Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4-halogen-5-alkylisoxazolen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4-halogen-5-alkylisoxazolen der Formel
EMI1.1
worin R ein Alkyl, vorzugsweise ein Niederalkyl, z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, und X ein Halogen, z. B.
Chlor, Brom, Jod, bedeuten.
Diese Isoxazol-tDerivate von Sulfanilamid der For- mel I weisen eine starke antibakterielle Wirksamkeit, verbunden mit niedriger Toxizität, auf, die besonders in Lebewesen charakteristisch ist. Diese Verbindungen zeigen. auch einen hohen und verlängerten Sulfoaamid- Spiegel im Blut von Lebewesen auf.
Die Aufgabenstellung, die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, besteht nun in. der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4- halogen-5-alkylisoxazolen, welche auf Lebewesen, wie Menschen und Tiere, anwendbar sind und eine langandauernde, antibakterielle Wirksamkeit verbunden mit einem hohen und verlängerten Sulfonamid-Spiegel im Blut haben.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4-halogen-5-alkylisoxazolen der Formel I ist dadurch. gekennzeichnet, dass man ein 3 Amino-4-halogen-5-alkylisoxazol der Formel
EMI1.2
worin R und X dieselbe Bedeutung haben wie oben angeführt, mit einem in para-Stellung substituierten Benz olsulfonsäure-Derivat der Formel
EMI1.3
worin Y Hydroxy, ein EsterrestoderHalogenist und Z für einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die aminogruppe überführbaren Rest steht, kondensiert und dann den para-Substituenten des Benzolringes der er haltenen Verbindung in eine Aminogruppe überführt.
Als Ausgangsmaterial für das vorliegende, erfindungsgemässe Verfahren wird 3-Amino-4-halogen-5 alkyli, soxazol der Formel II verwendet, welche Verbin- dung durch Behandlung von 3-Ammo-5-alkylisoxazol mit einem Halogenierungsmittel, gemäss dem folgenden Reaktionsschema :
EMI1.4
hergestellt werden kann, worin R und X dieselbe Be deutung haben wie oben angeführt, X'ist Chlor oder Brom und X"steht für ein Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod. Das 3-Amino-5-alkylisoxazol kann somit mit Chlor oder Brom, vorteilhafterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
Methanol, Äthanol, Essigsäure, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tr. i- chloräthan, unter Kühlung mit Wasser oder Eis zur r Reaktion gebracht werden, wobei 3-Amino-4-chlor oder-brom-5-alkylisoxazol erhalten wird. In einer andern Alternative kann das 3-Amino-5-, alkylisoxazol nut Mercurihalogenid, z. B. Mercurichlorid, Merouribromid, Mercurijodid, in einem wässerigen Medium, z. B. Was ser, Wasser-Methanol, Wasser-Äthanol, Wasser-Essigsäure, vorteilhafterweise unter Rückfluss, umgesetzt wer- den, wonach das so erhaltene 37Amino-4-halogen- mercuri-5-alkylisoxazol mit einem Gemisch von Halogen, z. B.
Chlor, Brom, Jod, und seines Alkalimetallsalzes, z. B. Kaliumchlorid, Kaliumbromid, Kaliumjodid, in einem wässerigen Medium, z. B. Wasser, Wasser-Meth- anol, Wasser-Äthanol, Wasser-Essigsäure, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen behandelt und schliesslich das 3-Amino-4-halogen-5-alkylisoxazol erhalten wird. Diese genannten grundlegenden Verfahrensschritte können auch mit den vorangehenden und/oder nachfolgenden Behandlungen, und welche dem Fachmann als richtig erscheinen, durcbgefühnt werden. Im ersteren "Verfahren z.
B. kann das 3-Aminlo-5-alkyl- isoxazol vorher acyliert und dann halogeniert werden, wonach die Enbacylierung ! der Acylaminogruppe in der 3-Stellung des erhaltenen Zwischenproduktes durchgeführt und dabei 3-Amino-4-halogen-5-alkylisoxazol erhalten wird. Als spezifische Beispiele des so erzeugten 3-Amino-4-halogen-5-alkylisoxazols können genannt werden 3-Amino-4-chlor-5-methylisoxazol, 3-Amino-4-brom-5-methylisoxazol, 3-Amino-4-jod-5-methylisoxazol, 3-Amino-4-chlor-5-äthylisoxazol, 3-Amino-4 jo d-5-äthyli, soxa zol, 3-Aminio-4-chlor-5n-propylisoxazol, 3-Amino-4-brom-5-n-propylisoxazol, 3-Amino-4-jod-5-sozpropylisoxazol, 3-Amino-4-chlor-5-n-butylisoxazol und ähnliche.
Ein anderes Auägangsmatemal für das erfindungsge- mässe Herstellungsverfahren ist ein in p-Stellung sub stituiertes Benzolsutfonsäur'e-Derivat der Formel III, welches gewöhnlich bei der Hersbellung von Sulfon- amiden verwendet wird. Als Beispiel für solche Ver bindungen kann genannt wemlen , suflonsäure, p-Nitrobenzolsuflonsäure, Azobsnzol-p,pdisulfonsäu]ie, p-Acylaminobenzolsulfonesber, p-Nitrobenzolsulfonester, Azobenzol-p,p'-disulfonester, p-Acylaminobenzolsulfonylhalogenid, p-Nitrobenzolsulfonylhalogenid, Azobenzol-p. p'-disulfonylhalogenid und andere. In diesen Verbindungen wind als Acylgruppe nicht nur ein Alkanoyl, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, ein Aryloyl, z. B.
Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, und Aralkanoyl, z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, sondern auch Alkoxycarbonyl, z. B. Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, z. B. Phenoxyoarbonyl, Tolyloxycarbonyl, und Aralkoxycarbonyl, z. B. B : enzyl oxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl, verstanden, obschon die letzteren drei Gruppen gewöhnlich nicht in die Kategorie eines Acyls werden. Als Ester werden die gewöhnlich angenommenen gemeint, wie Alkylester, z. B. Methylester,Äthylester, Propylester, Arylester, z. B. Phenylester, und Aralkylester, z. B. Benzylester, phenäthylester.
Als in p-Stellung substituierte Benzolsulfonsäure-Derivate sein erwähnt : p-Acetylaminobenzolfulfonsäure, p Propionylaminobenzolsulfonsäure, p-Benzoylaminobenzolsulfonsäure, p-Äthoxycarbonylaminobenzolsulfonsäure, p-Benzyloxycarbonylamiobenzolsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure, Methyl-p-acetylaminobenzolsulfonat, Äthyl-p- < acetylaminobenzoJjSulfo()iat) Benzyl-p-acetylaminobenzolsulfonat, Athyl-p-nitrobenzolsulfonat, Äthyl-azobenzol-p,pdLs.uIfonat, Phenyl-azobenzol-p,p'-disulfonat, p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid, p-Acetylaminobenzolsulfonylbromid, p-Propionylaminobenzolsulfonylchlorid, p-Benzoylaminobenzolsulfonylchlorid, p-Äthoxycarbonylaminobenzolsulfonylchlorid, p-Phenoxycarbonylaminobenzolsulfonylbromid, p-Benzyloxycarbonylaminobenzolsulfonlychlorid, p-Nitrobenzolsulfonylchlorid, Azobenzol-p,
p'-disulfonylchlorid, Azobenzol-p,p'-disulfonylbromid, usw.
Van diesen in p-Stellung substituierten Benzolsulfon- säure-Derivaten wird das p-Alkanoylaminobenzolsulfon ylhalogenid, wegen seiner ausgezeichnetem Reaktivität, in, den meisten Fällen vorteilhafterweise verwendet.
Cemäss dem oben. genannten, erfindungs@emas. sen Herstellungsverfahren werden die zwei angeführten Ausgangsmaberialien zunächst einer Kondensation unterworfen. Die Reaktion kann durch Behandlung des 3 Amino-4-balo ! gen-5-alkylisoxazols der Folnmel II mit einem in p-SteLLung substituierten Benzolsulfonsäure- Derivat der Formel III in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das inerte Lösungsmittel soll fähig sein, wenigstens Teines der Ausgangsmaterialien zu lösen und kann gewöhnlich aus Nietderalkanolen, z. B.
Methanol, Athanol, niederaliphatischen Ketonen, z. B.
Aceton, Methyläthylketon,, aromatischen Kohlenwasser- stoffen, z. B. Benzol, Toluol, alipbaitischen Estern, z. B.
Methylacetat, Äthylacetat, Äthern, z. B. Äther, cyclischen Äthern, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Halogenalkanen, z. B. Chloroform, Dichloräfhan, Kohlenstoff- tetrachlorid, und ähnlichen gewählt werden. Falls ein in p-Stellung substituiertes Benzolsulfonylhalogenid als Ausgangsmaterial verwendet wird, besteht die Konden- sation in einer Art Entsäurerungsrekation, wobei die Anwesenheit einer basischen Substanz bevorzugt wird. Als basische Substanz können organische Basen, wie Pyridinbasen, z. B. Pyndin, Picolin, Lutidin, Collidin, und Trialkylamine, z. B. Triäthylamin, oder anonganische Basen, wie Alkalimetallaarbanate, z. B.
