Verfahren zur Herstellung von Amiden von Dimethyläther-a, a'-tetrasubstituierten-dicarbonsäuren
Die Erfindung besteht in einem Verfahren zur Her stellung von Amiden von Dimethylädherz etrasub- stituierten-dicarbonsäuren des Typs
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worin Ri, R2, R3, R4 Alkyl-, Aryl-oder Alkenylreste und ! R Wasserstoff, Alkyl-oder Arylreste bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass α
-Oximierungsprodukte der entsprechenden 2, 2, 5, 5-tetrasubstituierten-4-Oxote- trahydrofurane der Formel
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mit einem das Oximierumgsprodükt losenden, zur Ring- spaltung zwischen C3 und C4 befähigten Mittel behan- delt wird.
Zur Ringspaltung befähigte Mittel sind gegenüber Carboxyl-und/oder Carbäurenitnigruppen inerte organische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, z. B.
Benzol, ToluoL Xylol, höhere Ketone, z. B. Methyl- äthylketon, Amide, z. B. Dimethylformamid, Di-isopro- pylather-a, a'-sekundäres Ddcarbonsäureamid, odler Pyridin.
Eine weitere Gruppe von zur Ringspaltung befähig- ten Stoffen stellen die gegen ber Carboxyl- und/oder CarbonsÏurenitrilgruppen reaktionsfÏhige Stoffe dar, die gleichzeitig l¯send auf das Oximierungsprodukt wirken.
Dabei handelt es sich vor allem um Stoffe, die mit den Carboxyl-und/oderCarbonsäuTenitEiIgmppenunter Ver seifung oder Veresterung in Verbindung treten können, wie Wasser oder Alkohole.
ZweckmässigwirdmandieReaktionbeschleunigen.
Dieskanneinerseitsdadurchgeschehen,dassmanauf Temperaturen von 50-200' C erwärmt ; anderseits gelingt es, die Reaktion durch Anwendung kabalytischer Mengen von Verseifungs- und Veresterungskatalysatoren zu beschleunigen. Selbstverständlich kann die An wendungvonWärme mit der AnwendungvonKataly- satoren kombiniert werden.
Als Verseifungs-,Veresterungs-undUmesterungs- Katalysatorenkommenbasisch,neutralodersauerwir- kende Stoffe, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -oxyde,-alkoholate, Titanate, Säuren usw. zur Anwendung.
Bei der Verwendung sauer wirkender Veresterungs- katalysatoren ist darauf zu achten, da¯ diese nur verwendet werden, wenn das Reaktionsmedium wasserfrei ist, das heisst,dassdiesesauerwirkendenKatalysatoren nur dann angewendet werden sollen, wenn. das Reak tionsmedium ein gegenüber Carboxyl-und/oderCarbon säurenitmigruppeninertesorganischesLösungsmittel oder ein Alkohol, keinesfalls aber Wasser ist. Werden Säuren als Katalysator in Wasser verwendet, findet keine RingspaltungzwischendemCs-undCt-Kohlcnstoffstatt, sondern es entstehen α,α'-Diketotetrahydrofurane.
Bei der Umsetzung ist zu beachten, dass das zur RingspaltungbefähigteLösungsmittelreaktions'lenkend wirken kann. Wird z. B. zur Rsngspaltmg als Lösungsmittel ein Alkohol der allgemeinen Formel ROH verwendet, so kann dieser mit der Carboxylgruppe der Mononitril-Monocarbonsäure den entsprechenden Ester bilden, der damn bei derUmlagerumgzumsubstituierten SauTeamid der Formel
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führt.
Für die Anwendung von Wärme als reaktionsbe- schleunigendes Mittel kann die allgemeine Regel gegeben werden, dass in Abwesenheit von Katalysatoren bereits Temperaturen von 90¯ C gen gen, um befriedigende Umsatzgeschwindigkeiten zu erreichen. Werden Katalysatoren angewendet, werden diese bereits bei Tempera turen um etwa 50 C erreicht.
