Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N'-substlituierter N-Aryl sulfonyl-hamstoffe mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass N'-substituierte N-Arylsulfonyl-harnstoffe der Formel I,
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in welcher eines der Symbole R Halogen, einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest und das andere R Wasserstoff bedeuten, bei oraler oder parenteraler Applikation am Warmblüter bereits in sehr niedrigen Dosen eine starke hypoglykämische Wirkung ausüben. Im Gegensatz zu den für eine hypoglykämische Wirkung notwendigen Dosen liegen die toxischen Dosen der vorstehend definierten neuen Verbindungen sehr hoch, so dass sich bei der Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen oder ihrer Salze als orale Anti diabetica ein äusserst günstiger therapeutischer Index ergibt.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I setzt man l-Aminoadamantan mit einem Aryllulfonylisocyanat der Formel II,
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in welchen die beiden R die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels um. Die Umsetzungen werden beispielsweise in der Wärme in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Dioxan, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, ss-Methoxy-äthanol oder Butanon, durchgeführt. Die Umsetzungen mit Isocyanaten können auch in Abwesenheit von Lösungsoder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Sie benötigen im allgemeinen auch keine Kondensationsmittel; gewünschtenfalls können aber als solche Mit tel z. B. Alkalialkoholate verwendet werden.
Als weitere Kondensationsmittel können bei Umsetzungen mit Isocyanaten tertiäre organische Basen Verwendung finden; die Isocyanate können aber auch in Form von Anlagerungsprodukten mit tertiären organischen Basen zur Umsetzung gelangen.
In den Verbindungen der Formel I und den entsprechenden Ausgangsstoffen der Formel II ist ein R z. B. durch Fluor, Chlor, Brom, den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Methoxy-, Athoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, Methyithio-, Äthylthio- oder Isopropylthio-rest verkörpert, und das andere R definitionsgemäss durch Wasserstoff.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Salze, z. B. von Ammonium- oder Alkalisalzen oder Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen organischen Basen bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zur Salzbildung Anlass geben, wie z. B. Alkalicarbo- naten und -bicarbonaten, als orale Antidiabetica zur Behandlung des Diabetes mellitus am Menschen angewendet werden, wobei sie oral in den üblichen Doseneinheitsformen verabreicht werden.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge wichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu 15,1 Teilen 1-Amino-adamantan, gelöst in 120 Volumteilen abs. Toluol, werden 21,8 Teile m-Chlor-phenylsulfonyl-isocyanat gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter Vakuum auf das halbe Volumen. eingeengt. Die erhaltenen Kristalle werden in 100 Volumteilen Aceton kalt gelöst und von wenig Unlöslichem abfiltriert. Die Lösung wird mit 10 Volumteilen 2n Salzsäure versetzt und unter Rühren auf 500 Volumteile Eiswasser gegossen. Die Kristalle werden abgenutscht, gründlich getrocknet und aus Athanol umkristallisiert. Der so erhaltene N- (m-Chlor-phenylsulfonyl3-N'- (1-adamantyl)- harnstoff schmilzt bei 179-1820.
Process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonylureas
The present invention relates to a process for the preparation of new N'-substituted N-arylsulfonyl-ureas with valuable pharmacological properties.
It has been found that N'-substituted N-arylsulfonylureas of the formula I,
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in which one of the symbols R is halogen, a lower alkyl, alkoxy or alkylthio radical and the other R is hydrogen, exert a strong hypoglycemic effect even in very low doses when administered orally or parenterally to warm-blooded animals. In contrast to the doses necessary for a hypoglycemic effect, the toxic doses of the new compounds defined above are very high, so that an extremely favorable therapeutic index results when the new compounds that can be prepared according to the invention or their salts are used as oral anti-diabetics.
For the preparation according to the invention of the new compounds of the formula I, l-aminoadamantane is used with an aryl sulfonyl isocyanate of the formula II,
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in which the two R have the meaning given above, optionally in the presence of a condensing agent. The reactions are carried out, for example, in the heat in inert organic solvents, such as. B. ether, dioxane, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, ss-methoxy-ethanol or butanone carried out. The reactions with isocyanates can also be carried out in the absence of solvents or diluents. In general, they also do not require any condensation agents; if desired, however, as such with tel z. B. Alkali alcoholates can be used.
Tertiary organic bases can be used as further condensing agents in reactions with isocyanates; The isocyanates can, however, also be reacted in the form of addition products with tertiary organic bases.
In the compounds of formula I and the corresponding starting materials of formula II, an R is z. B. by fluorine, chlorine, bromine, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, methyithio, ethylthio or isopropylthio radical embodied, and the other R by definition by hydrogen.
The novel compounds which can be prepared according to the invention can be used as such or in the form of their salts, e.g. B. of ammonium or alkali salts or salts with pharmacologically acceptable organic bases or in the presence of substances that give rise to salt formation, such. B. alkali carbonates and bicarbonates, are used as oral antidiabetics for the treatment of diabetes mellitus in humans, where they are administered orally in the usual dosage unit forms.
In the example below, parts mean parts by weight; these are related to parts of volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
To 15.1 parts of 1-amino-adamantane, dissolved in 120 parts by volume of abs. Toluene, 21.8 parts of m-chlorophenylsulfonyl isocyanate are added. The mixture is refluxed for 2 hours and then reduced to half its volume under vacuum. constricted. The crystals obtained are dissolved in 100 parts by volume of cold acetone and little insoluble matter is filtered off. The solution is mixed with 10 parts by volume of 2N hydrochloric acid and poured onto 500 parts by volume of ice water while stirring. The crystals are filtered off with suction, dried thoroughly and recrystallized from ethanol. The N- (m-chloro-phenylsulfonyl3-N'- (1-adamantyl) urea obtained in this way melts at 179-1820.