Natriumcarbon- . at, Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, und Erdalkalimetallcarbonate, z. B. Calciumcarbonat, Bariumcarbonat, verwendet werden. Diese basischen Substanzen können in Form eines Gemisches, einerSuspensionoderLösung im genannten inerten organischen Lösungsmittel, oder im Falle einer Flüssigkeit allein verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit von den Arten der Ausgangsmaterialien und/oder des Reaktions mediums gewählt werden.
Als Ergebnis der Kondensation erhält man 3- (psubstituiertes Aminobenzolsulfonyl)-4-halogen-5-alkyl isoxazol der Strukturformel
EMI2.1
worin R, X und Z dieselbe Bedeutung haben wie schon oben angeführt.
Im so erzeugten 3-(p-substituierten Aminobenzolsulf onyl)-4-halogen-5-alkylisoxazol der Formal IV wird zunächst der p-Substituent des Benzoloringes in eine Amino. gruppe konvertiert. Das anzuwendende Konver- sions-Verfahren kann in Abhängigkeit von der Art des genannten p-Substituenten gewählt werden. Falls der p Substituent eine Aeylammogruppe ist, dann kann eine Hydrolyse durchgeführt werden. Diese Hydrolyse Reaktion erfolgt auf eine an sich miche Weise, z. B. durch Erhitzen mit Säure oder Alkali.
Falls der p-Sub stituent eine Nitmgruppe ist, kann ein Reduktionsver- fahren erfolgreich sein, welches gewöhnlich für die Konversion der Nitrogruppe eines aromatischen Ringes in eine Aminogruppe verwendet wird. Zum Beispiel kann , Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmit- tels, wie eines Metalls-Säure, Metalls-Alkanol und Me talls-fliissiges Ammoniak, eine katalytiche Reduktion oder eine elektrolytiscbe Reduktion zum Erfolg führen.
Ein kombiniertes Verfahren, wobei die Redtuktion. unter Verwlendung einer Kombinierung eines Metalls, z. B.
Zink, Zinn, mit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Eisessigsäure, die Chlorwasserstoff enthält, bei Zimmertemperatur eider unter Erhitzen durchgeführt wird, ist besonders vom wirtschaftlichen Standpunkte zu, bevorzugen. Die katalytische Redukbion unter Ver- wendung eines Nickel-, Palladium-oder Platinkatalysa- tors wird. gleichfalls, wegen seiner leichten Durchführung und der wenigen Ncbonreaktionen, mit Vorteil verwendet.
Falls der p-Substituent. eine Azogruppe ist, kann das 3-(p-substituicrteAminobonzolsulfonyl)-4-halogen- 5-alkylisoxazol der Formel IV als Formel klarer wie e folgt geschrieben werden :
EMI3.1
worin R und X dieselbe Bedeutung haben wie schon oben angeführt. In diesem Falle kann die Konversion durch Reduktion erfolgen. Zum Beispiel kann die Reduktion so durchgeführt werden, dass man ein Reduk tionsmittel, wie Zmndichlorid-Chlorwasserstoffsäure und Alkalimetalldithionit, verwendet oder die Reduktion auf katalytischem oder elektrolytischem Woge durchführt.
Die katalytische Reduktionunter Verwendung von Raney-, Nickel in einer wässerigen Lösung von Alkali- hydroxyd oder Platinoxyd in Dioxan ist besonders vor teilhaft.
Erfindungsgemäss erhältliche 3-Sulfanilamido-4- halogen-5-alkylis, oxazole der Formel I umfassen folgend, besondere Verbindungen : 3-Sulfanilamido-4-chlor-5methyllisoxazol, 3-Sulfanilam. ido-4-brom-5-methylisoxazol, 3-sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol, 3Sulfanilamido-4-chlor-5-äthylisoxazol, 3-Sulfanilamido-4-brom-5-äthylisoxazol, 3-Sulfanilamido-4-jod-5-äthylisoxazol, 3-Sulfanilamido-4-chlor-5-n-propylisoxazol, 3-Sulfanilamido-4-brom-5-iso-propylisoxazol, 3-Sulfanilamido-4-jod-5n-n-propylisoxazol, 3-Sulfanilamido-4-brom-5-n-butylisoxazol, 3-Sulfanilamido-4-jod-5-n-butylisoxazol, usw.
Diese 3-ulfanilamido-4-halogen-5-alkylisoxazole der Formel I sind als antibakterielle Mittel bei der Be kämpfung von Infektionen pathogener Bakterien nütz- lich. Insbesondere das 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methyl- isoxazol ist das gegenwärtig am meisten bevorzugte Mittel und die entsprechenden tierischen und klinischen Testangaben sind, im Verhältnis mit idem bis jetzt gut bekannten Sulfonamid, dem 3-Sulfanilamido-5-methyl isoxazol (US Patent 2 888 455), witer unten angerührt.
Das in vitro antibakterielle Spektrum der Sulfon- amide wurde durch eine Agarstrich-Verdünnungsmethode bestimmt. Zwei-Falten-Verdünnungen des Sulfonamids wurden in Serien in synthetischem Medium hergestellt und die Oberfläche des Agars mit einer ge eigneten Verdünnung junger Bouillonkultucen bestri- chen. Die niedrigsbe Konzentration des Sulfonamids, welche ein sichtbares Wachstun nach einer 24stündigen Inkubationsfrist bei 37 C verhütet, wurde als die minimale hemmende Konzentration bezeichynet. Die Ergebnisse sind m der Tabelle 1 angeführt.
Tabelle 1
Antibakterielles Spektrum (in vitra)
Minimale hem mende Konzentration (mcg per ml) Testierter Organismms
0
3-Sulfanil-amid
4-jod-5-methylisoxazol
3-Sulfanil-amid
5-methylisoxaz Shigella paradysenteriae, Komagnome B1 1,0 0,5 Shigella paradysenteriae, Kawase 1, 0 0, 5 Shigella paradysenteriae, Ohara 2, 0 1, 0 SalmonellaparatyphiA 16, 0 8, 0 Salmonella paratyphi B 16, 0 8, 0 Salmonella a paratypiu C 4, 0 2, 0 Salmonellatyphimurittm8, 0 4, 0 Escherichia coli communis 16, 0 8,0 Klebsiella pneumoniae 8, 0 4, 0 Bacillus subtilis, PCI-219 32, 0 4,
0
Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, dass das in vitro antibakterielle Spektrum von 3-Sulfanilamido-4-jod-5 methylisoxazol durchaus identisch mit jenem vom 3-SuIf- anilamido-5-methylisoxazol ist, obschon ein leichter Un- terschied in der Wirksamkeit besteht.
Zwecks Bestimmung der Wirksamkeit in vivo der Sulfonamide gegenüber Diplococcus pneumoniae und Eklebsiella pneumoniae bei Mäusen wunlen versuchs- weise Infektionen bei Gruppen von 10 Mäusen durch intraperitonealeInjektionendesBaJateriums,unter Verwendung von 100 MTD (minimale tödliche Dosis) der Bakterieinkulturen, erzeugt. Die Maus wude nach 3, 24, 48, 72 und 96 Stunden nach der Infiektion behan- delt. Das mit Gummiarabikum in eine Emulsion gebrachte Sulfonamid wunde oral an die Gruppe der Mäuse verabreicht und die überleibenden der infizierten Mäuse wurden bis zu 10 Tagen nach der Infektion registriert, bei welcher Zeit die Teste bestimmt wurden.
Die prozentualen Todesfälle wunden in Funktion der loga- rithmischen Dosierung auf em Papier mit einer logarithmischen Wahrscheinlichkeitsskasla aufgetragen, wobei die Dosis des Sulfonamids in mg/kg, welche 50"/o der Mäuse Schutz bietet, von der graphischen Darstellung 'abgelesen wunde. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II aufgenommen.
