was z. B. in the reaction of N-ethyl-p-methoxyphenylisopropylamine with 4-chloro- and with 4-bromobutyltrimethoxybenzoate, a product was obtained which could be identified as a ditrimethoxybenzoic acid ester of 1,4-butanediol, the yield being such that the conclusion It had to be drawn that in the reaction mixture there was essentially a reaction of 2 molecules of 4-halobutanol ester with one another with formation of the di-ester of 1,4-butanediol.
Even under the most varied of reaction conditions - temperature, amounts of reactants, different solvents - this remarkable side reaction essentially occurred. If, on the basis of this result, the obvious conclusion is made that the reaction of an aralkylamine with a halide of the alkanol ester is not suitable for the industrial preparation of compounds of the formula I, then there are a large number of other reactions which are useful for the technical production could be tested. There are z. B.
Reactions are described in which the aralkyl-substituted amino alcohol is first prepared by reacting an aralkylamine with carboethoxypropionic acid and then the product obtained is reduced with LiAlH. However, this production process is particularly expensive, although the various reaction stages can be carried out with good yields, so that it is less suitable for industrial use.
The inventive method for the preparation of compounds of the formula I is characterized in that a compound of the formula
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in a solvent at a temperature between 20 C and 200 C with an iodide of the formula
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in which formulas I, II and III Ri to RG denote a hydrogen atom, a hydroxyl group or an etherified hydroxyl group, R7 denote a hydrogen atom or a hydroxyl group, Rg and Rg denote hydrogen atoms or alkyl groups.
The reaction is preferably carried out in a polar organic solvent, e.g. B. aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, halogenated hydrocarbons such as chloroform or carbon tetrachloride, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, dimethylformamide or acetonitrile. To achieve a good yield, it is advantageous to bind the hydriodic acid liberated during the reaction, either by adding an acid binder, e.g. B. pyridine, collidine or triethylamine to the reaction mixture, or by using twice the equivalent amount of the amine of formula II, calculated on the iodide.
The reaction time depends to a large extent on the reaction temperature and can vary between a few hours and a few days. The reaction is preferably carried out on a reflux condenser at the boiling point of the reaction mixture. The reaction product can be separated from the reaction mixture in the usual way. First, z. B. the solvent is preferably distilled off under reduced pressure and the residue in a water-immiscible, organic solvent z. B. be dissolved in ether. The organic liquid can then be washed with water and the washing water extracted with an organic solvent.
The organic liquids can be collected and extracted with a dilute, aqueous solution of an acid, preferably a strong, inorganic acid, preferably hydrochloric acid or sulfuric acid.
Iodide, which may not have reacted, can be recovered from the organic liquid; The salts of the basic reaction components are in the aqueous liquid. By adding alkali z. B. dilute sodium or potassium hydroxide solution, sodium bicarbonate or soda to this aqueous liquid, extraction of the liquid with ether, drying of the essential liquid and selective crystallization of a salt of the amine from a suitable solvent or a mixture of solvents can produce the desired product can be obtained in pure form.
For the preparation of the pharmacologically very important compounds in which Ri and R2 are hydrogen, R3 is a p-methoxy group, R4 and RS are p- or. m-methoxy groups, RG is a hydrogen atom or an m-methoxy group, R is a hydrogen atom, R8 is a methyl group and R9 is an ethyl group, experience has shown that the process according to the invention gave very good results.
Many of the aralkylamines of formula II and their preparation are described in the literature.
The iodine compounds of the formula III can be prepared in a very simple manner by reacting the corresponding chlorine or bromine compound with sodium iodide. These new, valuable intermediates for the preparation of therapeutically active compounds, which have not yet been described in the literature, are preferably prepared by starting from the corresponding chlorine compound, since this compound can be easily prepared by known methods on the basis of the particularly cheap and conveniently available 1,4-dichlorobutane.
So z. B. 1, 4-dichlorobutane in a solvent with heating on a reflux condenser with the same amount of a metal salt z. B. the Na or K salt of the optionally substituted benzoic acid can be reacted.
To prepare the iodine compound of the formula III from the corresponding chlorine compound, the equivalent amount or an excess of NaI can be dissolved in a suitable solvent, for which purpose preferably ketones, such as. B. methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone come into consideration. The chlorine compound is then added to this solution and the reaction mixture is heated. It has been found that even after brief heating-z. B. for 1 to 6 hours at the boiling point-of methyl ethyl ketone-a high yield of the iodine compound can be obtained. Almost the quantitative amount of sodium chloride is generally precipitated from the reaction mixture during this time.
