DE960814C

DE960814C - Process for the production of new basic pentenoates, their salts and quaternary ammonium compounds

Info

Publication number: DE960814C
Application number: DEC9417A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Habicht; Dr Henry Martin
Original assignee: Cilag AG
Current assignee: Cilag AG
Priority date: 1954-05-29
Filing date: 1954-05-29
Publication date: 1957-03-28

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Pentensäureestern, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Es wurde gefunden, daß basisch substituierte Pentensäureester der Formel in welcher R einen Dialkylaminoäthyl-, Dialkylaminopropyl- oder einen N-Alkylpiperidyl-(4)-rest bedeutet, wertvolle krampflösende Mittel auch in Form ihrer Salze mit Säuren und ihrer quaternären Ammoniumsalze darstellen.Process for the preparation of new basic pentenoic esters, their salts and quaternary ammonium compounds It has been found that basic substituted pentenoic esters of the formula in which R denotes a dialkylaminoethyl, dialkylaminopropyl or an N-alkylpiperidyl (4) radical, are valuable antispasmodic agents also in the form of their salts with acids and their quaternary ammonium salts.

Es ist zwar bekannt, daß basische Ester von Phenylarylsäuren krampflösend wirksam sind (vgl. Robert R.Burtnerund John W.Cusic, Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 65, 1943, S. a62).It is known that basic esters of phenylaryl acids are antispasmodic are effective (see Robert R. Burtner and John W. Cusic, Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 65, 1943, p. A62).

Ein Vergleich der Wirksamkeit der nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Produkte mit den bereits bekannten Estern hat aber ergeben, daß die muskulotrope und neurotrope Wirkung jener (bei vergleichbarer Toxizität) diejenige des bekannten Esters um das Zehn- bis Zwanzigfache übertrifft. Die neuen Ester sind neurotropisch ebenfalls wirksamer als der ß-Diäthylaminoäthylester der a-Phenylvaleriansäure (bekannt unter dem Warenzeichen )2Propivana). Es wurden folgende Verbindungen auf ihre krampflösende Wirkung geprüft: Die Verbindungen A, B und C werden nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt, die Verbindung D ist unter dem Warenzeichen nPropivan« bekannt, und die Verbindung E wurde in Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 65, 1943, S. 26aff, durch R. R. Burtner und J. W. Cusic beschrieben.However, a comparison of the effectiveness of the products which can be prepared by the process of the invention with the already known esters has shown that the musculotropic and neurotropic effect of those (with comparable toxicity) exceeds that of the known ester by ten to twenty times. The new esters are also more neurotropically effective than the ß-diethylaminoethyl ester of a-phenylvaleric acid (known under the trademark) 2Propivana). The following compounds were tested for their anticonvulsant effect: Compounds A, B and C are prepared according to the process of the invention, compound D is known under the trademark nPropivan®, and compound E was published in Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 65, 1943, p. 26aff, described by RR Burtner and JW Cusic.

Zur Prüfung auf Spasmolyse wurde das Duodenum des überlebenden Kaninchendarms in Tyrode-Lösung verwendet. Alle Verbindungen wurden in o,9°/oiger Kochsalzlösung dem Bade zugesetzt.The duodenum of the surviving rabbit intestine was tested for spasmolysis used in Tyrode's solution. All compounds were in 0.9% saline added to the bath.

Die Wirkung wurde sowohl an der durch Acetylcholin als auch an der durch Bariumchlorid hervorgerufenen Kontraktion geprüft. Für jede Verbindung wurden mindestens zwei verschiedene Darmpräparate verwendet. Es wurden solche Mengen an Atropin und Papaverin und der zu untersuchenden Verbindungen zugesetzt, die die gleiche krampflösende Wirkung ergaben. Die Zahl 2 unter Atropin besagt also beispielsweise, daß zur Lösung des Acetylcholinkrampfes die zweifache Menge der Verbindung im Vergleich zur Atropinmenge notwendig war. Die Prüfung auf Toxizität erfolgte durch intraperitoneale Einspritzung an weißen Mäusen. Die letale Dosis LD 50 wurde in mg je 2o g Maus angegeben.The effect was tested on both the acetylcholine and the barium chloride-induced contraction. At least two different intestinal preparations were used for each compound. Such amounts of atropine and papaverine and the compounds to be tested were added which gave the same anticonvulsant effect. The number 2 under atropine means, for example, that twice the amount of the compound compared to the amount of atropine was necessary to solve the acetylcholine spasm. The toxicity test was carried out by intraperitoneal injection on white mice. The lethal dose LD 50 was given in mg per 20 g mouse.