Tabelle Il
Antibakterielle Wirksamkeit (in vivo) a) Diplococcus pneumoniae, Typus 1
EMI4.1
<tb> S, <SEP> ulfonaniide
<tb> <SEP> S <SEP> E <SEP> g
<tb> <SEP> v
<tb> 3-Sulfanilamidb <SEP> 3/10 <SEP> 30
<tb> 4-jod-5¯methyl-750 <SEP> 4/10 <SEP> 40
<tb> isoxazol <SEP> 1000 <SEP> 7/10 <SEP> 70
<tb> 3-Sulfanil-500 <SEP> 1/10 <SEP> 10
<tb> a. <SEP> mido-5-mathyl- <SEP> 750 <SEP> 3/1030 <SEP> 920
<tb> isoxazol <SEP> 1000 <SEP> 6/10 <SEP> 60
<tb> b) Klabsiella pnemnamate
EMI4.2
<tb> Sylfon <SEP> ; <SEP> anvile
<tb> <SEP> cu
<tb> <SEP> Tj <SEP> F <SEP> N <SEP> m <SEP> b0
<tb> <SEP> N <SEP> vA
<tb> <SEP> fB <SEP> < <SEP> ! <SEP> < <SEP> :
<SEP> S <SEP> SO
<tb> 3-Sulfanil-250 <SEP> 1/10 <SEP> 10 <SEP> 540
<tb> amido-4-jod-500 <SEP> 5/10 <SEP> 50
<tb> 5-methyl-750 <SEP> 9/10 <SEP> 90
<tb> isoxazol <SEP> 1000 <SEP> 10110 <SEP> 100
<tb> 3-Sulfanil-250 <SEP> 0/10 <SEP> 0 <SEP> 650
<tb> amido-5-500 <SEP> 3/10 <SEP> 30
<tb> methyl-750 <SEP> 6/10 <SEP> 60
<tb> isoxazol <SEP> 1000 <SEP> 9/10 <SEP> 90
<tb>
Aus der oben angeführten Tabelle kann ersehen werden, dass 3-Sulfanilamido0-4-jod-5-methylisoxazol, gegenüber pneumococcalen und Klebsiella-Inssektionen, wirksamer ist als 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol.
Zwecks Ermittlung der Absorption der Sulfonamide bei Menschen wunden die Sulfonamide oral menschlichen Wesen in einer Dosis von 2, g veBabceicht und es wurde, vor undbeiverschiedefnenZeitabständennach der Verabreichung, den Venen Blut entnommen und mit Zitrat behandelt. Die Blutproben wurden innerhalb von 30 Minuten nach dem Entzug zentrifugiert, und es wunde das Plasma in sterile Testrohre gesammelt. Die so erhaltenen Plasma-Proben wurden auf freies Sulfonamid mittels der Tsuda-Methode (Yakugaku [Science of Drugs], Band 2, 12 [1948]) analysiert. Die Mittel der freien Werte bei der Sulfonamide, erhalben bei ver- schiedenen Zeitabschnitten, werden graphisch in der Figur 1 gezeigt.
Die ganze Linie stellt den Mittelwert des freien 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazols im Plasma-Spiegel und die gestrichelte Linie den Mittel- wert des freien 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazols im Plasma-Spiegel dar.
Aus dieser graphischen Darstellung kann entnom- men werden,dass3-Sulfanilamido-4-jod-5-methyl- isoxazol und 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol rasch absorbiert werden und identische maximale Plasma Werte, 4 Stunden nach der Verabreichung, erreichen, wobei das ers. tere einen höberen maximale Wert erreicht und einen niedrigeren Abfall in der Konzentra- tion in Funktion der Zeit, als das letztere, aufweist. Aus diesem ist somit ersichtlich, dass das 3-Sulfanilamido-4jod-5-methylisoxazol eine bessere Erhaltung der Plasma Spiegel, als dies bei 3-Sulfanilamido-5-methylisoxazol der Fall ist, zeigt.
Zur Bestimmun, der akuten Toxizität wurden die Sulfomamide mit Gummiarabikum emulgiert und oral Mäusen verabreicht. Die Tiere wurden während 7 Tagen beobachtet und ihr Ableben wurde jeden Tag aufgezeichnet. Die mittlere tödliche Dosis (LD50) wurde graphisch auf diese Weise bestimmt, dass man den Verdünnungsfaktor des Dosis in Funktion des prozentualen Ablebens aufträgt unter Verwendung eines Papiers mit einer logarithmischen Wahrscheinlichkeitsskala. Die Ergebnisse sind in der Tab, elle III aufgenommen.
Tabelle III
Akute Toxizität (per os, bei Mäusen) Sulfomamide mittlere tödliche Dosis (LDs.) mg/kg 3-Sulfanilamido-4-jod- 4500 5-methylisoxazol 3zSulfanilamido-5-2500 mathyl-isoxazol
Aus dieser Tabelle ist ensichtlich, dass 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol bedeutend weinger toxisch ist als 3-Sulfanilamido-5-methyllisoxazol.
Zusammenfassend kaum somit gesagt wenden, dass das 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol als ein langandauerndes Sulfonamid nützlich ist, welches eine höhere antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere in leben- dem Wesen, entfaltet. Es kann auch gesagt werden, dass das erfindungsgemässe erzeugte Sulfonamid, im Hinblick auf seine ausgezeichnete Absorption und niedrige Toxizität, verwendet wind zur Erzielung. eimes hohen und verlängerten. Sulfonamid-Spiegels im Blut. Die ändern erfindungsgemäss erzeugten 3-Sulfanilamido-4-halogen5-alkylisoxazole der Formel I besitzen ebenfalls ähnliche Wirksamkeiten.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung erzeugten 3-Sulfanilamido-4-halogen-5-alkylisoxazol können hergestellt und verabreicht werden an lebende Wesen, wie Tiers und Menschen, und zwar in einer Vielfalt von oralen und parenteralen Dosierungsformen, einzen oder im Gemisch mit ändern deckenden Verbindungen. Sie können mit einem Träger vereinigt werden, welcher 'ein festes Material oder eine Flüssigkeit sein kann, in welchem die Sulfonamide gelöst, dispergiert oder suspendiert sind. Die feste Zusammensetzung kann die Form von Tabletten, Pulver, Kapseln oder ähnliche, haben, vorifeilhafterweise in Einheits-Dosierungsformen für einfache Verabreichungen oder genaue Dosierungen.
Vor der Herstellung solche]'Dosierungsformenkönnendem FachmannbekannteÄnderungen in den Sulfonamiden vorgentommen werden. Zum Beispiel können in an sich bekannter Weise die SuMonamide in Alkalimetallsalze derselben überführt werden, welche Salze für die Herstellung in flüssiger Form, wie z. B. für Injektionen, geeigneter sind. Die Verabreichung dieser Derivate an lebende Wesen, zwecks Erzielung hoher und langan- dauernder Sulfonamid-Spiegel im Blut, fällt innerhalb den Bereich der vorliegenden Erfindung, nachdem sie im wesentlichen der Verabreichung der Sulfonamide als solcher gleichwertig sind.
Beispiel 1
3-Amino-4-chlor-5-methylisoxazol
In eine Lösun, g von 1 g 3-Amino-5-methylisoxazol in 5 ml Eisessigsäure wird unter Wasserkühlung Chlor- gas durchperlen gelasse. Nach 30 Minuten wird eine wässerige Lösung von Natriumbisulfit zum Reaktions- gemisch zugesetzt und dann mit Chloroform ge- schüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser, zwecks Entfernung dar Essigsäure, gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Cyclohexan kristallisiert und liefert 0, 7 g von 3-Amino-4-chlor-5-methylisoxazol, in Form von seidenf adenartigen, farblosen Nadeitn mit F = 89-91 Ct.
Analyse, berechnet für r C4H5ON2Cl :
C 36, 10 H 3, 77 N 21, 05 gefunden : C 36, 55 H 4, 30 N 20, 76
Beispiel 2
3-Amino-4-bgrom-5-methylisoxazol
Eine Lösung von 1 g 3-Amino-5-methylisoxazol in 5 ml Eisessigsäure wird tropfenweise mit 1, 6 g Brom unter Wasserkühlung vensetzt. Nach 30 Minuten wird einewässerigeLösungvonNatriumbisulfit zum Reaktionsgemisch zugesetzt und dann mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Entfernen desLösungs- mittels wird der Rückstand aus Cyclohexan kristalli- siert und liefert 0,7 g 3-Amino-4-brom-5-methylisgxazol, in Form von farblosen Nadeln mit F = 77-78 C.
Analyse, berechnet für C4H5ON2Br :
C 27, 12 2, 82 82 N 15, 82 gefunden : C 27, 55 H 2, 86 N 15, 74
Beispiel 3
3-Amino-4-chlor-5methylisoxazol
3-Acetylamino-5-methylisoxazol wird aus 1 g 3 Amino-5-methylisoxazol, mittels eines üblichen Acety lierungsverfahrens, hergestellt und dann der Chlorierung, gemäss dem in Beispiel l beschriebenen Verfahren, unterworfen. Das erhaltene 3-Acetylamino-4-chlor-5methylisoxazol wird mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd hydrolysiert und lifert 0, 8 g 3-Amino4-chlor-5-methylisoxazol.
Beispiel 4
3-Amino-4-jod-5-methylisoxazol
Eine Lösung von 1, 5 g 3-Amino-5-methylisoxazol in einer kleinen Menge Wasser und eine Lösung von 9 g Mercurichlorid in 200 ml heissem Wasser werden vereinigt. Das erhaltene Gemisch wird bei Rückfluss während 1 Stunde erhitzt und dann gekühlt. Der Nie derschlag wird filtriert, wobei 4, 5 g 3-Amino-4-chlor- mercuri-5-methylisoxazol, als weisse Kristalle mit F = 223 C (Zers.), erhalten wenden. 3, 5 g dieser Verbindung werden mit einer Lösung von 2, 7 g Jad und 8 g Kaliumjodid in 50 ml Wasser vermischt und während 30 Minuten gerührt.