Die Herstellung der α-Oximierungsprodukte der 2, 2, 5, 5-tetrasubstiLtuierten-4-Oxotetrahydrofurane kann in bekannter Weise durch Addition von 2 Molen Keton an 1 Mol Acetylen,Umlagerndesentstehendentetira- substituierten Hexmdiols in Gegenwart von löslichen Quecksilber (In-Katalysatoren in das wasserunlösliche 2, 2, 5, 5 - tetrasubstituierte - 4 und schliesslich durch eOximierung letzterer mit salpetriger Säure, deren Ester, Chloride oder Anhydride erfolgen.
Der formelmϯige Ablauf des Verfahrens erinnert an die bekannte < :Beckmannsche Umlagerungp, die von Keto-oximen zu substituierten primären Carbonsäure- amiden führt. Bei der praktischen Durchführung der BeckmannschenUmlagerungeinerseitsunddesan- meldungsgemässen Verfahrens anderseits stösst man jedoch auf wesentliche Unterschiede der beiden Reaktio- nen. Nach modernen und anerkannten Darstellungen werden zum Ausl¯sen der < Beckmannschen Umlage- rung¯ stark saure bzw. sÏurebildende Substanzen, wie H2SO4, SO3, P2O5, SOCl2, PCl5 u. a. m., ben¯tigt.
Unter der Einwirkung dergenanntenSäurenwerden aus den Oximen Kationen gebildet und nach Abspaltung von Wasser die BeckmamnschcUmlagerungvoüt- zogen. Völlig konträr zu diesen Ergebnissen steht die Tatsache, dass im Falle des neuen Verfahrens auf die Verwendung von Säurennichtnurverzichtet werden kann, sondern auch mit starken Alkalien wesendiche Reaktionsbeschleunigungenund hohe Ausbeuten an den gewünschten Reaktionsprodukten erzielt werden.
Das neue Verfahren beschränkt sich mit Nachdruck auf die Oximierungsprodukte der 2, 2, 5, 5-tetrasubstitu- ierten-4-Oxotetrahydrofurane. Unterwirft man die analog a-oximierten tri-, di-, monosubstituierten oder gar nicht substituiert)en-4-0xotetrahydrofuraneBedingungen, bei denen das neue Verfahren glatt abläuft, gelangt man nicht oder mit kaum erkennbaren Ausbeuten zu den Amiden der Ätherdiacarbonsäure. Als chemisch wesentliche Voraussetzang für das neue Verfahren erscheint also die besonderen sterischen VerhÏltnisse bei den. α
-Oximie- rungsprodukten der 2,2,5,5-tetrasubstituierten-4-Oxotetrahydrofurane zu sein, die eine Umlagerung aus den vollstÏndig substituierten 5-Ring-Sauerstoff-Verbindun gen in die offenbar entspannterenoffenkettigen bzw.
6g ! iedrigen Verbindungen stark begünstigen. Auch dar in liegt ein wesentlicher Unterschied zur bekannten ¸ Beckmannschen Umlagerung¯, nach der technisch die Umlagerung des 6g)iedrigenCyclbhexanon-oximeszum 7gliedrigen Caprolactam erfolgt.
Die nach dlem Verfahren der Erfindung herstellbaren Produkte lassen sich durch Ätherspaltung mit konzen trerten Säuren in die entsprechend substituierten a-Oxy- carbonsäuren überführen.
Beispiel 1
Beim Erhitzen von 0, 0585 Mol 98, 8 % igem a-Oxymierumgsprodukt des 2, 2, 5, 5-tetramethyl-4- oxotetrahydrofumans in 40 g Toluol als Suspendier- mittel und 0, 2 g NaOH als Katalysator auf Siedehitze ist die Reaktion, wie der negative Nachweis auf Carbonylgruppen mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazinaus- weist, nach 2 Stunden beendet. Aus dem im Vakuum eingeengten R ckstand kristallisieren unmittelbar 48% der Theorie Di-isopropyläther-a, a'-sekundäres Dicarbon säuceamid aus. Weitere 37 % werden durch Umkristallir- sation des Rückstandes aus 1 l iger Salzsäure erhalten, was eine Gesamtausbeute von 75 % ergibt.
