Verfahren zur Herstellung neuer, oral wirksamer blutzuckersenkender Sulfonylharnstoffe
Die Darstellung von Arylsulfonylharnstoffen und der an beiden N-Atomen substituierten Verbindungen ist in zahlreichen Veröffentlichungen und Patenten beschrieben, da diese Verbindungen eine gute bakteriostatische Wirkung besitzen. Die blutzuckersenkende Wirkung der Sulfonylharnstoffe ist erst in der letzten Zeit bekanntgeworden.
Die Darstellung der Sulfonylharnstoffe ist in der USA-PatentscJhrift Nr. 2390253, der franz¯sischen Pabentschrift Nr. 993 405 umddenÖsterreichischen Pa tentschriften Nrn. 195436 und 196413 beschrieben.
Die in den vorstehend genannten Patentschriften angegebenen Verbindungen besitzen zum Teil eine f r den Dafuergebrauch als orales Diabetesmittel uner wünschte chemotherapeutische Wirkung, zum Teil besitzen sie keine bzw. eine den vonliegenden Verfahrens- produkten im Hinblick auf die Dauer der Wirkung eine unterlegene blutzuckersenkende Wirksamkeit.
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen der Formel R-SO2-NH-CO-NH-R, worin R einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylcycloalkylrest oder einen durch Alkyl substituierten Phenylrest bedeutet, wobei mindestens einer der Reste R ein- oder mehrfach durch Halogen oder Rhodanid substi- tuiert sein muss und der dem Rest R zugrunde liegende Kohlenwasserstoff 3 bis 8 C-Atome aufweisen muss, und deren Salzen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, da¯ man Verbindungen der Formel R-SO2-X2, worin X2 die Reste-NCO,-NH-COOR,-NH-COHal oder-NH-CONH2 bedeutet, mit Aminen der Formel
R-NH2 umsetzt.
Zu Bildung der Salze können alkalische MitteS, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkali carbonate oder organische B'asen mit den erhaltenen Sulfonylharnstoffen zur Reaktion gebracht werden.
Die im Rahmen der Erfindung angewendete Her- stellungsmethode ist an sich bekannt und zur Ge winnung von anderen Sulfonylhamstorfen bereits benützt worden.
Nach einer besonderen Ausf hrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens können die gewünschten Sulfonylharnstoffe erhalten werden, indem man entsprechend substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- oder Alkylphenylsulfonylisocyanate mit Butyl- amin bzw. substituierten primären Aminen zur Umsetzung bringt.
Eine weitare Ausf hrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, da¯ man Urethane mit den primären Aminen zur Reaktion bringt, indem man beispielsweise Halogen-oder Rhodanid-substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl- oder Alkylphenyl sutfonylurethane mit den primären Aminen umsetzt.
Anstelle von Urethanen kann man auch von ent- sprechenden einfach substituierten Harnstoffen ausgehen und diese mit den primÏren Aminen umsetzen.
Die Rdaktionsbediinjgungen können beim Verfahren gemäss der Erfindung weitgehend variiert werden. Dabei ist vor allem die Verwendung von Lösungsmitteln und die Wahl der Reaktionstemperatur hervorzuheben, die einen massgeblichen Einflu¯ auf die Ausbeute besitzen.
Die nach dem erfindungsgemϯen Verfahren er- hältlichen Verbindungen sind kristallisierte Stoffe von gro¯er BestÏndigkeit, die physiologische Bedeutung besitzen. Sie haben eine starke blutzuckersenkende Wirkung von langer Dauer und weisen eine Ïu¯erst geringe ToxizitÏt auf. Wesentlich ist, da¯ keine der Verbindungen eine bakteriostatische Wirkung besitzt, die bei den Sulfonylharnstoffen als unangenehme Begleiterscheinung bei der oralen Diabetestherapie auftritt.
Die Bestimmung der blutzuckersenkenden Wirkung wurde an verschiedenen Versuchstieren, vorwiegend Ratez, Kaninchen, Hunden, durch orale Verabreichung der Substanz, oder durch i. v. Applikation des Natrumsalzes der Verbindungen durchgeführt. Als Beispie2 sei die Wirkung von 50 mg N1-4-Chlor-butylsulfonyl-N2butylharnstoff, der in Form des Natriumsalzes i. v. ver abreicht wurde, erwähnt. Der Blutzucker des gesunden hungernden Kaninchens fiel innerhalb von 10 Minuten von 120 mg % auf 52 mg%undbliebaufdiesem Wert durchschnittlich 12 bis 16 Stunden.
Bei gesunden nüchternen Versuchspersonen betrug die Senkung des Blutzuckers, bei einer Dosis von 0, 5g,durchschnittiMi 25 bis 30 mg%. Bei langdauernder Verabreichung an Versuchstieren (0, 5 g durch 4 Wochen) konnten keine Veränderungen ah der Leber, Niere, Milz gefunden werden. Die Granulation der Zelten des Pankreas war durchaus normal.
Beispiel 1
N1-Cyclohexansulfonyl-N2-4'-chlorobutylharnstoff
Zu einer Lösung von 100 g Cyclohexansulfoniso- cyanat (Kp. : 78-81¯C/O, 05 mm) in 150 cm3 absolutem Benzol lässt man 55 g 1-Chlor-4-aminobutan langsam zutropfen. Anschliessend wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird zur Reinigung in verdünntem Ammoniak aufgenommen, filtriert, mit Tierkohle geklärt und in der Kälte mit Essigsäure auf pH 3 bis 4 gebracht. Der so erhaltene N1-Cyclohexansulfonyl-N2-4'-chlorbutylharnstoff wird aus Essigester umkristallisiert. Fp. : 118 bis 120 C. Ausbeute 86%.