Zum Reaktionsgemisch wird dann, zwecks Entfärbung der durch. einen Überschuss von Jod verursachten Farbe, Natriumbisulfit zugesetzt.
Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform geschüt- telt und die Chloroformschicht getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Wasser kristallisiert und liefert 0, 8 g 3-Amino-4-jod-5- methylisoxazol, in Form von farblosen Prismen mit F = 104-104, 5 C.
Analyse, berechnet für C4H5ON2I :
C 21, 44 H 2, 25 N 12, 50 gefunden : C 21, 67 H 2, 17 N 12, 73 Beispiel S
3-Amino-4-brom-5-methylisoxazol
Eine Lösung von 1, 5 g 3-Amino-5-methylisoxazol in einer kleinen Menge Wasser und eine Lösung von 9 g Mercurichlorid in 200 ml heissem Wasser werden vereinigt. Das erhaltene Gemisch wind bei Rückfluss während etwa l Stunde erhitzt und dann gekühlt. Der Niederschlag wird filtriert, wobei 4, 5 g 3-Amino-4-chlor- mercuri-5-methylisoxazol erhalten werden. 3, 5 g dieser so erhaltenen Verbindung werden mit. einer Lösung von
1, 7 : g Brom und 5, 8 g Kaliumbromid in 50 ml Wasser vermischt und während 30 Minuten gerührt.
Zum Reak tionsjgemiisch wird dann NatriumMsulSt, zwecks Ent- färbung der durch einen Übersahuss von Brom erzeug- ten Färbung, zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Chlorofoicm geschüttelt und die Chloroformschicht getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Hexan kristallisiert und liefert 0,8 g 3 Amino-4-tbrom-5-methylisoxazol.
Beispiel 6
3-Sulfanilamido-4-chlor-5-methylisoxazol
Zu einer Lösung von 6 g 3-Amino-4-chlor-5-methyylisoxazol in einem Gemiscvh von 4 ml Pyridin und 20 ml Benzol werden 11 g p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei 50 C gerührt wird. Nach Kühlern wird die Benzolschicht durch Dekantieren entfernt. Zum Rückstand wird Wasser zugesetzt und geführt, wobei sich allmählich Kristalle niederschlagen. Diese Kristalle werden filtriert und mit 40 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung, auf einem Wasserbad während 1 Stunde, erhitzt. Nach Kühlen wird das Roaktionsgemisch mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Die niedergeschlagenen Kristalle werden filtriert und aus lkhanol umkristal lisie, rt und man erhält 4, 4 g 3-Sulfanilamido-4-chlor-5- methylisoxazol, in Form von farblosen Prismen mit F = 182-184 C. Nach weiterem Umkristallisieren erhält man reine Kristalle mit F = 187-188 C.
Analyse, berechnet für C10H10O3N3SCl:
C 41, 81 H 3, 49 N 14, 63 , gefunden : C 42, 02 H 3, 57 N 14, 60
Beispiel 7
3-Sulfanilamido-4-brom-5-methylisoxazol EineLösungvon 20 g 3-Amino-4-brom-5-methylisoxazol in einem Gemisch von 15 mi Pyridio. und 100 ml Benzol wird mit 25 g p-Acetylaminobenzolsulf onylchlorid versetzt, wonach das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei 50 C, gerührt wird. Die nieder- geschlagenen Kristalle werden filtriert und mit 100 ml 10 /eiger Natriumhydroxydlösung, unter Erhitzen auf einem Wasserbad, hydrolysiert.
N. aoh Filtrieren der niedergeschlagenen Kristalle und Umkristallisieren der selben. aus Äthanol erhält man 9, 5 g 3-Sulfanilamido-4- brom-5-methylisoxazol, in Form von farblosen Nadeln mit F = 183-184 C.
Analyse, berechnet für C10H10O3N3SBr :
C 36, 11 H 3, 00 N 12, 34 gefunden : C 36, 37 H 2, 92 N 12, 38
Beispiel 8
3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol
Zu einer Lösung von 2, 2 g 3-Amino-4-jod-5methylisoxazol in einem Gemisch von 1, 5 ml Pyridin und 20 ml Benzol werden 2, 5, g p-Acetylaminobenzolsulfonylohlorid zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch wäh- rend 2 Stunden bei 50 C gerührt wird. Die niederge schlagenen Kristalle wenden filtriert und mit 10 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung, unter Erhitzen auf einem Wasserbad, hydrolysiert.
Nach Filtrieren der ausgefallenen Kristalle und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1 g 3-Sulfanilamido-4-jod-5-methylisoxazol, in Form von farblosen Nadeln mit F = 201-202 C (Zers.). Nach weiberem Umkristallisieren werden reine Kristalle mit F = 209-210 C (Zens.) erhalten.
Analyse, berecnet für C 10H10O3N3SI:
C 31, 66 H 2, 64 N 11, 11 gefunden : C 32, 16 H 2, 72 N 10, 71
Obschon die obengenannten Beispiele die erfin dungsgemässe Herstellung. der einfachsten und gegen- wärtig bevorzugsten spezifischen Verbindungen veran schaulicht, können, auf. dieselbe erfindungsgemässe Weise mehr komplexe Verbindungen erhalten wanden, in welchen der Teil, der dem R entspricht, ein Niederalkyl und zwar ein höheres als Methyl, ist.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 2, 24 g 3-AminoXjod-5- mathylisoxazol in 5 ml Pyridin werden 2, 30 g p-, Nitro- benzolsulfonylochlorid zugesetzt und das Gemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur während 30 Minuten bei 40 C gerührt. Dann werden 50 ml Wasser hinzugefügt und das so erhaltene Gemisch wird unter Rühren mit Eis gekühlt. Die abgeschiedenenKristalle wenden filtriert und mit 50 ml 2%iger Natrimhydroxydlösung bei 50 C unter Rühren erhitzt. Das unlösliche Material wird dann abfiltriert und das Filtrat wird mit 2 ml Essigsäure neutralisiert.
Die ausgesohiedenen Kristalle werden filtriert und aus Chloroform-Benzol umkristallisiert, wobei 2, 86 g 3-(p-Nitrobenzolsulfonyl amino)-4-jod-5-methylisoxazol mit F = 187-188 C erhalten werden.
Zu einer Lösung von 409 mg oben erhaltener Verbindung in 20 ml Abhanol wemden 40 mg Platinoxyd zugefügt und die Lösung wind. einer katalytiscben Re duktion unterworfen. Nach Absorption von 71 ml Was serstoff wird der Katalysator. abfiltriert und mit 20 ml Athanol gewaschen. Das Filtrat und. die Waschlaugen wemlen vereinigt, eingeengt und es wird 50 ml Wasser hinzugefügt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, wobei 353 mg 3-Sulfanilamido-4-jod-5methylisoxazol, in Form von farblosen Nadeln, mit F = 209-210 C (Zers.) erhalten werden.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 1, 77 g 3-Amino-4-brom-5 methyMsoxazol in 5 ml Pyridin wird p-Nitrobenzolsulf- onylchlorid zugesetzt und das Gemisch wind bei Zim mertemperatur liber Nacht stehen gelassen und bei 50 C während 10 Minuten erhitzt. Das Gemisch wird dann in 100 ml Eiswasser. geschüttet. und die ausge- schiedanen Kristalle werden abfiltriert. Dann werden die Kristalle e mit 50 ml 1%iger Natriumhydroxydlösung extrahiert und die wässrige Lösung wird. auf ein pH von 6, 2 mit Essigsäure eingestellt.
Die ausgeschie denianKristallewerdenfiltmertund.ausÄthanol-Wasser umkristallisiert, wobei 1, 75 g 3- (p-Nitroben olsulfenyl- amino)-4-brom-5-methylisoxazol, als farblose Nadeln, mit F = 172-173 C, erhalten werden.
Zu einer Losung von 800 mg obiger Verbindung in 50 ml Essigsäure wende 80 mg Platinoxyd zugefügt und einer katalytiscben Reduktion, gemäss dem im Beispiel 1 beschribenen Verfahren, unterworfen. Das rohe Produkt wird aus Äthanol-Wasser. umkristallisiert uad lief, ert 700 mg 3-Sulfanilamido-4-brom-5-methylisoxazol, mit F = 183-184 C (zens.).
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 3-Amino-4-cbIor-5-methyl- isoxazol in Pyridin wird p-nitrobenzolsulfonylchlorid zugesetzt und die Reaktion wird, im wesentlichen gemäss dem im Beispiel 1 beschriebenen Ufahren, durch- geführt, wobei sich farblose Nadeln von 3-(p-Nitrobenzolsulfonylamino)-4-chlor-5-methylisoxazol mit F =
143-144 C, nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wassr, ergeben.