Bei analoger Reaktionsführung in Abwesenheit von NaOH dauert die Umsetzung 9 Stunden und die isolierten Ausbeutenlie- gen um rund 30% tiefer. Ersetzt man Toluol gegen das niedriger siedende Benzol, wird die Reaktionsdauer in Gegenwart von NaOH nicht wesentlich erhöht, wohl aber in Abwesenheit von ; NaOH auf über 12 Stunden.
ImhöhersiedendenXylolistdieReaktioninGegen- wart von NaOH 1, 5 Stunden und von n-Butyltitanat bereits nach 45 Minuten beendet. Bei 150¯ C, im siedtnden Dimethylformamid,eirfolgtmAbwesenheitvon reaktionsbeschleunigenden Zusätzen vollständiger Umsatz innerhalb von 3, 5 Stunden. Bei weiterer Temperatur- erhöhung können die Reaktionszeitien auch bei Fort lassung von Katalysatoren noch weiter verk rzt werden.
Beispiel 2
Eine Mischung, bestehend aus 0, 2 Mol des a-Oxi- mierungsproduktes des 2, 2, 5, 5-tetramethyl-4-Oxotetra- hydrofurams, darauf bezogen 5 % n-Butyl-orthotitanat als Veresterungskatalysator und 0, 22 Mol n-Butanol, wird im überschüssigen Benzol aufgeschlämmt und unter Rückfluss an einer 10 cm langen Fivllkörperkolonne mit Kokmnenkopf zum Sied'en erhitzt. Das sich abschei- dende Veresterungswasser wird als Destillat abgezogen.
Als obere Schicht werden etwa 1, 5 ml Wasser erhalten (=41,7% der Theorie).
Das Losungsmittel(Benzol)undüberschüssige n Butanol werden d'urch Destillation entfernt. Man er- hÏlt einen mit Kristallen durchsetzten öligen Rückstand.
Mit Petroläther wird der kristalline Anteil herausgelöst und wieder zur Kristallisation gebracht. Man erhält nach Umkristallisation aus Benzol 7, 8 g Di-isopropyläther- a, a'-sekundäres-dicarbonsläureamid entsprechendl einer Ausbeute von 23 % der Theorie. Die Substanz schmilizt bei 137 C, es wurden 7, 95 % N gefunden und 8, 18 % N berechnet.
Die Destillation des restlichen Rückstandes führte zur Isolierung von 21, 9 g N-n-Butylsubstituiertem-di isopropylÏther-α,α'-sekundÏrem-dicarbonsÏureamid.
Kp. bei 0, 3 mm Hg = 77 C.
Berechnet : C 63, 4% H 9, 3% N 6, 17%
Gefunden : C 63,3% H 9, 3% N 6, 0%
Die Ausbeute von 21, 9 g entspricht einer solchen von 48 % der Theorie. Demnach betrug die isolierte Ge samtausbeute an sekundären Atherdicarbonsäureamiden 23, 0 % + 48%=71% der Theorie. Die IR-Spektren der beiden isolierten Substanzen entsprechen den angenommenen Formeln. Mit mässig konzentrierter Salz säureim.Überschusssindbeide,ina-Oxyisobuttersäure überführbar.
Durch Anwendung eines höheren Überschusses von n-Butanol wird erwartungsgemässdieAusbeutean sub stituiertem Ätherdi. ca. rbonsäureamid erhöht.
Anstelle von n-Butyliütanatkönnenauchgeringe Mengen an NaOH als Katalysatorverwandt werden.
Hierbei wird die Ausbeute an nicht substituiertem Di carbonsäureamidaufKos'tendessubstituiertenerhöht und gleichzeitig die Reaktionsdauer von 1 Stunde auf 2 Stunden verlängert.
Beispiel 3
0, 176 Mol des a-Oximierungsproduktesdas! 2, 2, 5, 5 tetramethyl-4-oxotetrahydrofurans werden in 120 g Athylalkohol in Lösung gebracht, mit 0, 5 g NaOH verse'tzt und unter Rückfluss erhitzt. Gelegentlich werden Proben entnommen und mit Hilfe von typischen Rea genzien auf freie Ketogruppen (z. B. 2, 4-Dinitro-phenyl- hydrazin) der Reaktionsablauf verfolgt. Nach etwa 3 Stunden ist die Reaktion beendet. Geringe Nebenreaktionen (Verseifungen) zeigten sich durch Ammoniakabspaltung an.
