Procédé d'obtention de galantamine pure à partir de plantes
de la fannille des Amaryllidaceae
La présente invention se rapporte à un procédé d'obtention de galantamine pure à partir de plantes appartenant aux diverses espèces de la famille des Amaryllidaceae . La base ainsi obtenue peut être isolée, sous forme de son sel bromhydrique C17M21Q,NHBr. Ce sel se présente sous forme d'une poudre cristalline blanche fondant à 245-2500, de poids moléculaire 368,29 et [cc]D: D : (-900)-(-980) (solution aqueuse à 2 1 /o). Le produit est utilisé pour le traitement de maladies diverses, comme par exemple, la myasthénie, la myopathie, les suites de la polyomyélite, etc., des maladies du système nerveux.
Pour obtenir la galantamine à partir de plantes de la famille des Amaryllidaceae , on soumet les plantes broyées, préalablement traitées par l'ammoniaque pour libérer les alcaloïdes, à une extraction à l'aide d'un solvant, de l'extrait obtenu on extrait le; alcaloïdes totaux à l'aide de l'acide sulfurique dilué, on traite l'extrait sulfurique à l'aide d'ammoniaque pour décomposer les sulfates et amener la précipitation des alcaloïdes secondaires, on sépare le précipité et soumet la solution à une extraction à l'aide du chloroforme, de l'éther ou du chlorure de méthylène, et on chasse le solvant par distillation.
La difficulté principale de l'obtention de la galantamine par les procédés connus consiste dans la séparation des matières résineuses et des alcaloïdes secondaires qui passent en solution avec la galantamine et empêchent une parfaite extraction de la galantamine des plantes.
Le but de la présente invention est de faciliter l'épuration de la galantamine des alcaloïdes et autres impuretés qui l'accompagnent et d'augmenter le rendement en galantamine.
A cet effet, selon l'invention, le résidu de la distillation est repris par l'acétone et la solution acétonique est traitée par l'oxyde d'aluminium, pour éliminer les impuretés accompagnant encore la galantamine.
Outre l'utilisation des plantes Ungernia Vic tory , Perce-Neige de Voronov et d'autres de la famille des Amaryllidaceae , la présente invention comprend aussi l'utilisation de la plante Bielotsvietnik Letni (Leucojum aestivum) pour l'extraction de la galantamine.
Cette plante appartenant aussi à la famille des Amaryllidaceae est plus accessible car elle est très répandue. De plus, elle possède une masse plus grande de bulbes et des parties au-dessus du sol. La teneur en galantamine dans la plante Bielotsvietnik Letni (Leucojum aestivum) atteint 0,3 310/o.
I1 est donc donné ci-dessous des exemples de mises en oeuvre du procédé selon l'invention.
Exemple 1 :
On mélange soigneusement 10 kg de plantes séchées à l'air et broyées ( perce-neige de Voronov , Ungernia Victora et autres) avec 2,5 1 d'ammoniaque aqueux à 8 0/o ; on y ajoute 23 1 de dichlorure d'éthane (d'autres solvants, tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, peuvent aussi être utilisés). On maintient le mélange pendant 8-10 heures, après quoi le solvant est éliminé par décantation. On verse sur la plante une nouvelle portion du solvant, qui est éliminé par décantation après 2-3 heures. Ensuite on verse sur la plante une nouvelle portion du solvant, qu'on décante immédiatement.
On réunit les extraits du dichlorure d'éthane et on en extrait les alcaloïdes par de l'acide sulfurique à 10 O/o (2 fois par 600 ml, et puis 2 fois par 300 ml).
Les extraits acides sont réunis et lavés des traces du dichlorure d'éthane. Ensuite on les agite avec de l'éther ou du chlorure de méthylène et, tout en agitant et refroidissant jusqu'à 15-200, on alcalinise à l'aide d'ammoniaque aqueux à 25 /o jusqu'à une réaction alcaline au tournesol (environ 20 ml). Alors, la masse principale des alcaloïdes secondaires (la liquorine, la tacettine) se dépose sous forme d'un précipité. Afin d'obtenir une séparation plus parfaite des alcaloïdes secondaires, on abandonne la solution (avec agitation) pendant 2-3 heures.
On filtre le précipité, on le lave à l'eau (2 fois à 50 mi), et l'on sature la solution alcaline par K2COs ou par NaCI et on l'extrait à l'aide de l'éther (on peut aussi employer le chlorure de méthylène).
Le résidu, après la distillation du solvant, conte- nant la galantamine, est dissous dans l'acétone (50 ml) ; dans le cas de présence d'alcaloïdes secondaires, ces derniers se déposent, si on laisse la solution en repos (7-8 heures), sous forme d'un précipité.