Die so erzeugte Verbindung wird einer katalytischen Reduktion, im wesentlichen. auf die im Beispiel l be schriebene Weise, unterworfen, wobei 3-Sulfamilamido- 4-chlor-5methylisoxazol als farblose Prismen mit F =
187-189 C (nach umkristallisieren aus Äthanol-Wasser) erhalten wird.
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 440 mg 3-Amino-4-jod-5 methylisoxazol in 2 ml Pyridin werden 380 mg Azobenzol-p,p'-disulfonylchlorid zugegeben und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen und hernach bei 85 C während 3 Stunden er hitzt.DiesesGemischwirddannim 50 ml Eis-Wasser geschüttet, mit konzentrierter Chlorwassefrstofsssäure auf ein n pH von 6 angesäuert und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Dann werden die Kristalle mit 30 ml 1%iger Natriumhydroxydlösung bei 50 C behandelt, ! die unlöslichen Materialienwerdenabfiltriert und das Filtrat wind auf pH von 6, 2 mit Essigsäure eingestellt.
Die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert und aus Äthanol-Wasser umkristalisiert, wobei p,p'-bis (4-Jod-5-methyl-isoxazolyl-3-sulfamoyl)-azobenzol als hellbraune feine Kristalle mit F = 256-274 C (Zens.), in einer Ausbeute von 236 mg, erhalten wild.
Zu einer Lösung von 79 mg obiger Verbindung in
10 ml Dimethylformamid werden 5 mg Platinoxyd zugefügt und das Gemisch wird, einer katalytischen Re duktion unterworfen. Nach Entfernen des Katalysators wird zum Filtrat 5 ml Wasser zugegossen und die ausgeschiedenen Kristalle werdem filtriert. Nach Umkristal- lisieren aus Äthanol-Wasser ergeben sich 63, 6 mg 3 Sulfanilamido-4-jod-5-mathylisoxazol, als farblose Prismen mit F = 209-210 C.
Beispiel 13
Auf eine ähnliche in Beispiel 12 beschriebene Weise wird 3-Amino-4-brom-5-methylisoxazol mit Azobenzol p, p'-disulfonylchlorid zur Reaktion gebracht, wobei p, p' bis- (4-Brom-5-methyloxazolyl-3-sulfamoyl)-azobenzol als gelblich braune feine Kristalle mit F = 273-277 C (Zers.) erhalten wird ; nach katalytischer Reduktion dieser Verbindung auf eine ähnliche im Beispiel 12 beschriebene Weise und nach Umkristallisieren ; aus Athan- ol-Wasser, ergibt sichy 3-Sulfanilamido-4-brom-5-methylisoxazol als farblose Prismen mit F = 183-184 C (Zers.).
Beispiel 14 Gemäss einem ähnlichen im Beispiel 12 beschriebe- nen Verfahren wird 3-Amino-4-chlor-5-methylisoxazol mit Azobenzol-p, p'-disulfonylchlorid umgesetzt und ergibt p,p'-bis-(4-Chlor-5-methyl-isoxazolyl-3-sulfamoyl) azobenzol in Form hellgelber Nadeln mit F = 232237 C (Zers.), welches nach katalytischcr Reduktion und, gleichfalls auf eine ähnliche gemäss Beispiel 12 entsprechende Weise, und nach Umkristallisieren aus Athanol, 3-Sulfanilamido-4-chlor-5-methylisoxazol als farblose Prismen mit F = 187-189 C, ergibt.
Process for the preparation of 3-sulfanilamido-4-halo-5-alkylisoxazoles
The present invention relates to a process for the preparation of 3-sulfanilamido-4-halo-5-alkylisoxazoles of the formula
EMI1.1
wherein R is an alkyl, preferably a lower alkyl, e.g. B.
Methyl, ethyl, propyl, butyl, and X is a halogen, e.g. B.
Chlorine, bromine, iodine, mean.
These isoxazole-t-derivatives of sulfanilamide of the formula I have a strong antibacterial activity combined with low toxicity, which is particularly characteristic in living organisms. These connections show. also have high and prolonged levels of sulfoaamide in the blood of living things.
The object on which the present invention is based now consists in creating a process for the preparation of 3-sulfanilamido-4-halo-5-alkylisoxazoles which can be applied to living beings, such as humans and animals, and which have a long-lasting antibacterial activity associated with high and prolonged levels of sulfonamides in the blood.
The inventive method for the preparation of 3-sulfanilamido-4-halo-5-alkylisoxazoles of the formula I is thereby. characterized in that one is a 3-amino-4-halogen-5-alkylisoxazole of the formula
EMI1.2
in which R and X have the same meaning as stated above, with a benzenesulfonic acid derivative of the formula which is substituted in the para position
EMI1.3
where Y is hydroxy, an ester radical or halogen and Z stands for a radical which can be converted into the amino group by reduction or hydrolysis, condenses and then converts the para substituent of the benzene ring of the compound obtained into an amino group.
The starting material used for the present process according to the invention is 3-amino-4-halo-5-alkyl, soxazole of the formula II, which compound is obtained by treating 3-ammo-5-alkylisoxazole with a halogenating agent according to the following reaction scheme:
EMI1.4
can be prepared, in which R and X have the same meaning as stated above, X 'is chlorine or bromine and X "is a halogen, for example chlorine, bromine or iodine. The 3-amino-5-alkylisoxazole can thus with chlorine or bromine, advantageously in an inert organic solvent, e.g.
Methanol, ethanol, acetic acid, chloroform, carbon tetrachloride, Tr. i-chloroethane, be reacted with cooling with water or ice to give 3-amino-4-chloro or bromo-5-alkylisoxazole. In another alternative, the 3-amino-5-, alkylisoxazole can only contain mercury halide, e.g. B. mercuric chloride, merouribromide, mercury iodide, in an aqueous medium, e.g. B. What water, water-methanol, water-ethanol, water-acetic acid, advantageously under reflux, are reacted, after which the 37-amino-4-halo-mercuri-5-alkylisoxazole obtained in this way with a mixture of halogen, eg. B.
Chlorine, bromine, iodine, and its alkali metal salt, e.g. B. potassium chloride, potassium bromide, potassium iodide, in an aqueous medium, e.g. B. water, water-methanol, water-ethanol, water-acetic acid, treated at room temperature or with heating and finally the 3-amino-4-halo-5-alkylisoxazole is obtained. These basic process steps mentioned can also be carried out with the preceding and / or subsequent treatments, and which appear to be correct to the person skilled in the art. In the former "method e.g.
B. the 3-aminlo-5-alkyl isoxazole can be acylated beforehand and then halogenated, after which the enbacylation! carried out the acylamino group in the 3-position of the intermediate product obtained and thereby 3-amino-4-halo-5-alkylisoxazole is obtained. As specific examples of the 3-amino-4-halogen-5-alkylisoxazole thus produced, there can be mentioned 3-amino-4-chloro-5-methylisoxazole, 3-amino-4-bromo-5-methylisoxazole, 3-amino-4- iodo-5-methylisoxazole, 3-amino-4-chloro-5-ethylisoxazole, 3-amino-4 jo d-5-ethyli, soxazole, 3-amino-4-chloro-5n-propylisoxazole, 3-amino-4 -bromo-5-n-propylisoxazole, 3-amino-4-iodo-5-sozpropylisoxazole, 3-amino-4-chloro-5-n-butylisoxazole and the like.
Another starting material for the production process according to the invention is a benzenesulfonic acid derivative of the formula III which is substituted in the p-position and which is usually used in the production of sulfonamides. Examples of such compounds include wemlen, sulfonic acid, p-nitrobenzenesulfonic acid, azobenzene-p, p-disulfonic acid, p-acylaminobenzene sulfone, p-nitrobenzenesulfonic ester, azobenzene-p, p'-disulfonic ester, azo-nitrobenzenesulfonyl ester, p-acylaminobenzenesulfonyl ester, p-acylaminobenzenesulfonyl ester, p'-disulfonyl ester, p-acylaminobenzenesulfonyl ester, p-acylaminobenzenesulfonyl ester, p-acylaminobenzenesulfonyl ester, p-acylaminobenzenesulfonyl ester, azo-nitrobenzenesulfonic ester, -p. p'-disulfonyl halide and others. In these compounds, the acyl group is not just an alkanoyl, e.g. B. acetyl, propionyl, butyryl, an aryloyl, e.g. B.
Benzoyl, toluoyl, xyloyl, and aralkanoyl, e.g. B. phenylacetyl, phenylpropionyl, but also alkoxycarbonyl, e.g. B. ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, e.g. Phenoxyoarbonyl, tolyloxycarbonyl, and aralkoxycarbonyl, e.g. B. B: enzyl oxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, although the latter three groups usually do not fall into the category of an acyl. As esters are meant those commonly accepted, such as alkyl esters, e.g. B. methyl ester, ethyl ester, propyl ester, aryl ester, e.g. B. phenyl esters, and aralkyl esters, e.g. B. benzyl ester, phenethyl ester.