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten: Mengenverhältnis Toxizität (intra- Verbindung periton.eal) Atropin Papa- in mg verirr je 2o g Maus A ................ 2,0 1,9 5,0 Methobromid von A =,o - 1,2 B ................ 1,8 1,7 5,0 Methobromid von B 1,0 - 1,0 C ................ 1,2 1,7 5,0 Methobromid von C 0,8 - 1,1 D ................ 14,0 1,3 5,0 E ................ 35,0 53,0 4,0 Die Ester A, B und C zeigen bei vergleichbarer Toxizität eine etwa sieben- bis zehnmal größere neurotrope Wirkung als der ß-Diäthylaminoäthylester der a-Phenylvaleriansäure (Verbindung D). Die muskulotrope Wirkung der Ester A, B und C ist durchweg sehr gut.The following results were obtained: Ratio of toxicity (intra- Connection periton.eal) Atropine Papa- in mg every 20 g mouse lost A ................ 2.0 1.9 5.0 Methobromide of A =, o - 1.2 B ................ 1.8 1.7 5.0 Methobromide from B 1.0 - 1.0 C ................ 1.2 1.7 5.0 Methobromide of C from 0.8 to 1.1 D ................ 14.0 1.3 5.0 E ................ 35.0 53.0 4.0 The esters A, B and C show a neurotropic effect about seven to ten times greater than the ß-diethylaminoethyl ester of a-phenylvaleric acid (compound D) with comparable toxicity. The musculotropic effect of the esters A, B and C is consistently very good.

Der ß-Diäthylaminoäthylester der a-Phenylß-(2-furyl)-acrylsäure (Verbindung E) ist, verglichen mit den Estern A, B und C, muskulotrop und neurotrop nur wenig wirksam.The ß-diethylaminoethyl ester of a-phenylß- (2-furyl) acrylic acid (compound Compared to the esters A, B and C, E) is only slightly musculotropic and neurotropic effective.

