Verfahren zur Herstellung von Chinazolonderivaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von ,substituierten 4(3H)-Chinazolonen.
Verschiedene Chinazolonderivate sind in; den letzten Jahren hergestellt udd .auf ihre bakteriostati- sche Wirkung geprüft worden. (J. Ind. Chem. Soc. 30 331-4 (1953); J. Sei. Ind. Research (India) 1IB 461-3 (l952); J. Ind. Chem. Soc. 30 711-3 (l953)).
Während diesen Untersuchungen sind einige 2,3-disubstituierte Chinazolon-4(3H)-derivate be kannt geworden, die eine iausgezeichnete hypnotische und antikonvulsive Wirkung besitzen. (J. Ind. Chem. Soc. 30 331-4. (L953) Indian J. und Med. Res. 43 637-41 (1955), 45 207r11 (1957) usw.).
Die allgemein verwendete Synthese ider erwähn ten Chinazolon-Derivate beruht auf der .Kondensa tion von N-Acylanthranilsäure mit primären aroma tischen Aminen mittels Phosphortrichlorid (Ann.- Chim. (Rowe) 4.3 723-6 (1955); Proc. Indian Aca- dem. Sci. 40 A 22-4 (1954);
J. Indian Chem. Soc. 30 331-4 (1953); Boll- scv. fac. chim. ind. Bologna, 15 1l7-20 (1957) usw.
Es liegt auch eine Patentschrift vor (Brit. Patent No. 843 073), wo die Herstellung des schon bekannten hypnotisch wirksamen 2-Me- thyl-3-o-tolyl-4(3H)-Chinazolons beschrieben wurde, ausgehend von N Acetylanthranilsäure und o-Tolui- din mittels Phosphoroxychlond als Kondensations mittel.
Erfindungsgemäss werden substituierte 4(3H)-Chinazolondermvate :der Formel
EMI0001.0068
worin R1 = Methyl oder Äthyl, R2 = gegebenenfalls substituiertes P enyl oder einen heterocyclischen Ring und R, = H, Alkyl, Halogen, bedeuten, mit sehr guter Ausbeute hergestellt,
indem man Idas saure Natrium Salz einer entsprechenden N-Acylanthranilsäure mit einem entsprechenden primären Amin .der ring- .schliessenden Kondensation unterwirft.
Die zur Kondensation verwendeten sauren Natri- um-Salze der N-Acylanthranilsäuren sind leicht und einfach mit fast quantitativen Ausbeuten durch die Einwirkung von entsprechenden Carbonsäureanhy- driden auf eine wässerige, vorteilhaft molare Lösung von Anthranilsäurenatrium, bei Zimmertemperatur erhältlich.
Die so erhaltenen sauren Natrium Salze der N Acylanthranilsäuren sind fein kristallinische .Pulver von ziemlich hohem Schmelzpunkt, schwer löslich in Wasser, praktisch unlöslich in: organischen Lösungsmitteln.
Bei der Kondensation wird am besten wie folgt vorgegangen: Die oben ,beschriebenen sauren Salze werden in einem inerten Lösungsmittel suspendiert und mit dem zugefügten Amin durch Phosphoroxy- chlorid in Reaktion gebracht. Während der Reak tion bildet sich zuerst ein schweres Öl, Idas sich lang sam ;in eine harte Masse verwandelt. Es wird nach dem Erkalten der Lösungsmittel abgegossen und das Produkt durch Verarbeiten mit wässeriger Alkali lauge direkt in die Chinazolonbase verwandelt. Die Ausbeute beträgt über 80 %.
Dieses Verfahren hat gegenüber iden bisher be- kannten Verfahren Aden Vorteil, ,dass es als. Aus- gangsprodukt die leicht zugänglichen sauren Natri- um-Salze der N-Acylanthranilsäuren verwendet, statt der freien Säure, die entweder aus dem primär gebil deten ,
sauren Salz durch nachfolgende Behandlung mit Säuren oder aber aus Anthranilsäure mit über schüssigem Säureanhydrid bei erhöhter Temperatur hergestellt werden muss.