Bei Aufarbeitung, wie in Beispiel 2 angegeben, wurden isoliert : etwa 60 % der Theorie Di-isopropyl-Ïther-α, a'-sekun- däres dicarbonsäureamid ; etwa 35 % der Theorie N-Athylrdi-isopropyläther-ce, a'- sekundäres dicarbonsäureamid; zusammen : etwa 95 % Gesamtausbeute.
Die IR-Spektren der Reaktibnsprodukte entspra- chen der Theorie. Der Einfluss eines Reaktionsbeschleu- nigers lϯt sich aus den Reaktionszeiten der Parallelversuche erkennen. Bei Fortlassung von NaOH war die Umsetzung nach 8 Stunden noch nicht beendet. Bei Anwendung von Natriumäthylat anstelle von NaOH ist die Reaktion bereits nach 30 Minuten abgeschlossen.
Beispiel 4
In einer Reibschale werden je 0,1 Mol (= 17, 1 g) Di-isopropylÏther - α, a' - sekundÏres DicarbonsÏureamid (als zur Ringspaltung befÏhigtes Mittel) und α -Oximie- rungsprodukt von 2,2,5,5-tetramethyl-4-oxotetrahydrofuran miteinander innig verrieben und in einem R hrkolben unter Rückfluss langsamerhitzt.Bei80 C be ginnt das Gemisch zu schmelzen und bei 90 C setzt eine exotherme Reaktion ein, wobei das Reaktionsgemisch sich von selbst auf 150¯ C erwÏmt. Nach wenigen Minuben ist die Reaktion beendet und man erhält eine zähviskose Masse, die langsam durchkristallisiert.
Die Umsetzung ist vollstÏndig und bliche Ketonachweisreaktionen verlaufen negativ. Durch Umkristiallisation aus Benzol erhält man knapp 25 g Di-isopropyl- äther-a. a'-sekundäres DicarbonssäuTeamid mit einem Fp. von 135-137¯ C.
Process for the preparation of amides of dimethyl ether-a, a'-tetrasubstituted-dicarboxylic acids
The invention consists in a process for the manufacture of amides of Dimethylädherz etrasub- substituted-dicarboxylic acids of the type
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wherein Ri, R2, R3, R4 are alkyl, aryl or alkenyl radicals and! R denotes hydrogen, alkyl or aryl radicals, which is characterized in that?
-Oximation products of the corresponding 2, 2, 5, 5-tetrasubstituted-4-Oxote- trahydrofurans of the formula
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is treated with an agent which dissolves the oximation product and is capable of ring cleavage between C3 and C4.
Agents capable of ring cleavage are organic solvents which are inert towards carboxyl and / or carbamic acid groups, such as hydrocarbons, e.g. B.
Benzene, toluene, xylene, higher ketones, e.g. B. methyl ethyl ketone, amides, z. B. dimethylformamide, di-isopropyl ether-a, a'-secondary carboxylic acid amide, or pyridine.
Another group of substances capable of ring cleavage are those substances which are reactive towards carboxyl and / or carboxylic acid nitrile groups and which at the same time have a dissolving effect on the oximation product.
These are primarily substances that can come into contact with the carboxyl and / or carboxylic acid groups with saponification or esterification, such as water or alcohols.
Expediently, you will accelerate the reaction.
This can be done, on the one hand, by heating to temperatures of 50-200 ° C; on the other hand it is possible to accelerate the reaction by using catalytic amounts of saponification and esterification catalysts. Of course, the use of heat can be combined with the use of catalysts.
Basic, neutral or acidic substances, such as alkali or alkaline earth hydroxides, oxides, alcoholates, titanates, acids, etc., are used as saponification, esterification and transesterification catalysts.