As benzenesulphonic acid derivatives substituted in the p-position, the following may be mentioned: p-acetylaminobenzenesulphonic acid, p-propionylaminobenzenesulphonic acid, p-benzoylaminobenzenesulphonic acid, p-ethoxycarbonylaminobenzenesulphonic acid, p-benzyloxycarbonylaminobenzenesulphonic acid, p-benzyloxycarbonylaminobenzenesulphonic acid, ) Benzyl-p-acetylaminobenzene sulfonate, ethyl-p-nitrobenzenesulfonate, ethyl-azobenzene-p, pdLs.ulphonate, phenyl-azobenzene-p, p'-disulfonate, p-acetylaminobenzenesulfonylchloride, p-acetylaminobenzenesulfonylchloride, p-acetylaminobenzenesulfonylchloride, p-acetylaminobenzenesulfonylchloride, p-acetylaminobenzenesulfonylchloride, p-acetylaminobenzenesulfonylchloride, p-acetylaminobenzenesulfonylchloride, p-acetylaminobenzenesulfonylchloride, p-acetylaminobenzenesulfonylchloride, p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride, p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride p-Ethoxycarbonylaminobenzenesulfonylchloride, p-Phenoxycarbonylaminobenzenesulfonylbromid, p-Benzyloxycarbonylaminobenzenesulfonlychlorid, p-Nitrobenzenesulfonylchlorid, Azobenzol-p,
p'-disulfonyl chloride, azobenzene-p, p'-disulfonyl bromide, etc.
Of these benzenesulfonic acid derivatives substituted in the p-position, the p-alkanoylaminobenzenesulfonyl halide is advantageously used in most cases because of its excellent reactivity.
According to the above. mentioned, invention @ emas. In the manufacturing process, the two starting materials listed are first subjected to a condensation. The reaction can be stopped by treating the 3 Amino-4-balo! gen-5-alkylisoxazole of Folnmel II can be carried out with a benzenesulfonic acid derivative of the formula III substituted in the p-position in an inert solvent. The inert solvent should be able to dissolve at least one of the starting materials and can usually be prepared from Nietderalkanolen, e.g. B.
Methanol, ethanol, lower aliphatic ketones, e.g. B.
Acetone, methyl ethyl ketone ,, aromatic hydrocarbons, z. B. benzene, toluene, aliphatic esters, e.g. B.
Methyl acetate, ethyl acetate, ethers, e.g. B. ether, cyclic ethers, e.g. B. dioxane, tetrahydrofuran, haloalkanes, e.g. B. chloroform, dichlorofan, carbon tetrachloride, and the like can be selected. If a benzenesulfonyl halide substituted in the p-position is used as the starting material, the condensation consists of a type of deacidification reaction, the presence of a basic substance being preferred. As the basic substance, organic bases such as pyridine bases, e.g. B. pyndine, picoline, lutidine, collidine, and trialkylamines, e.g. B. triethylamine, or anonganic bases such as alkali metal arbanates, e.g. B.
Sodium carbon. at, potassium carbonate, alkali metal bicarbonates, e.g. Sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, and alkaline earth metal carbonates, e.g. B. calcium carbonate, barium carbonate, can be used. These basic substances can be used in the form of a mixture, a suspension or a solution in the aforesaid inert organic solvent, or, in the case of a liquid, alone. The reaction temperature can be selected depending on the kinds of the starting materials and / or the reaction medium.
The result of the condensation is 3- (p-substituted aminobenzenesulfonyl) -4-halo-5-alkyl isoxazole of the structural formula
EMI2.1
where R, X and Z have the same meaning as already mentioned above.
In the 3- (p-substituted aminobenzenesulfonyl) -4-halo-5-alkylisoxazole of Formal IV thus produced, the p-substituent of the benzene ring is first converted into an amino. group converted. The conversion process to be used can be selected depending on the type of p-substituent mentioned. If the p substituent is an aylammo group, then hydrolysis can be carried out. This hydrolysis reaction takes place in a per se miche manner, e.g. B. by heating with acid or alkali.
If the p-substituent is a nitro group, a reduction process which is usually used for the conversion of the nitro group of an aromatic ring to an amino group can be successful. For example, reduction using a reducing agent such as a metal acid, metal alkanol, and metal liquid ammonia, catalytic reduction or electrolytic reduction can lead to success.
A combined process, the reduction. using a combination of a metal, e.g. B.
Zinc, tin, with an acid, e.g. B. hydrochloric acid, acetic acid, glacial acetic acid containing hydrogen chloride, carried out at room temperature or with heating, is particularly preferable from an economical point of view. The catalytic reduction using a nickel, palladium or platinum catalyst is. also used with advantage because of its ease of implementation and the few carbon reactions.
If the p-substituent. is an azo group, the 3- (p-substituted aminobonzenesulfonyl) -4-halogen-5-alkylisoxazole of the formula IV can be written more clearly as a formula as follows:
EMI3.1
in which R and X have the same meaning as already stated above. In this case, the conversion can take place through reduction. For example, the reduction can be carried out using a reducing agent such as zinc dichloride-hydrochloric acid and alkali metal dithionite, or the reduction can be carried out on a catalytic or electrolytic wave.
The catalytic reduction using Raney, nickel in an aqueous solution of alkali hydroxide or platinum oxide in dioxane is particularly advantageous.
3-sulfanilamido-4-halo-5-alkylis, oxazoles of the formula I obtainable according to the invention include the following special compounds: 3-sulfanilamido-4-chloro-5methyllisoxazole, 3-sulfanilam. ido-4-bromo-5-methylisoxazole, 3-sulfanilamido-4-iodo-5-methylisoxazole, 3-sulfanilamido-4-chloro-5-ethylisoxazole, 3-sulfanilamido-4-bromo-5-ethylisoxazole, 3-sulfanilamido-4- iodo-5-ethylisoxazole, 3-sulfanilamido-4-chloro-5-n-propylisoxazole, 3-sulfanilamido-4-bromo-5-iso-propylisoxazole, 3-sulfanilamido-4-iodo-5n-n-propylisoxazole, 3- Sulfanilamido-4-bromo-5-n-butylisoxazole, 3-sulfanilamido-4-iodo-5-n-butylisoxazole, etc.
These 3-ulfanilamido-4-halo-5-alkylisoxazoles of Formula I are useful as antibacterial agents in combating infections of pathogenic bacteria. In particular, the 3-sulfanilamido-4-iodo-5-methyl-isoxazole is currently the most preferred agent and the corresponding animal and clinical test indications are in relation to the sulfonamide well known up to now, the 3-sulfanilamido-5-methyl isoxazole (US Patent 2,888,455), touched upon below.
The in vitro antibacterial spectrum of the sulfonamides was determined by an agar streak dilution method. Two-fold dilutions of the sulfonamide were produced in series in synthetic medium and the surface of the agar was coated with a suitable dilution of young broth cultures. The lowest concentration of the sulfonamide, which prevents visible growth after a 24 hour incubation period at 37 ° C., was designated as the minimum inhibitory concentration. The results are given in Table 1.
Table 1
Antibacterial spectrum (in Vitra)
Minimum inhibiting concentration (mcg per ml) of the tested organism
0
3-sulfanil amide
4-iodo-5-methylisoxazole
3-sulfanil amide
5-methylisoxaz Shigella paradysenteriae, Komagnome B1 1.0 0.5 Shigella paradysenteriae, Kawase 1, 0 0, 5 Shigella paradysenteriae, Ohara 2, 0 1, 0 Salmonella paratyphiA 16, 0 8, 0 Salmonella paratyphi B 16, 0 8, 0 Salmonella a paratypiu C 4, 0 2, 0 Salmonella atyphimurittm 8, 0 4, 0 Escherichia coli communis 16, 0 8.0 Klebsiella pneumoniae 8, 0 4, 0 Bacillus subtilis, PCI-219 32, 0 4,
0
This table shows that the in vitro antibacterial spectrum of 3-sulfanilamido-4-iodo-5-methylisoxazole is absolutely identical to that of 3-sulfanilamido-5-methylisoxazole, although there is a slight difference in effectiveness.
To determine the in vivo efficacy of the sulfonamides against Diplococcus pneumoniae and Eklebsiella pneumoniae in mice, infections were experimentally generated in groups of 10 mice by intraperitoneal injections of the baJaterium using 100 MTD (minimum lethal dose) of the bacterial cultures. The mouse was treated at 3, 24, 48, 72 and 96 hours after infection. The sulfonamide emulsified with gum arabic was orally administered to the group of mice, and the surviving infected mice were recorded up to 10 days after infection, at which time the tests were determined.
The percentage of deaths as a function of the logarithmic dosage is plotted on paper with a logarithmic probability scale, the dose of the sulfonamide in mg / kg, which provides protection to 50% of the mice, being read from the graph. The results are included in Table II.