Die Anwendung ider neutralen Salze der N-Ace- tylanthranüsäure zu Kondensationsreaktionen ist in der Literatur bereits erwähnt worden. Laut der Patentanmeldung D. R.
P. 117 167 (C. 1901 1<B>23,6),</B> führt die Kondensation der Alkalisalze der N-Acetyl- anthranilsäure mit basischen Kondensationsmitteln zu 2,4-Dioxychinolin, also zu einem Produkt, welches eine vollkommene andere Konstitution besitzt, als die Chinazolonderivate.
Es ist in der Literatur auch erwähnt worden, dass die freie N-Acetylanthranilsäure mit POCls ohne Lö- sungsmittel zu 2 Methyl-4-oxychinolin-3-carbonsäure- (2'-carboxyanilid) [B. 56 200 (1923)], dagegen in, toluolischer Lösung zu 2-Methyl-3-(2'-carboxyphe#- nyl)-4.(3H)
-Chinazolo#n kondensiert [B. 35 3463 (1902)], aber die freie Säure ist in organischen Lö- sungsmitteln, leicht löslich.
Es war also keineswegs vorauszusehen, dass man auf :dem neuen erfindungsgemässen Weg zu den ge- wünschten Chinazolonderivaten gelangen könnte, @da einerseits die neutralen Natriumsalze ganz andere Reaktionsprodukte liefern, und andererseits die sau ren Salze in inerten Lösungsmitteln völlig unlöslich sind.
Es war daher durchaus überraschend, :dass es gelang, auf die beschriebene Weise Chinazolonderi- vate herzustellen, und dass -das Verfahren nicht nur bedeutend billiger und einfacher, bei Raumtempera tur, durchgeführt werden kann, sondern auch vorzüg liche Ausbeuten, liefert.
<I>Beispiel 1</I> <I>Herstellung des sauren Salzes</I> 84 g (1 M) Natriumbicarbonat wurden in einem Liter Wasser gelöst und in -diese Lösung wurden unr ter Rühren 137 g technische Anthranilsäure langsam eingetragen.
Die erhaltene dunkelbraune Lösung wurde von ungelösten, fleckigen Anteilen filtriert. Zu dieser Lösung wurden unter Rühren I10g (1,08 M) Essigsäureanhyd'rid in vier Portionen zugegeben. Nach der ersten Portion bildet sich eine Trübung, nach :der zweiten eine idicke, kristalline Ausschei dung, die, nach der Zugabe der weiteren .Portionen, sich noch wesentlich vermehrte.
Die Temperatur Ader Reaktionsmasse stieg von +15 C bis. auf -f-35 C. Es wurde abgekühlt auf +14 C, abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Das Produkt wog rutschfeucht 210 g; nach Trocknung unter vermindertem Druck betrug das Gewicht -167 g (Theorie 190 g), die Aus- beute betrug oa. 88 %. Das Produkt schmolz bei 278 -280 C, unter Zersetzung (unikorrigiert).
<I>Ausführung der Kondensation</I> 95 g von dem obigen sauren Salz und 54 g o To luidin wurden in 500 ml Toluol gegeben. Zu ;dieser Mischung werden unter Kühlen und Rühren 77 g Phosphoroxychlorid auf einmal hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde, nach Beendigung der er sten exothermischen Reaktion,
im Ölbade bis zum Sieden des Toluols unter Rückfluss erhitzt. Bald ver wandelte sich :die Reaktionsmischung zu einer aus zwei Schichten bestehenden Schmelze und fand eine starke Salzsäure-Entwicklung statt. Nach ca. 11/2 Stunden verwandelte sich die Schmelze wieder in eine feste, körnige Masse.