After filtering off, the iodine compound can be separated off from the filtrate in a customary manner. The filtrate can then, for. B. preferably dry evaporated under lower pressure, the residue in a water-immiscible solvent z. B. ether added, the solution washed with water and optionally washed to remove a brown iodine color with a dilute, aqueous solution of thiosulfate, whereupon the pure iodine compound can be obtained after drying the organic solution and evaporating the solvent.
It is also possible to add the amine of the formula II directly to the reaction mixture of the chloride with sodium iodide, if appropriate after filtering off the sodium chloride formed, in order to carry out the coupling reaction according to the invention. To produce a colorless end product, however, it is advisable in this case to wash with a thiosulfate solution when separating the reaction product.
Example 1 a) Sodium 3,4-dimethoxybenzoate
A solution of 91 g of 3,4-dimethoxybenzoic acid in 500 ml of boiling, absolute alcohol was added to a total solution of 11.5 g of sodium in 300 ml of absolute alcohol; after cooling to room temperature, the precipitate was filtered off with suction and washed with 2 × 50 ml of absolute alcohol and 4 × 200 ml of ether and dried in the air to a constant weight; Yield 92.5 g; Melting point about 265 ° C. The filtrate with the washing alcohol and the washing ether was sucked off again after storage for one night and washed with 3 × 100 ml of ether, and dried in the air to a constant weight.
Yield 22.5g. Melting point about 265 C. Total yield thus 115 g (= 113 / o). The product probably still contains alcohol and / or ether. b) 4'-chlorobutyl-3,4-dimethoxybenzoate
92 g of the sodium salt described under a) (it contains a maximum of 81.5 g of sodium 3,4-dimethoxybenzoate) was boiled in 900 ml of tetramethylene chloride for 90 hours. After cooling, it was filtered off with suction and washed with 3 × 50 ml of ether. The filtrate was evaporated dry in vacuo and the residue (102 g) was distilled in vacuo.
Fraction I: 50 to 55 / 0.5 mm; 19 g (probably tetramethylene chloride).
Fraction II: 175-179-184 / 0.5 mm; 77.5 g (= 71 / o) Cl = 12.6 "/ o. (Calculated 13.0 / o).
Note: The second fraction became somewhat solid (already during the distillation). c) 4'-iodobutyl 3,4-dimethoxybenzoate
32.5 g of 4'-chlorobutyl-3, 4-dimethoxybenzoate and 19.5 g of sodium iodide (10 / o excess) were boiled in 150 ml of methyl ethyl ketone for 2.5 hours; after cooling and suction of the resulting sodium chloride, it was found that the reaction had not yet taken place completely. It was then boiled for 2 hours; it was cooled, filtered off with suction and washed with 2 × 100 ml of ether.
The filtrate was evaporated dry in vacuo and the residue dissolved in 300 ml of ether and 100 ml of water; the layers were separated and the water layer was extracted once more with 100 ml of ether; The ether layers were then washed together with a solution of 3.5 g of sodium thiosulfate in 100 ml of water. The ether layer was dried over sodium sulfate. Finally it was filtered and the ether was evaporated; the residue was an almost colorless oil which, after storage for some time, seemed to solidify to some extent.
Yield: 40 g (= 92 / o). J = 34.2 ouzo (calculated 34.9 / o). d) 4'- [N-ethyl-1 "-methyl-2" - (4 "'- methoxyphenyl) ethyl-amino] -butyl-3,4-dimethoxybenzoate hydrochloride
10.3 g of 4'-iodobutyl-3, 4-dimethoxybenzoate and 11.0 g of N-ethyl-p-methoxyphenylisopropylamine, which is obtained by catalytic hydrogenation of an alcoholic solution of an excess (60 / o) of p-methoxyphenylacetone with an addition of 33 / o aqueous solution of ethylamine with Pt catalyst was obtained, were boiled in 200 ml of methyl ethyl ketone for 20 hours, cooled and the iodine was determined ionogenic; the reaction was found to be completely over.
The methyl ethyl ketone was then evaporated off in vacuo and the residue was dissolved in 30 ml of water and 30 ml of ether; the layers were separated and the water layer was extracted twice more with 20 ml of ether. The collected ether layers were then extracted with 15 or 2 × 10 ml of 2N hydrochloric acid.
The ether layer that remained gave 1.0 g of neutral product after drying over sodium sulfate, filtering and evaporating dry. The hydrochloric acid layers were made alkaline together with 50 ml of 2N sodium hydroxide solution and extracted three times with 20 ml of ether; the ether layers were dried over sodium sulfate; after filtering and evaporating dry, 10.9 g of bl were obtained (molecular weight = 359; calculated 429).