Table Il
Antibacterial effectiveness (in vivo) a) Diplococcus pneumoniae, type 1
EMI4.1
<tb> S, <SEP> ulfonaniide
<tb> <SEP> S <SEP> E <SEP> g
<tb> <SEP> v
<tb> 3-sulfanilamidb <SEP> 3/10 <SEP> 30
<tb> 4-iodo-5¯methyl-750 <SEP> 4/10 <SEP> 40
<tb> isoxazole <SEP> 1000 <SEP> 7/10 <SEP> 70
<tb> 3-Sulfanil-500 <SEP> 1/10 <SEP> 10
<tb> a. <SEP> mido-5-mathyl- <SEP> 750 <SEP> 3/1030 <SEP> 920
<tb> isoxazole <SEP> 1000 <SEP> 6/10 <SEP> 60
<tb> b) Klabsiella pnemnamate
EMI4.2
<tb> Sylfon <SEP>; <SEP> anvile
<tb> <SEP> cu
<tb> <SEP> Tj <SEP> F <SEP> N <SEP> m <SEP> b0
<tb> <SEP> N <SEP> vA
<tb> <SEP> fB <SEP> <<SEP>! <SEP> <<SEP>:
<SEP> S <SEP> SO
<tb> 3-Sulfanil-250 <SEP> 1/10 <SEP> 10 <SEP> 540
<tb> amido-4-iodine-500 <SEP> 5/10 <SEP> 50
<tb> 5-methyl-750 <SEP> 9/10 <SEP> 90
<tb> isoxazole <SEP> 1000 <SEP> 10110 <SEP> 100
<tb> 3-Sulfanil-250 <SEP> 0/10 <SEP> 0 <SEP> 650
<tb> amido-5-500 <SEP> 3/10 <SEP> 30
<tb> methyl-750 <SEP> 6/10 <SEP> 60
<tb> isoxazole <SEP> 1000 <SEP> 9/10 <SEP> 90
<tb>
From the table above it can be seen that 3-sulfanilamido0-4-iodo-5-methylisoxazole is more effective than 3-sulfanilamido-5-methylisoxazole against pneumococcal and Klebsiella insects.
In order to determine the absorption of the sulfonamides in humans, the sulfonamides were orally administered to human beings at a dose of 2.0 g and blood was drawn from the veins before and after administration and treated with citrate. The blood samples were centrifuged within 30 minutes of withdrawal and the plasma was collected in sterile test tubes. The plasma samples obtained in this way were analyzed for free sulfonamide by means of the Tsuda method (Yakugaku [Science of Drugs], Volume 2, 12 [1948]). The mean of the free values for the sulfonamides obtained at different time periods are shown graphically in FIG.
The whole line represents the mean value of the free 3-sulfanilamido-4-iodo-5-methylisoxazole in the plasma level and the dashed line represents the mean value of the free 3-sulfanilamido-5-methylisoxazole in the plasma level.
From this graph it can be seen that 3-sulfanilamido-4-iodo-5-methyl-isoxazole and 3-sulfanilamido-5-methyl-isoxazole are rapidly absorbed and reach identical maximum plasma values 4 hours after administration, whereby the ers. the latter reaches a higher maximum value and has a lower drop in the concentration as a function of time than the latter. It can thus be seen from this that 3-sulfanilamido-4-iodo-5-methylisoxazole shows a better maintenance of the plasma level than is the case with 3-sulfanilamido-5-methylisoxazole.
To determine the acute toxicity, the sulfomamides were emulsified with gum arabic and administered orally to mice. The animals were observed for 7 days and their deaths were recorded each day. The median lethal dose (LD50) was determined graphically by plotting the dilution factor of the dose as a function of the percentage of death using a paper with a logarithmic probability scale. The results are included in Tab, item III.
Table III
Acute toxicity (per os, in mice) sulfomamides mean lethal dose (LDs.) Mg / kg 3-sulfanilamido-4-iodine-4500 5-methylisoxazole 3z-sulfanilamido-5-2500 mathyl-isoxazole
This table shows that 3-sulfanilamido-4-iodo-5-methylisoxazole is significantly less toxic than 3-sulfanilamido-5-methyllisoxazole.
In summary, it is hardly possible to say that 3-sulfanilamido-4-iodo-5-methylisoxazole is useful as a long-lasting sulfonamide which has a higher antibacterial effectiveness, especially in living beings. It can also be said that the sulfonamide produced by the present invention is used to achieve it in view of its excellent absorption and low toxicity. one high and lengthened. Sulfonamide levels in the blood. The other 3-sulfanilamido-4-halo5-alkylisoxazoles of the formula I produced according to the invention also have similar activities.
The 3-sulfanilamido-4-halo-5-alkylisoxazole produced in accordance with the present invention can be prepared and administered to living beings, such as animals and humans, in a variety of oral and parenteral dosage forms, alone or in admixture with other opacifying compounds . They can be combined with a carrier, which can be a solid material or a liquid in which the sulfonamides are dissolved, dispersed or suspended. The solid composition may be in the form of tablets, powders, capsules, or the like, preferably in unit dosage forms for ease of administration or precise dosages.
Changes in the sulfonamides known to those skilled in the art can be made prior to preparing such dosage forms. For example, the SuMonamides can be converted into alkali metal salts of the same in a manner known per se, which salts for the production in liquid form, such as. B. for injections, are more suitable. The administration of these derivatives to living beings for the purpose of achieving high and long-lasting sulfonamide levels in the blood falls within the scope of the present invention, since they are essentially equivalent to the administration of the sulfonamides as such.
example 1
3-amino-4-chloro-5-methylisoxazole
Chlorine gas is bubbled through a solution of 1 g of 3-amino-5-methylisoxazole in 5 ml of glacial acetic acid while cooling with water. After 30 minutes, an aqueous solution of sodium bisulfite is added to the reaction mixture and then shaken with chloroform. The chloroform layer is washed with water to remove acetic acid and dried. After removing the solvent, the residue is crystallized from cyclohexane and gives 0.7 g of 3-amino-4-chloro-5-methylisoxazole, in the form of silk-thread-like, colorless needles with an melting point of 89-91 cents.
Analysis, calculated for r C4H5ON2Cl:
C 36.10 H 3.77 N 21.05 found: C 36.55 H 4.30 N 20.76
Example 2
3-Amino-4-bgrom-5-methylisoxazole
A solution of 1 g of 3-amino-5-methylisoxazole in 5 ml of glacial acetic acid is added dropwise with 1.6 g of bromine while cooling with water. After 30 minutes, an aqueous solution of sodium bisulfite is added to the reaction mixture and then shaken with chloroform. The chloroform layer is washed with water and dried.
After removing the solvent, the residue is crystallized from cyclohexane and yields 0.7 g of 3-amino-4-bromo-5-methylisgxazole, in the form of colorless needles with F = 77-78 C.
Analysis calculated for C4H5ON2Br:
C 27, 12 2, 82 82 N 15, 82 found: C 27, 55 H 2, 86 N 15, 74
Example 3
3-amino-4-chloro-5methylisoxazole
3-Acetylamino-5-methylisoxazole is prepared from 1 g of 3-amino-5-methylisoxazole by means of a customary acetylation process and is then subjected to the chlorination according to the process described in Example 1. The 3-acetylamino-4-chloro-5-methylisoxazole obtained is hydrolyzed with an aqueous solution of sodium hydroxide and gives 0.8 g of 3-amino-4-chloro-5-methylisoxazole.
Example 4
3-Amino-4-iodo-5-methylisoxazole
A solution of 1.5 g of 3-amino-5-methylisoxazole in a small amount of water and a solution of 9 g of mercuric chloride in 200 ml of hot water are combined. The resulting mixture is heated at reflux for 1 hour and then cooled. The precipitate is filtered, with 4.5 g of 3-amino-4-chloro-mercuri-5-methylisoxazole being obtained as white crystals with an melting point of 223 ° C. (decomp.). 3.5 g of this compound are mixed with a solution of 2.7 g of jad and 8 g of potassium iodide in 50 ml of water and stirred for 30 minutes.
For the purpose of decolorization, the reaction mixture is then added. an excess of iodine caused color, sodium bisulfite added.
The resulting mixture is shaken with chloroform and the chloroform layer is dried. After the solvent has been removed, the residue is crystallized from water and yields 0.8 g of 3-amino-4-iodo-5-methylisoxazole, in the form of colorless prisms with F = 104-104.5 C.
Analysis calculated for C4H5ON2I:
C 21, 44 H 2, 25 N 12, 50 found: C 21, 67 H 2, 17 N 12, 73 Example S.
3-amino-4-bromo-5-methylisoxazole
A solution of 1.5 g of 3-amino-5-methylisoxazole in a small amount of water and a solution of 9 g of mercuric chloride in 200 ml of hot water are combined. The resulting mixture is heated at reflux for about 1 hour and then cooled. The precipitate is filtered, with 4.5 g of 3-amino-4-chloro-mercuri-5-methylisoxazole being obtained. 3, 5 g of this compound thus obtained are with. a solution of
1, 7: g of bromine and 5.8 g of potassium bromide mixed in 50 ml of water and stirred for 30 minutes.