Beispiel 2
N1-Chlorbutylsulfonyl-N2-propylharnstoff
120 g Chlorbutylsulfonylcarbaminsäureäthylester (aus dem entsprechenden Sulfoinsäureamid und Chlorameisensäureester dargestelit) werden in 100 cm3 Dioxan gelöst ; zu der Mischung l'ässt man 35 g Propylamin zutropfen und kocht 12 Stunden unter R ckflu¯k hlung.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser angerieben. Die weitere Reinigung erfolgt auf dem üblichen Wege. Fp. : 82-83¯ C). Ausbeute 87 %.
In analoger Weise erhält man bei Verwendung von Rhodanid-substituierten Ausgangsstoffen die erfindungsgemϯen neuen Sulfonylharnstoffe.
Process for the production of new, orally active, blood-sugar-lowering sulfonylureas
The preparation of arylsulfonylureas and the compounds substituted on both N atoms is described in numerous publications and patents, since these compounds have a good bacteriostatic effect. The blood sugar lowering effect of sulfonylureas has only recently become known.
The representation of the sulfonylureas is described in the USA patent publication No. 2390253, the French patent specification No. 993 405 and the Austrian patent specification No. 195436 and 196413.
Some of the compounds specified in the above-mentioned patents have a chemotherapeutic effect which is undesirable for use as an oral diabetic agent, and some have no or one of the underlying process products with regard to the duration of the effect an inferior blood sugar-lowering effectiveness.
The invention relates to the preparation of new sulfonylureas of the formula R-SO2-NH-CO-NH-R, in which R is an alkyl, cycloalkyl or alkylcycloalkyl radical or a phenyl radical substituted by alkyl, where at least one of the radicals R is one or must be substituted several times by halogen or rhodanide and the hydrocarbon on which the radical R is based must have 3 to 8 carbon atoms, and their salts. The process according to the invention is characterized in that compounds of the formula R-SO2-X2, in which X2 denotes the radicals -NCO, -NH-COOR, -NH-COHal or -NH-CONH2, with amines of the formula
R-NH2 converts.
To form the salts, alkaline agents, for example alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, alkali carbonates or organic bases, can be reacted with the sulfonylureas obtained.
The production method used in the context of the invention is known per se and has already been used for the extraction of other sulfonyl hamsters.
According to a particular embodiment of the process according to the invention, the desired sulfonylureas can be obtained by reacting appropriately substituted alkyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl or alkylphenylsulfonyl isocyanates with butyl amine or substituted primary amines.
A further embodiment of the process according to the invention consists in reacting urethanes with the primary amines by reacting, for example, halogen- or rhodanide-substituted alkyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl or alkylphenylsutfonylurethane with the primary amines.
Instead of urethanes, one can also start from corresponding monosubstituted ureas and react these with the primary amines.
The reaction conditions can largely be varied in the method according to the invention. In particular, the use of solvents and the choice of reaction temperature should be emphasized, which have a decisive influence on the yield.
The compounds obtainable by the process according to the invention are crystallized substances of great stability which have physiological significance. They have a strong hypoglycemic effect over a long period of time and are extremely low in toxicity. It is essential that none of the compounds has a bacteriostatic effect, which occurs with the sulfonylureas as an unpleasant side effect in oral diabetes therapy.
The blood sugar-lowering effect was determined on various test animals, mainly Ratez, rabbits, dogs, by oral administration of the substance, or by i. v. Application of the sodium salt of the compounds carried out. As an example, the effect of 50 mg N1-4-chloro-butylsulfonyl-N2butylurea, which in the form of the sodium salt i. v. was administered, mentioned. The blood sugar of the healthy starving rabbit fell from 120 mg% to 52 mg% in 10 minutes and remained there for an average of 12 to 16 hours.
In healthy, fasted test subjects, the reduction in blood sugar was, at a dose of 0.5 g, an average of 25 to 30 mg%. After long-term administration to test animals (0.5 g for 4 weeks), no changes in the liver, kidneys or spleen could be found. The granulation of the cells of the pancreas was quite normal.
example 1
N1-Cyclohexanesulfonyl-N2-4'-chlorobutylurea
55 g of 1-chloro-4-aminobutane are slowly added dropwise to a solution of 100 g of cyclohexanesulphonic isocyanate (bp: 78-81¯C / 0.05 mm) in 150 cm3 of absolute benzene. The mixture is then refluxed for 2 hours and the benzene is then distilled off. The residue is taken up in dilute ammonia for cleaning, filtered, clarified with animal charcoal and brought to pH 3 to 4 in the cold with acetic acid. The N1-cyclohexanesulfonyl-N2-4'-chlorobutylurea obtained in this way is recrystallized from ethyl acetate. M.p .: 118 to 120 C. Yield 86%.
Example 2
N1-chlorobutylsulfonyl-N2-propylurea
120 g of ethyl chlorobutylsulfonylcarbamic acid (prepared from the corresponding sulfoic acid amide and chloroformic acid ester) are dissolved in 100 cm3 of dioxane; 35 g of propylamine are added dropwise to the mixture and it is reflushed for 12 hours.
The solvent is distilled off and the residue is rubbed with water. Further purification takes place in the usual way. M.p .: 82-83¯ C). Yield 87%.
The novel sulfonylureas according to the invention are obtained in an analogous manner when using rhodanide-substituted starting materials.