Die neuen Ester können nach -folgendem Verfahren hergestellt werden: Man setzt ein C-, O-Dimagnesiumsalz der Phenylessigsäure von der Formel mit Methyläthylketon um und spaltet aus der entstandenen 2-Phenyl-3-oxy-3-methylpentansäure-(i) z. B. mit Hilfe von Schwefelsäure i Mol Wasser ab. Dieentstandene2-Phenyl-3-methylpenten-(2)-säure-(i) wird anschließend nach an sich bekannten Verfahren in ihre Dialkylaminoäthyl-, Dialkylaminopropyl- bzw. N-Älkylpiperidyl-(4)-ester übergeführt. Diese können gewünschtenfalls mit Säuren in ihre Salze oder in bekannter Weise in ihre quaternären Ammoniumsalze umgewandelt werden. Es gelingt selbstverständlich auch, die quaternären Ammoniumsalze der basischen Ester unmittelbar herzustellen, indem man beispielsweise die Säure bzw. deren Salz mit quaternären Salzen von reaktionsfähigen Estern der Aminoalkohole umsetzt. Beispiel i In eine aus 24q_ g Isopropylchlorid und 72 g Magnesium in goo ccm absolutem Äther hergestellte Grignard-Lösung wird eine Lösung von 136 g Phenylessigsäure in 350 ccm absolutem Toluol eingetropft. Die Temperatur wird so gehalten, daß fortlaufend Äther abdestilliert. Die entstandene breiige Masse, das C-, O-Dimagnesiumsalz der Phenylessigsäure, wird unter Rühren und Außenkühlung tropfenweise mit 86,5 g Methyläthylketon versetzt. Nach der Beendigung der Umsetzung wird die Mischung kurze Zeit auf dem Wasserbad erhitzt, dann abgekühlt und mit Schwefelsäure versetzt. Nach kurzem Umschütteln wird die Toluolschicht abgetrennt und mit Natriumcarbonatlösung ausgezogen. Die alkalische Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers wird der Rückstand mit Ligroin angerieben und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert. Man erhält i20 g der bei 88 bis go° schmelzenden 2-Pheny1-3-methyl-3-oxy-pentansäure-(i). 5o g dieser Säure werden in 350 ccm Eisessig, der 3,5 g konzentrierte Schwefelsäure enthält, 8 bis 9 Stunden auf 82° erhitzt. Ein Teil des Eisessigs wird abdestilhert und der Rückstand in Wasser gegossen. Die gebildete Pentensäure wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und der Äther verdampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Die unter o,oi mm bei ioo bis ioz° übergehende Hauptfraktion erstarrt nach kurzer Zeit zu farblosen, bei 78 bis 7g° schmelzenden Kristallen. Die Ausbeute an 2-Phenyl-3-methyl-penten-(2)-säure-(i) beträgt 2o,2 g, das sind 44 % der Theorie.The new esters can be prepared by the following process: A C-, O-dimagnesium salt of phenylacetic acid of the formula is used with methyl ethyl ketone and cleaves from the resulting 2-phenyl-3-oxy-3-methylpentanoic acid (i) z. B. with the help of sulfuric acid from 1 mole of water. The 2-phenyl-3-methylpentene (2) acid (i) formed is then converted into its dialkylaminoethyl, dialkylaminopropyl or N-alkylpiperidyl (4) esters by processes known per se. If desired, these can be converted into their salts with acids or into their quaternary ammonium salts in a known manner. It is of course also possible to prepare the quaternary ammonium salts of the basic esters directly, for example by reacting the acid or its salt with quaternary salts of reactive esters of the amino alcohols. EXAMPLE i A solution of 136 g of phenylacetic acid in 350 cc of absolute toluene is added dropwise to a Grignard solution made from 24 g of isopropyl chloride and 72 g of magnesium in 100 cc of absolute ether. The temperature is maintained so that ether continues to distill off. The resulting pulpy mass, the C-, O-dimagnesium salt of phenylacetic acid, is admixed dropwise with 86.5 g of methyl ethyl ketone with stirring and external cooling. After the reaction has ended, the mixture is heated for a short time on a water bath, then cooled and treated with sulfuric acid. After brief shaking, the toluene layer is separated off and extracted with sodium carbonate solution. The alkaline solution is acidified with hydrochloric acid and the oil which separates out is taken up in ether. After drying and evaporation of the ether, the residue is rubbed with ligroin and recrystallized from the same solvent. 20 g of 2-pheny1-3-methyl-3-oxy-pentanoic acid (i) which melts at 88 ° to 6 ° C. are obtained. 50 g of this acid are heated to 82 ° for 8 to 9 hours in 350 cc of glacial acetic acid containing 3.5 g of concentrated sulfuric acid. Part of the glacial acetic acid is distilled off and the residue is poured into water. The pentenoic acid formed is taken up in ether, the ethereal solution is dried and the ether is evaporated. The residue is distilled in a high vacuum. The main fraction passing over below 0.06 mm at 100 to 10 ° C solidifies after a short time to form colorless crystals melting at 78 to 7 ° C. The yield of 2-phenyl-3-methyl-pentene- (2) -acid- (i) is 2o.2 g, that is 44% of theory.