Sodium sulphate is then added to the reaction mixture in order to decolorize the color produced by an excess of bromine. The resulting mixture is shaken with Chlorofoicm and the chloroform layer is dried. After the solvent has been removed, the residue is crystallized from hexane and yields 0.8 g of 3-amino-4-bromo-5-methylisoxazole.
Example 6
3-sulfanilamido-4-chloro-5-methylisoxazole
11 g of p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride are added to a solution of 6 g of 3-amino-4-chloro-5-methyylisoxazole in a mixture of 4 ml of pyridine and 20 ml of benzene, and the resulting mixture is stirred at 50 ° C. for 2 hours. After cooling, the benzene layer is removed by decanting. Water is added to the residue and passed, with crystals gradually precipitating. These crystals are filtered and heated with 40 ml of 10% sodium hydroxide solution on a water bath for 1 hour. After cooling, the reaction mixture is acidified with hydrochloric acid.
The precipitated crystals are filtered and recrystallized from ethanol, and 4.4 g of 3-sulfanilamido-4-chloro-5-methylisoxazole are obtained in the form of colorless prisms with a melting point of 182-184 ° C. After further recrystallization, pure ones are obtained Crystals with F = 187-188 C.
Analysis, calculated for C10H10O3N3SCl:
C41.81 H3.49 N14.63, found: C42.02 H3.57 N14.66
Example 7
3-sulfanilamido-4-bromo-5-methylisoxazole A solution of 20 g of 3-amino-4-bromo-5-methylisoxazole in a mixture of 15 ml of Pyridio. and 25 g of p-acetylaminobenzenesulfonyl chloride are added to 100 ml of benzene, after which the mixture obtained is stirred at 50 ° C. for 2 hours. The precipitated crystals are filtered and hydrolyzed with 100 ml of 10% sodium hydroxide solution while heating on a water bath.
N. aoh filtering the precipitated crystals and recrystallizing them. from ethanol one receives 9.5 g of 3-sulfanilamido-4-bromo-5-methylisoxazole, in the form of colorless needles with F = 183-184 C.
Analysis calculated for C10H10O3N3SBr:
C 36, 11 H 3, 00 N 12, 34 found: C 36, 37 H 2, 92 N 12, 38
Example 8
3-sulfanilamido-4-iodo-5-methylisoxazole
2.5 g of p-acetylaminobenzenesulfonylochloride are added to a solution of 2.2 g of 3-amino-4-iodo-5methylisoxazole in a mixture of 1.5 ml of pyridine and 20 ml of benzene, whereupon the resulting mixture takes 2 hours is stirred at 50 C. The precipitated crystals turn filtered and with 10 ml of 10% sodium hydroxide solution, while heating on a water bath, hydrolyzed.
After the precipitated crystals have been filtered off and recrystallized from ethanol, 1 g of 3-sulfanilamido-4-iodo-5-methylisoxazole is obtained in the form of colorless needles with a melting point of 201-202 ° C. (decomp.). After white recrystallization, pure crystals with an F = 209-210 C (Zens.) Are obtained.
Analysis, calculated for C 10H10O3N3SI:
C 31, 66 H 2, 64 N 11, 11 found: C 32, 16 H 2, 72 N 10, 71
Although the above-mentioned examples produce according to the invention. of the simplest and currently most preferred specific compounds illustrated. In the same way according to the invention, more complex compounds were obtained in which the part corresponding to R is a lower alkyl, namely a higher one than methyl.
Example 9
2.30 g of p-, nitrobenzenesulfonylochloride are added to a solution of 2.24 g of 3-AminoXjod-5-mathylisoxazole in 5 ml of pyridine and the mixture is stirred at 40 ° C. for 1 hour at room temperature. Then 50 ml of water are added and the mixture thus obtained is cooled with ice while stirring. The deposited crystals are filtered and heated with 50 ml of 2% sodium hydroxide solution at 50 C with stirring. The insoluble material is then filtered off and the filtrate is neutralized with 2 ml of acetic acid.
The crystals which boil out are filtered off and recrystallized from chloroform-benzene, 2.86 g of 3- (p-nitrobenzenesulfonyl amino) -4-iodo-5-methylisoxazole with a melting point of 187-188 ° C. being obtained.
40 mg of platinum oxide are added to a solution of 409 mg of the compound obtained above in 20 ml of ethanol and the solution is then added. subjected to a catalytic reduction. After absorption of 71 ml of hydrogen, the catalyst becomes. filtered off and washed with 20 ml of ethanol. The filtrate and. the wash liquors were combined and concentrated, and 50 ml of water were added. The precipitated crystals are collected and recrystallized from ethanol-water, 353 mg of 3-sulfanilamido-4-iodo-5methylisoxazole, in the form of colorless needles, with a melting point of 209-210 ° C. (decomposition) being obtained.
Example 10
P-Nitrobenzenesulfonyl chloride is added to a solution of 1.77 g of 3-amino-4-bromo-5-methyMsoxazole in 5 ml of pyridine and the mixture is left to stand overnight at room temperature and heated at 50 ° C. for 10 minutes. The mixture is then poured into 100 ml of ice water. poured. and the separated crystals are filtered off. Then the crystals are extracted with 50 ml of 1% sodium hydroxide solution and the aqueous solution is. adjusted to a pH of 6.2 with acetic acid.
The precipitated crystals are filtered and recrystallized from ethanol-water, giving 1.75 g of 3- (p-nitroben olsulfenyl-amino) -4-bromo-5-methylisoxazole, as colorless needles, with a melting point of 172-173 ° C.
80 mg of platinum oxide are added to a solution of 800 mg of the above compound in 50 ml of acetic acid and subjected to a catalytic reduction according to the process described in Example 1. The raw product is made from ethanol-water. if recrystallized and ran, 700 mg of 3-sulfanilamido-4-bromo-5-methylisoxazole, with mp = 183-184 ° C. (zens.)
Example 11
To a solution of 3-amino-4-chloro-5-methyl-isoxazole in pyridine, p-nitrobenzenesulfonyl chloride is added and the reaction is carried out essentially in accordance with the procedure described in Example 1, where colorless needles of 3- (p-Nitrobenzenesulfonylamino) -4-chloro-5-methylisoxazole with F =
143-144 C, after recrystallization from ethanol-water, result.
The compound so produced undergoes catalytic reduction, essentially. in the manner described in Example 1, subjected, with 3-sulfamilamido-4-chloro-5methylisoxazole as colorless prisms with F =
187-189 C (after recrystallization from ethanol-water) is obtained.
Example 12
To a solution of 440 mg of 3-amino-4-iodo-5-methylisoxazole in 2 ml of pyridine, 380 mg of azobenzene-p, p'-disulfonyl chloride are added and the mixture is left to stand at room temperature overnight and then at 85 ° C. for 3 hours it is heated. This mixture is then poured into 50 ml of ice-water, acidified to pH 6 with concentrated hydrochloric acid and the crystals which separate out are filtered. Then the crystals are treated with 30 ml of 1% sodium hydroxide solution at 50 C,! the insoluble materials are filtered off and the filtrate is adjusted to pH 6.2 with acetic acid.
The deposited crystals are filtered and recrystallized from ethanol-water, whereby p, p'-bis (4-iodo-5-methyl-isoxazolyl-3-sulfamoyl) -azobenzene as light brown fine crystals with F = 256-274 C (Zens. ), in a yield of 236 mg, obtained wild.
To a solution of 79 mg of the above compound in
10 ml of dimethylformamide, 5 mg of platinum oxide are added and the mixture is subjected to a catalytic reduction. After the catalyst has been removed, 5 ml of water is poured into the filtrate and the crystals which have separated out are filtered off. After recrystallization from ethanol-water, 63.6 mg of 3-sulfanilamido-4-iodo-5-mathylisoxazole result as colorless prisms with F = 209-210 C.
Example 13
In a manner similar to that described in Example 12, 3-amino-4-bromo-5-methylisoxazole is reacted with azobenzene p, p'-disulfonyl chloride, p, p 'bis- (4-bromo-5-methyloxazolyl-3- sulfamoyl) azobenzene is obtained as yellowish brown fine crystals with a melting point of 273-277 C (decomp.); after catalytically reducing this compound in a similar manner to that described in Example 12 and after recrystallization; from ethanol-water, 3-sulfanilamido-4-bromo-5-methylisoxazole results as colorless prisms with F = 183-184 C (decomp.).
Example 14 According to a similar process described in Example 12, 3-amino-4-chloro-5-methylisoxazole is reacted with azobenzene-p, p'-disulfonyl chloride to give p, p'-bis- (4-chloro-5- methyl-isoxazolyl-3-sulfamoyl) azobenzene in the form of light yellow needles with F = 232237 C (decomp.), which after catalytic reduction and, likewise in a similar manner according to Example 12, and after recrystallization from ethanol, 3-sulfanilamido-4 -chlor-5-methylisoxazole as colorless prisms with F = 187-189 C, results.