Es wurde noch während einer Stunde erhitzt und nach Beendigung ider Salz- säure-Entwicklung abgekühlt, filtriert und mit Benzin gewaschen. Nach :dem Trocknen wog das cremefar bige, rohe Kondensationsprodukt 205 g und schmolz bei 220-230 C <I>Isolierung und Reinigung der Base</I> 205 g rohes Zwischenprodukt wurden in einen 1 2n Natronlauge eingeführt. Es bildete sich zuerst eine halbfeste Masse, die bald zu kleinen Kügelchen er starrte.
Dieses Produkt wurde :abgesaugt und mit Wasser gut gewaschen. Nach Trocknen wog,die rohe Base 109 g (Ausbeute ca. 87,2 %) und schmolz bei 109 C.
Die rohe Base wurde in 270m.1 heissem Methanol gelöst, mit Kohle filtriert, idann unter Rüh ren langsam mit Wasser verdünnt. Bald schieden sich cremefarbige Kristalle aus. Nach Kühlung unter 0 C wurde abgesaugt und getrocknet. Nach Einengen der Mutterlauge unter vermindertem Druck, schied sich noch eine Portion der Base ms. Die gesamte Aus beute an reinem Endprodukt betrug 96g, d. h.
76,8 % der theoretischen; Ausbeute. Das Produkt schmolz bei 113-114 C. <I>Beispiel 2</I> <I>Herstellung von</I> 2-A'thyl-3-(3'-chlor-4'-methylphenyl)-4-chinazo- lon In einer Lösung won 64 g Natriumbicazbonat in 750 ml Wasser wurden 103 g technische Anthranil- säur.e gelöst.
In diese Lösung wurden 105 g Pro- pionsäureanhydrid in drei Portionen eingetragen. Nach einiger Zeit wurde der gebildete Niederschlag filtriert, ,mit Wasser :gewaschen und getrocknet. Alus- beute 137 g, entsprechend 89,3 0/0 der Theorie; Schmelzpunkt:
232-23,5 C (nicht korrigiert), Zers. In 500 ml trockenem Toluol wunden 102 g vom obigen sauren Salz und 71 g 3-Chlor-4-methylanilin suspendiert. Zu dieser Suspension wurden unter Rühren 77 g Phosphoroxychlorid langsam eingetra gen.. Das Reaktionsgemisch wurde erwärmt. Bei ca.
100 C verwandelte sich die .Suspension vorüberge hend m eine klare Lösung, es fand eine starke HCl- Entwicklung statt. Bald schied ein kristallines Pro dukt aus. Das Erwärmen wurde noch -einige Zeit fort gesetzt.
Nach .dem Abkühlen wurde das gebildete rohe Produkt filtriert und in an sich bekannter Weise in idie Base verwandelt. Ausbeute 105 g, 70,5 % der Theorie. Schmelzpunkt 152-155 C (nicht korr.).
In ähnlicher Weise wurden @die folgenden Pro dukte hergestellt: <I>Beispiel 3</I> 2-Methyl-3-(3'-chlor-4'-methyl-phenyl)-4-chinazo- lon Ausbeute 76 %; Schmelzpunkt 141-142 C (nicht korr.).
<I>Beispiel 4</I> 2-Methyl-3-(2'-methyl-4'-chlorphenyl)-4-chinazo- lon Ausbeute 71 %; Schmelzpunkt 118-120 C (nicht korr.).
<I>Beispiel 5</I> 2-Methyl-3-(2',6'-dimethyl-phenyl)-4-chinazo- lon Ausbeute 84,8 %; Schmelzpunkt 132-134 C (nicht korr.).
<I>Beispiel 6</I> 2-Methyl-3-(2',6'-dimethyl-phenyl)-7-chlor-4- chinazolon Ausbeute 74%; Schmelzpunkt 116-117,5'C (nicht korr.).
Process for the preparation of quinazolone derivatives The present invention relates to the preparation of substituted 4 (3H) -quinazolones.
Various quinazolone derivatives are in; manufactured in recent years and tested for their bacteriostatic effect. (J. Ind. Chem. Soc. 30 331-4 (1953); J. Sci. Ind. Research (India) 1IB 461-3 (1952); J. Ind. Chem. Soc. 30 711-3 (1953) ).