15 g 3-Methyl-2-phenyl-penten-(2)-säure-(i), i0,8 g Diäthylaminoäthylchlorid und 6o ccm absolutes Isopropanol werden zusammen 7 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Anschließend wird die Mischung im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit ioo ccm Äther, dann zweimal mit verdünnter Essigsäure ausgezogen. Die gereinigte, essigsaure, wäßrige Lösung wird mit Äther gewaschen und nach Zusatz von konzentrierter Kaliumcarbonatlösung der abgeschiedene Ester in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird getrocknet, der Äther dann verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 13,2 g basischen Ester als farbloses, unter 0,004 mm bei 107 bis iog° siedendes Öl in einer Ausbeute von 58 °/o.15 g of 3-methyl-2-phenyl-pentene (2) acid (i), i0.8 g of diethylaminoethyl chloride and 60 cc of absolute isopropanol are refluxed together for 7 hours. The mixture is then concentrated in vacuo, the residue with 100 ccm of ether, then extracted twice with dilute acetic acid. The purified, acetic acid, aqueous Solution is washed with ether and after adding concentrated potassium carbonate solution the deposited ester is taken up in ether. The ethereal solution is dried, the Ether then evaporated and the residue distilled in a high vacuum. 13.2 is obtained g basic ester as a colorless oil boiling below 0.004 mm at 107 to 10 ° in a yield of 58%.

Das Hydrochlorid, aus Benzol-Äther umgefällt, ist eine weiße kristalline Substanz; F. = x08 bis iio°; leicht löslich in Wasser, Äthanol, Aceton und Chloroform. Beispiel 2 75 g 2-Phenyl-3-methylpentan-(2)-säurechlorid und 84 g i-Methyl-piperidinol-(4) werden in 500 ccm absolutem Äther gelöst und einige Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.. Der gebildete Ester wird aus dem Äther mit verdünnter 2 n-Essigsäure ausgezogen, die saure wäßrige Lösung mit Äther gewaschen und anschließend mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und der Äther verdampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 8o g 2 -Phenyl-3-methylpentan- (2) -säure- (x) -i'-methylpiperidyl-(4')-ester als farbloses, unter 0,02 mm bei 125 bis x26° siedendes Öl. Das Hydrochlorid des Esters schmilzt, aus Aceton-Äther umkristallisiert, bei i30 bis x31°; das Methobromid zeigt einen Schmelzpunkt von 137 bis x39°. Beispiel 3 Wie im Beispiele erhält man aus 75 g 2-Phenyl-3-methylpenten-(2)-säurechlorid und go g i-Äthylpiperidinol-(4) durchschnittlich 8o bis 85 g 2-Phenyl-3-methylpenten-(2)-säure-(i)-i'-äthylpiperidyl-(4')-ester; dieser siedet unter 0,05 mm bei 114 bis i16° und bildet ein bei 125 bis 127° schmelzendes Hydrochlorid. Beispiel 4 i40 g 2-Phenyl-3-methylpenten-(2)-säurechlorid und 200 g 3-Diäthylaminopropanol werden zusammen in 500 ccm absolutem Äther stehengelassen. Nach 24 Stunden wird die Mischung wie im Beispiel 2 aufgearbeitet. Man erhält x60 g 2-Phenyl-3-methylpenten-(2)-säure(i)-3'-diäthylaminopropylester als farbloses, unter 0,o2 mm bei 123 bis 125° siedendes Öl. Das Hydrochlorid des Esters kann mit Hilfe von ätheris --her Salzsäure hergestellt werden und schmilzt bei 105 bis 1o6°. Das Brommethylat des Esters gewinnt man durch Stehenlassen des Esters mit Methylbromid in Essigsäureäthylester; es zeigt keinen scharfen Schmelzpunkt.The hydrochloride, reprecipitated from benzene ether, is a white crystalline substance; F. = x08 to 100 °; Easily soluble in water, ethanol, acetone and chloroform. Example 2 75 g of 2-phenyl-3-methylpentane (2) acid chloride and 84 g of i-methyl-piperidinol- (4) are dissolved in 500 cc of absolute ether and left to stand for a few days at room temperature .. The ester formed is from the Ether extracted with dilute 2N acetic acid, the acidic aqueous solution washed with ether and then made alkaline with saturated potassium carbonate solution. The oil that separates out is absorbed in ether, the ethereal solution is dried and the ether evaporates. The residue is distilled in a high vacuum. 80 g of 2-phenyl-3-methylpentanoic acid (x) -i'-methylpiperidyl (4 ') ester are obtained as a colorless oil boiling below 0.02 mm at 125 ° to 26 °. The hydrochloride of the ester melts, recrystallized from acetone-ether, at 130 to 31 °; the methobromide has a melting point of 137 to 39 °. Example 3 As in the examples, from 75 g of 2-phenyl-3-methylpentene (2) acid chloride and g i-ethylpiperidinol (4) an average of 8o to 85 g of 2-phenyl-3-methylpentene (2) - acid- (i) -i'-ethylpiperidyl- (4 ') - ester; this boils below 0.05 mm at 114 to 16 ° and forms a hydrochloride that melts at 125 to 127 °. Example 4 140 g of 2-phenyl-3-methylpentene (2) acid chloride and 200 g of 3-diethylaminopropanol are left to stand together in 500 cc of absolute ether. After 24 hours, the mixture is worked up as in Example 2. 60 g of 2-phenyl-3-methylpentene (2) acid (i) -3'-diethylaminopropyl ester are obtained as a colorless oil boiling below 0.02 mm at 123 to 125 °. The hydrochloride of the ester can be produced with the help of ethereal hydrochloric acid and melts at 105 to 106 °. The bromomethylate of the ester is obtained by allowing the ester to stand with methyl bromide in ethyl acetate; it does not show a sharp melting point.