Celui-ci est filtré et lavé avec une petite quantité d'acétone. L'acétone de lavage est ajoutée au premier filtrat; ensuite on ajoute de l'acétone jusqu'à un volume de 400 ml et on le mélange avec 200 g d'Al,O, pendant 45 minutes. On filtre la suspension, on lave l'oxyde d'aluminium deux fois avec 100 ml d'acétone, et on évapore les solutions d'acétone réunies jusqu'à un volume de 150-200 ml.
Si l'on veut obtenir la galantamine sous forme de son sel bromhydrique, on ajoute à la solution dans l'acétone une solution alcoolique de l'acide bromhydrique HBr jusqu'à réaction acide au congo et l'on dégage le bromhydrate cristallin de la galantamine (10 g). On le recristallise dans 50 ml d'alcool aqueux à 58 o après quoi l'on obtient un produit de pharmacopée (9 g).
Exemple 2:
On mélange 10 kg de plantes séchées à l'air et broyées Bielotsvietnik Letni (Leucojum aestivum) avec 2, 5 1 d'ammoniaque aqueux à 8 /o et on y ajoute 23 1 de chlorure d'éthane (on peut utiliser d'autres solvants: le chlorure de méthylène ou le chloroforme). On abandonne le mélange pendant 8-10 heures, puis décante le solvant.
On lave successivement avec deux portions de dichlorure d'éthane (à 18 1). On extrait les alcaloïdes à partir des extraits de dichlorure d'éthane réunis au moyen d'acide sulfurique à 10 0/o (1,4 i). On lave les extraits des traces du chlorure d'éthane en les agitant avec du chloroforme et on alcalinise à l'aide d'ammoniaque aqueux à 25 0/o, tout en agitant et refroidissant jusqu'à 15-200. On laisse la solution alcaline en repos pendant 8-10 heures, la masse principale des alcaloïdes secondaires (la liquorine, la ta cettine) se déposant sous forme ré d'un précipité cris- tallin. On filtre celui-ci ; on fait l'extraction de la solution alcaline à l'aide du chloroforme ; on chasse le solvant sous pression réduite.
On fait dissoudre le résidu dans l'acétone (5070 ml). On laisse la solution en repos (6-7 heures) une quantité supplémentaire de tacettine, jusqu'ici non séparée, se dépose comme précipité. Celle-ci est filtrée. On lave avec une petite quantité d'acétone.
L'acétone de lavage est ajoutée au filtrat principal ensuite on ajoute de l'acétone jusqu'à un volume de 400 ml et l'on mélange avec 200 g d'Al;O, pendant 45 minutes. On filtre l'oxyde d'aluminium, on lave à l'acétone, on évapore les solutions d'acétone réunies jusqu'à un volume de 150-200 ml.
En ajoutant à la solution d'acétone une solution alcoolique de l'acide bromhydrique HBr jusqu'à une faible réaction acide, on peut dégager le bromhydrate cristallin de la galantamine (20 g). On le recristallise dans 100 ml de 58 o/o - alcool aqueux et l'on obtient ainsi 16 g de produit de pharmacopée.
Process for obtaining pure galantamine from plants
of the Amaryllidaceae family
The present invention relates to a process for obtaining pure galantamine from plants belonging to various species of the Amaryllidaceae family. The base thus obtained can be isolated in the form of its hydrobromic salt C17M21Q, NHBr. This salt is in the form of a white crystalline powder melting at 245-2500, molecular weight 368.29 and [cc] D: D: (-900) - (- 980) (aqueous solution at 2 1 / o) . The product is used for the treatment of various diseases, such as, for example, myasthenia gravis, myopathy, the consequences of polyomyelitis, etc., diseases of the nervous system.
To obtain galantamine from plants of the Amaryllidaceae family, the crushed plants, previously treated with ammonia to release the alkaloids, are subjected to extraction using a solvent, the extract obtained is extracted. the; total alkaloids with the aid of dilute sulfuric acid, the sulfuric extract is treated with ammonia to decompose the sulphates and bring about the precipitation of the secondary alkaloids, the precipitate is separated and the solution is subjected to extraction at using chloroform, ether or methylene chloride, and the solvent is removed by distillation.
The main difficulty in obtaining galantamine by the known methods consists in separating the resinous materials and the secondary alkaloids which go into solution with the galantamine and prevent perfect extraction of the galantamine from the plants.
The object of the present invention is to facilitate the purification of galantamine from alkaloids and other impurities which accompany it and to increase the yield of galantamine.