When using acidic esterification catalysts, care must be taken that these are only used if the reaction medium is free of water, i.e. these acidic catalysts should only be used if. the reaction medium is an organic solvent which is inert to carboxyl and / or carbonic acid with migroup groups or an alcohol, but in no case is water. If acids are used as a catalyst in water, there is no ring cleavage between the Cs and Ct carbon, but rather α, α'-diketotetrahydrofurans are formed.
During the implementation it should be noted that the solvent reaction capable of ring cleavage can have a directing effect. Is z. If, for example, an alcohol of the general formula ROH is used as the solvent for decomposition, this can form the corresponding ester with the carboxyl group of the mononitrile-monocarboxylic acid, the acid amide of the formula which is then substituted for the conversion
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leads.
For the use of heat as a reaction-accelerating agent, the general rule can be given that in the absence of catalysts temperatures of 90¯ C are sufficient to achieve satisfactory conversion rates. If catalysts are used, they are reached at temperatures of around 50 C.
The production of the α-oxidation products of the 2, 2, 5, 5-tetrasubstituted-4-oxotetrahydrofurans can be carried out in a known manner by adding 2 moles of ketone to 1 mole of acetylene, rearrangement-forming tetira-substituted hexmediols in the presence of soluble mercury (In catalysts in the water-insoluble 2, 2, 5, 5 - tetrasubstituted - 4 and finally by oxidation of the latter with nitrous acid, its esters, chlorides or anhydrides.
The formulaic sequence of the process is reminiscent of the well-known <: Beckmann rearrangement, which leads from keto-oximes to substituted primary carboxamides. In the practical implementation of Beckmann's rearrangement on the one hand and the method according to the notification on the other hand, one encounters essential differences between the two reactions. According to modern and recognized representations, strongly acidic or acid-forming substances such as H2SO4, SO3, P2O5, SOCl2, PCl5 and the like are used to trigger the <Beckmann rearrangement¯. a. m., required.
Under the action of the acids mentioned, cations are formed from the oximes and, after the elimination of water, Beckman's relocation is preferred. Completely contrary to these results is the fact that in the case of the new process it is not only possible to dispense with the use of acids, but rather that essential reaction accelerations and high yields of the desired reaction products are achieved with strong alkalis.
The new process is emphatically limited to the oximation products of 2, 2, 5, 5-tetrasubstituted-4-oxotetrahydrofurans. If the analogously a-oximated tri-, di-, monosubstituted or not at all substituted en-4-oxotetrahydrofurane conditions are subjected to which the new process runs smoothly, the amides of the ether diacarboxylic acid are not obtained or are obtained with barely recognizable yields. The special steric conditions in the case appear to be the chemically essential prerequisite for the new process. α
-Oximation products of the 2,2,5,5-tetrasubstituted-4-oxotetrahydrofurans, which are a rearrangement from the completely substituted 5-ring oxygen compounds into the apparently more relaxed open-chain or
6g! strongly favor low compounds. This is also an essential difference to the well-known Beckmann rearrangement, according to which the rearrangement of the 6g) lower cyclbhexanone oxime to the 7-membered caprolactam takes place.
The products which can be prepared by the process of the invention can be converted into the correspondingly substituted a-oxycarboxylic acids by ether cleavage with concentrated acids.
example 1
The reaction occurs when 0.0585 mol of 98.8% a-Oxymierumgsprodukt des 2, 2, 5, 5-tetramethyl-4-oxotetrahydrofumans in 40 g of toluene as a suspending agent and 0.2 g of NaOH as a catalyst is heated to boiling point As the negative evidence for carbonyl groups with 2,4-dinitrophenylhydrazine shows, ended after 2 hours. 48% of theory di-isopropyl ether-a, a'-secondary dicarboxylic acid amide immediately crystallize from the residue, which was concentrated in vacuo. A further 37% are obtained by recrystallization of the residue from 1 liter hydrochloric acid, which gives a total yield of 75%.
If the reaction is carried out analogously in the absence of NaOH, the reaction takes 9 hours and the isolated yields are around 30% lower. If toluene is replaced by the lower-boiling benzene, the reaction time is not significantly increased in the presence of NaOH, but it is in the absence of; NaOH for over 12 hours.