During these investigations, some 2,3-disubstituted quinazolone-4 (3H) derivatives have become known which have an excellent hypnotic and anticonvulsant effect. (J. Ind. Chem. Soc. 30 331-4. (L953) Indian J. and Med. Res. 43 637-41 (1955), 45 207r11 (1957) etc.).
The commonly used synthesis of the quinazolone derivatives mentioned is based on the condensation of N-acylanthranilic acid with primary aromatic amines by means of phosphorus trichloride (Ann.-Chim. (Rowe) 4.3 723-6 (1955); Proc. Indian Academy Sci. 40 A 22-4 (1954);
J. Indian Chem. Soc. 30, 331-4 (1953); Boll-scv. fac. chim. ind. Bologna, 15 1l7-20 (1957) etc.
There is also a patent (Brit. Patent No. 843 073), where the preparation of the already known hypnotically active 2-methyl-3-o-tolyl-4 (3H) -quinazolone was described, starting from N acetylanthranilic acid and o-Tolui- din using phosphorus oxychloride as a condensation agent.
According to the invention, substituted 4 (3H) -quinazolone derivatives: of the formula
EMI0001.0068
where R1 = methyl or ethyl, R2 = optionally substituted penyl or a heterocyclic ring and R = H, alkyl, halogen, are produced with very good yield,
by subjecting Idas acidic sodium salt of a corresponding N-acylanthranilic acid with a corresponding primary amine to the ring-closing condensation.
The acidic sodium salts of N-acylanthranilic acids used for the condensation can be obtained easily and simply with almost quantitative yields by the action of corresponding carboxylic acid anhydrides on an aqueous, advantageously molar solution of sodium anthranilic acid at room temperature.
The acidic sodium salts of N acylanthranilic acids obtained in this way are finely crystalline powders with a fairly high melting point, sparingly soluble in water, practically insoluble in organic solvents.
The best procedure for the condensation is as follows: The acid salts described above are suspended in an inert solvent and reacted with the added amine by means of phosphorus oxychloride. During the reaction, a heavy oil forms first, and idas slowly turns into a hard mass. After the solvent has cooled, it is poured off and the product is converted directly into the quinazolone base by processing with aqueous alkali. The yield is over 80%.
This method has the advantage over the previously known Aden method that it is used as a. The starting product uses the easily accessible acidic sodium salts of N-acylanthranilic acids instead of the free acid that is either formed from the primary,
acidic salt must be prepared by subsequent treatment with acids or from anthranilic acid with excess acid anhydride at elevated temperature.
The use of the neutral salts of N-acetylanthranoic acid for condensation reactions has already been mentioned in the literature. According to the patent application D. R.
P. 117 167 (C. 1901 1 23.6), the condensation of the alkali salts of N-acetyl anthranilic acid with basic condensing agents leads to 2,4-dioxyquinoline, that is to say to a product which is perfect has a different constitution than the quinazolone derivatives.
It has also been mentioned in the literature that the free N-acetylanthranilic acid with POCl without solvent to 2-methyl-4-oxyquinoline-3-carboxylic acid (2'-carboxyanilide) [B. 56 200 (1923)], but in toluene solution to form 2-methyl-3- (2'-carboxyphe # -nyl) -4. (3H)
-Chinazolo # n condensed [B. 35 3463 (1902)], but the free acid is easily soluble in organic solvents.
It was therefore by no means foreseeable that the new route according to the invention could lead to the desired quinazolone derivatives, since on the one hand the neutral sodium salts give completely different reaction products and on the other hand the acidic salts are completely insoluble in inert solvents.
It was therefore quite surprising: that it was possible to produce quinazolone derivatives in the manner described, and that the process can not only be carried out significantly more cheaply and easily at room temperature, but also provides excellent yields.
<I> Example 1 </I> <I> Preparation of the acid salt </I> 84 g (1 M) sodium bicarbonate were dissolved in one liter of water and 137 g of technical grade anthranilic acid were slowly added to this solution with stirring.