Den Ester kann man auch in folgender Weise gewinnen: 30,59 2-Phenyl-3-methylpenten-(2)-säure-(i)-3'-brompropylester werden mit 21 g Diäthylamin in Zoo ccm absolutem Benzol 14 Stunden im Druckgefäß auf iio bis 12o° erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird mit ioo ccm 2 n-Natronlauge gut geschüttelt, die Benzollösung abgetrennt und diese einige Male mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Benzol abdestilliert und der Ester im Hochvakuum destilliert.The ester can also be obtained in the following way: 30,59 2-phenyl-3-methylpentene- (2)-acid- (i) -3'-bromopropyl ester are added to 21 g of diethylamine in zoo cc of absolute benzene for 14 hours in a pressure vessel Heated to 12o °. The reaction mixture obtained is shaken well with 100 ccm of 2N sodium hydroxide solution, the benzene solution is separated off and this is washed a few times with water. After drying over sodium sulfate, the benzene is distilled off and the ester is distilled in a high vacuum.

Man kann direkt zum Methobromid des 3-Diäthylaminopropylesters gelangen, wenn man den 3'-Brompropylester mit Diäthylmethylamin unter den oben angegebenen Bedingungen umsetzt.You can get directly to the methobromide of 3-diethylaminopropyl ester, if one uses the 3'-bromopropyl ester with diethylmethylamine among those given above Implements conditions.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of new basic pentenoic acid esters of the general formula and their salts with acids and quaternary ammonium compounds, in which R is a dialkylaminoethyl, 3-dialkylaminopropyl or an N-alkylpiperidyl-4 radical, characterized in that a C, O-dimagnesium salt of phenylacetic acid of the formula reacted with methyl ethyl ketone, from the resulting 2-phenyl-3-methyl-3-oxy-pentanoic acid split off 1 mol of water and the 2-phenyl 3-methylpentene (2) acid formed in a known manner with amino alcohols in their esters or their salts converted with acids or quaternary ammonium salts. Publications considered: R. Adams, OrganicReactions, Vol. I, 1942, pp.21off., 222, 233, 234, 255 ff-; Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 74, 1952, pp. 173o to 1733, Vol. 76, 1954, pp. 3.59 to 3161; Vol. 65, 1943, p. 262 ff.; German Patent No. 187 593; U.S. Patent No. 2 1o3 265.