In the higher-boiling xylene, the reaction is over in the presence of NaOH for 1.5 hours and of n-butyl titanate after 45 minutes. At 150 ° C, in boiling dimethylformamide, in the absence of additives that accelerate the reaction, complete conversion takes place within 3.5 hours. If the temperature is increased further, the reaction times can be shortened even if catalysts are omitted.
Example 2
A mixture consisting of 0.2 moles of the α-oxidation product of 2, 2, 5, 5-tetramethyl-4-oxotetra- hydrofurams, based on 5% n-butyl orthotitanate as esterification catalyst and 0.22 moles of n- Butanol, is suspended in the excess benzene and heated to the boil under reflux in a 10 cm long solid column with a cocoon top. The water of esterification which separates out is drawn off as distillate.
About 1.5 ml of water are obtained as the upper layer (= 41.7% of theory).
The solvent (benzene) and excess n-butanol are removed by distillation. An oily residue interspersed with crystals is obtained.
The crystalline portion is dissolved out with petroleum ether and made to crystallize again. After recrystallization from benzene, 7.8 g of diisopropyl ether α, α'-secondary dicarboxamide are obtained, corresponding to a yield of 23% of theory. The substance melts at 137 C, 7.95% N was found and 8.18% N was calculated.
Distillation of the remaining residue led to the isolation of 21.9 g of N-n-butyl-substituted-diisopropylether-α, α'-secondary dicarboxylic acid amide.
Bp at 0.3 mm Hg = 77 C.
Calculated: C 63.4% H 9, 3% N 6, 17%
Found: C 63.3% H 9.3% N 6.0%
The yield of 21.9 g corresponds to that of 48% of theory. Accordingly, the total isolated yield of secondary atherdicarboxamides was 23.0% + 48% = 71% of theory. The IR spectra of the two isolated substances correspond to the formulas assumed. With moderately concentrated hydrochloric acid in excess, both can be converted into α-oxyisobutyric acid.
As expected, the use of a higher excess of n-butanol reduces the yield of substituted ether. about carbonamide increased.
Instead of n-butyl butanate, small amounts of NaOH can also be used as a catalyst.
The yield of unsubstituted dicarboxamide is increased at the cost of the substituted and at the same time the reaction time is extended from 1 hour to 2 hours.
Example 3
0.176 moles of the α-oximation product that! 2, 2, 5, 5 tetramethyl-4-oxotetrahydrofurans are dissolved in 120 g of ethyl alcohol, mixed with 0.5 g of NaOH and heated under reflux. Occasionally, samples are taken and the course of the reaction is followed with the help of typical reagents for free keto groups (e.g. 2,4-dinitro-phenylhydrazine). The reaction has ended after about 3 hours. Minor side reactions (saponification) were evident from the elimination of ammonia.
When working up, as indicated in Example 2, the following were isolated: about 60% of the theory of di-isopropyl-ether-α, a'-secondary dicarboxamide; about 35% of theory N-Ethylrdi -isopropyläther-ce, a'-secondary dicarboxamide; together: about 95% overall yield.
The IR spectra of the reaction products corresponded to the theory. The influence of a reaction accelerator can be seen from the reaction times of the parallel experiments. If NaOH was omitted, the reaction was not yet complete after 8 hours. When using sodium ethylate instead of NaOH, the reaction is already complete after 30 minutes.
Example 4
In a mortar, 0.1 mol (= 17.1 g) of di-isopropyl ether - α, a '- secondary dicarboxamide (as an agent capable of ring cleavage) and? -Oximation product of 2,2,5,5-tetramethyl-4-oxotetrahydrofuran thoroughly triturated with one another and heated more slowly under reflux in a stirred flask. At 80 C the mixture begins to melt and at 90 C an exothermic reaction sets in The reaction mixture warms itself to 150¯C. After a few minutes, the reaction is over and a viscous mass is obtained which slowly crystallizes through.
The conversion is complete and the usual ketone detection reactions are negative. Recrystallization from benzene gives just under 25 g of diisopropyl ether-a. a'-secondary dicarbonic acid amide, mp 135-137¯ C.