10.7 g of this oil were then dissolved in 50 ml of ether and extracted with 18.3 ml of 0.482N hydrochloric acid (assuming that the only impurity was N-ethyl-pmethoxyphenylisopropylamine with a molecular weight of 193). The remaining ether layer was dried again over sodium sulfate; Filtering and evaporating dry yielded 8.6 g of 01 with a molecular weight of 422 (calculated 429); 8.3 g of this oil was finally dissolved in 10 ml of 2,2N-alcoholic hydrochloric acid and 25 ml of absolute ether, the solution was inoculated with the aforementioned end product, scratched for a moment and kept for 2 hours at room temperature for crystallization.
It was then held at -5 for an hour. Suctioning off and washing with 3 × 20 ml of absolute ether yielded 7.25 g of the aforementioned end product. Melting point 129 to 131 C; Cl- = 7.65 oxo (calculated 7.63 non). Yield: 60 ouzo (some losses in various titrations were taken into account). The mother liquor was evaporated dry and the residue was redissolved in 15 ml of methyl ethyl ketone and 25 ml of absolute ether.
After a few days of storage at room temperature, a slightly tarry product and still 0.20 g (= 1.6 / o) gray product with a melting point of 127 to 132 ° C, Cl- = 7.80 ouzo were obtained (calculated 7, 63 /O).
Example 2 a) 4'-Chlorobutyl-3, 4, 5-trimethoxybenzoate
40 g of Na 3, 4, 5-trimethoxybenzoate were boiled in 400 ml of tetramethylene chloride for 140 hours.
After cooling, the solid substance was filtered off with suction and washed with 3 × 20 ml of ether, 11.2 g of dry substance (calculated 10.0 g of NaCl) being obtained; the filtrate was evaporated dry in vacuo. The residue was distilled under vacuum, with a small forerunner of 1.4 dichlorobutane being collected. The main fraction had a boiling point of
171 to 173 C / 0.15 mm. Yield: 42 g (= 81 / o).
Cl content = 11.6 / o (calculated 11.7 / o).
After a few days of storage, this material solidified. Melting point 32 to 34 C. b) 4'-Iodobutyl-3, 4, 5-trimethoxybenzoate
6.2 g NaI was shaken with 45 ml methyl ethyl ketone and quickly dissolved to a liquid of light brown color; 10.0 g of the chlorine compound according to a) were added, which after a little shaking also dissolved well. The reaction mixture was then boiled on the steam bath. A white substance precipitated out practically immediately (NaCl). It was then boiled for two hours. After storage for two hours at room temperature, the solid material formed was filtered off with suction; 1.87 g substance (calculated 1.93 g NaCl) Cl¯. 54 / o (calculated 60.7 / o).
The filtrate was evaporated dry in vacuo and 100 ml of ether and 30 ml of water were added to the residue. The liquid layers were separated and the water layer was extracted again with 30 ml of ether. The total ether layers were washed once with a solution of 1 g of Na .. S2Os in 25 ml of water. The light brown color of the ether layer disappeared. The ether was dried over Na2SO4 and filtered. The ether was evaporated in vacuo.
The residue - 12.1 g of oil (= 93 / o) - had an iodine content of 32.3 / o (calculated 32.2 / o). After some time it became crystalline and had a melting point of 54 to 56 C. c) 4'- (N-Ethyl-1 "-methyl-2" (4 "-methoxyphenyl) -ethyl-amino) butyl-3, 4, 5-trimethoxybenzoate hydrochloride
11.6 g (29.4 m equiv) of the iodine compound according to b) and 12.1 g N-¯thyl-p-methoxyphenylisopropylamine were boiled in 200 ml CH3CN (dried over P2O) for 16 hours. The acetonitrile was then evaporated in vacuo.
30 ml of ether and 30 ml of water were added to the residue, the mixture was shaken, the layers were separated, and the water layer was extracted twice more with 20 ml of ether. The saturated ether layers were extracted with 15 or 2 × 10 ml of 2N HCl. These water layers did not mix (i.e. the second and third layers floated on the first layer). These water layers were made alkaline with 50 ml of 2N NaOH and extracted with 3 x 20 ml of ether. The essential liquid then turned to Na. S04 dried and filtered; the ether was evaporated and a residue of 916 g (calculated 13.2 g) was obtained. Molecular weight = 417 (calculated 459).
9.35 g of this oil was dissolved in 10 ml of absolute alcohol and 11 ml of 2.20N alcohol hydrochloric acid, whereupon 185 ml of absolute ether was added. After inoculation, scratching and storage for three hours in the refrigerator, the precipitate was suctioned off and washed with 2 × 50 ml of absolute ether.
7.5 g of dry product were obtained, the chlorine content of which was 7.70 / o (calculated 7.16 / o). Melting point 123 to 127¯ C. Sintering at 119¯ C.