The dark brown solution obtained was filtered to remove undissolved, stained fractions. 110 g (1.08 M) acetic anhydride were added in four portions to this solution with stirring. After the first portion, a cloudiness forms, after: the second a thick, crystalline precipitate which, after the addition of the further portions, increased significantly.
The temperature of the reaction mass rose from +15 C to. to -f-35 C. It was cooled to +14 C, filtered off with suction and washed with water.
The product weighed 210 g when wet; after drying under reduced pressure, the weight was -167 g (theory 190 g), the yield was above. 88%. The product melted at 278-280 C, with decomposition (unicorrected).
<I> Execution of the condensation </I> 95 g of the above acid salt and 54 g of toluidine were placed in 500 ml of toluene. 77 g of phosphorus oxychloride are added all at once to this mixture with cooling and stirring. The reaction mixture was, after the end of the first exothermic reaction,
heated under reflux in an oil bath until the toluene boils. Soon the reaction mixture changed into a melt consisting of two layers and a strong evolution of hydrochloric acid took place. After about 11/2 hours, the melt turned back into a solid, granular mass.
It was heated for a further hour and, after the evolution of hydrochloric acid had ended, cooled, filtered and washed with gasoline. After drying, the cream-colored, crude condensation product weighed 205 g and melted at 220-230 ° C. Isolation and purification of the base 205 g of crude intermediate product were introduced into a 1 2N sodium hydroxide solution. At first a semi-solid mass formed, which soon became small spheres.
This product was: aspirated and washed well with water. After drying, the crude base weighed 109 g (yield approx. 87.2%) and melted at 109 C.
The crude base was dissolved in 270 ml of hot methanol, filtered with charcoal, then slowly diluted with water while stirring. Cream-colored crystals soon separated out. After cooling below 0 C it was filtered off with suction and dried. After concentrating the mother liquor under reduced pressure, a portion of the base ms separated out. The total yield of pure end product was 96g, i.e. H.
76.8% of the theoretical; Yield. The product melted at 113-114 C. <I> Example 2 </I> <I> Preparation of </I> 2-Ethyl-3- (3'-chloro-4'-methylphenyl) -4-chinazo - Ions 103 g of technical grade anthranilic acids were dissolved in a solution of 64 g of sodium bicarbonate in 750 ml of water.
105 g of propionic anhydride were introduced in three portions into this solution. After some time, the precipitate formed was filtered, washed with water and dried. Aluminum loot 137 g, corresponding to 89.3% of theory; Melting point:
232-23.5 C (not corrected), dec. 102 g of the above acidic salt and 71 g of 3-chloro-4-methylaniline were suspended in 500 ml of dry toluene. 77 g of phosphorus oxychloride were slowly added to this suspension with stirring. The reaction mixture was heated. At approx.
100 C the .Suspension changed temporarily m a clear solution, there was a strong evolution of HCl instead. A crystalline product was soon eliminated. The heating continued for some time.
After cooling, the crude product formed was filtered and converted to the base in a manner known per se. Yield 105 g, 70.5% of theory. Melting point 152-155 C (not corr.).
The following products were produced in a similar manner: <I> Example 3 </I> 2-methyl-3- (3'-chloro-4'-methyl-phenyl) -4-quinazo-ion yield 76%; Melting point 141-142 C (not corr.).
<I> Example 4 </I> 2-Methyl-3- (2'-methyl-4'-chlorophenyl) -4-quinazo-ion yield 71%; Melting point 118-120 C (not corr.).
<I> Example 5 </I> 2-Methyl-3- (2 ', 6'-dimethyl-phenyl) -4-quinazo-ion yield 84.8%; Melting point 132-134 C (not corr.).
<I> Example 6 </I> 2-methyl-3- (2 ', 6'-dimethyl-phenyl) -7-chloro-4-quinazolone yield 74%; Melting point 116-117.5'C (not corr.).