To this end, according to the invention, the residue from the distillation is taken up in acetone and the acetone solution is treated with aluminum oxide, in order to remove the impurities still accompanying the galantamine.
In addition to the use of Ungernia Vic tory, Perce-Neige de Voronov and others of the Amaryllidaceae family, the present invention also includes the use of the Bielotsvietnik Letni (Leucojum aestivum) plant for the extraction of galantamine.
This plant also belonging to the Amaryllidaceae family is more accessible because it is very widespread. In addition, it has a larger mass of bulbs and parts above the ground. The content of galantamine in the plant Bielotsvietnik Letni (Leucojum aestivum) reaches 0.3 310 / o.
Examples of implementations of the method according to the invention are therefore given below.
Example 1:
10 kg of air-dried and ground plants (Voronov's snowdrops, Ungernia Victora and others) are carefully mixed with 2.5 l of 80% aqueous ammonia; 23 l of ethane dichloride are added thereto (other solvents, such as methylene chloride or chloroform, can also be used). The mixture is maintained for 8-10 hours, after which the solvent is removed by decantation. A further portion of the solvent is poured onto the plant, which is removed by decantation after 2-3 hours. Then a new portion of the solvent is poured onto the plant, which is immediately decanted.
The extracts of the ethane dichloride are combined and the alkaloids are extracted therefrom with sulfuric acid at 10 O / o (twice per 600 ml, and then twice per 300 ml).
The acid extracts are combined and washed with traces of ethane dichloride. Then they are stirred with ether or methylene chloride and, while stirring and cooling to 15-200, basified with 25% aqueous ammonia until an alkaline reaction with sunflower. (about 20 ml). Then, the main mass of secondary alkaloids (liquorine, tacettine) is deposited in the form of a precipitate. In order to obtain a more perfect separation of the secondary alkaloids, the solution is left (with stirring) for 2-3 hours.
The precipitate is filtered off, washed with water (twice at 50 ml), and the alkaline solution is saturated with K2COs or with NaCl and it is extracted with ether (it is also possible to use methylene chloride).
The residue, after distillation of the solvent, containing galantamine, is dissolved in acetone (50 ml); in the case of the presence of secondary alkaloids, the latter are deposited, if the solution is left standing (7-8 hours), in the form of a precipitate.
This is filtered and washed with a small amount of acetone. The washing acetone is added to the first filtrate; then acetone is added to a volume of 400 ml and mixed with 200 g of Al, O, for 45 minutes. The suspension is filtered, the aluminum oxide is washed twice with 100 ml of acetone, and the combined acetone solutions are evaporated to a volume of 150-200 ml.
If it is desired to obtain galantamine in the form of its hydrobromic salt, an alcoholic solution of hydrobromic acid HBr is added to the solution in acetone until acidic reaction with congo and the crystalline hydrobromide is released from the solution. galantamine (10 g). It is recrystallized from 50 ml of 58 ° aqueous alcohol after which a pharmacopoeia product (9 g) is obtained.
Example 2:
10 kg of air-dried and ground plants Bielotsvietnik Letni (Leucojum aestivum) are mixed with 2.5 1 of 8 / o aqueous ammonia and 23 1 of ethane chloride is added to it (other solvents: methylene chloride or chloroform). The mixture is left for 8-10 hours, then the solvent is decanted.
Washed successively with two portions of ethane dichloride (at 18 l). The alkaloids are extracted from the combined ethane dichloride extracts with 10% sulfuric acid (1.4%). The ethane chloride trace extracts were washed by stirring with chloroform and basified with 25% aqueous ammonia, while stirring and cooling to 15-200. The alkaline solution is left to stand for 8-10 hours, the main mass of secondary alkaloids (liquorine, tetatin) settling down as a crystalline precipitate. We filter this one; the alkaline solution is extracted with chloroform; the solvent is removed under reduced pressure.
The residue is dissolved in acetone (5070 ml). The solution is left to stand (6-7 hours) an additional quantity of tacettin, so far not separated, settles as precipitate. This is filtered. Washed with a small amount of acetone.
The washing acetone is added to the main filtrate then acetone is added to a volume of 400 ml and mixed with 200 g of Al 2 O for 45 minutes. The aluminum oxide is filtered off, washed with acetone, the combined acetone solutions are evaporated to a volume of 150-200 ml.
By adding an alcoholic solution of hydrobromic acid HBr to the acetone solution until a weak acidic reaction, the crystalline hydrobromide of galantamine (20 g) can be released. It is recrystallized from 100 ml of 58% aqueous alcohol to give 16 g of pharmacopoeia product.