Procédé de préparation d'un sel de pholcodine La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un nouveau sel de pholcodine, c'est- à-dire du mono-éther (1 morpholino éthylique de la morphine. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir, en milieu aqueux, de l'acide gaïacol sul- fonique et du mono-éther (3- morpholino éthylique de morphine dans la proportion moléculaire 2: 1.
Pour la réaction de l'acide et du composé basi que dans la proportion 2 : 1 en milieu aqueux, on peut obtenir l'acide à partir de son sel de potassium commercial, par passage sur une colonne d'échange de cations.
L'exemple suivant illustre cette préparation. a) Préparation de l'acide gaïacol sulfonique Dans une colonne de 28,6 mm de diamètre, on introduit 100 g d'Amberlite I.R. 120 en suspension dans l'eau, la résine occupant dans la colonne une hauteur d'environ 20 cm. On lave cette colonne avec 500 ml d'acide chlorhydrique N (jusqu'à pH 1) puis avec de l'eau jusqu'à neutralité (réaction néga tive au nitrate d'argent).
On dissout 2,22 g de gaïacol sulfonate de potas sium commercial dans 100 ml d'eau et on fait pas ser cette dernière solution sur la colonne de résine, à une vitesse d'environ 1 ml par minute. On lave ensuite la colonne avec 400 ml d'eau distillée (jus qu'à fin de coloration au chlorure ferrique). On con centre la solution recueillie à environ 70 ml et on y ajoute de l'eau distillée jusqu'à un volume d'exacte ment 100 ml.
Par un titrage acidimétrique en présence de mé thylorange, on dose la quantité d'acide gaïacol/sul- fonique contenu dans les 100 ml de la solution: on trouve 1,56 g d'acide (quantité théorique 1,63 g).
b) Préparation du bis-gaïacol sulfonate de phol- codine A 85 ml de la solution d'acide gaïacol sulfonique (soit 1,33 g d'acide), on ajoute 1,35 g de pholcodine. On filtre, on chasse l'eau du filtrat au bain-marie sous vide et on sèche le bis-gaïacol sulfonate de phol- codine sous vide. On en recueille 2,7 g (rendement 100 0/0).
Analyse: o/o calc. : H.0-N 3,21 (compte tenu de la teneur en eau).
(7,28 ; 3,01 % tr. : (7,52 ; 3,08 Le nouveau sel se présente sous la forme d'un composé cristallisé blanc, très peu hygroscopique, 'très soluble dans l'eau ; il est peu soluble à froid, mais soluble à chaud dans l'alcool isopropylique ; il est insoluble dans l'éther ; il subit une fusion pâteu se, imprécise, vers 90o C.
Les propriétés pharmacologiques du nouveau sel sont les suivantes Le bis-gaïacol sulfonate de pholcodine est un produit peu toxique.
Sa DLr50, déterminée selon Kaërber et Behrens, par injection intraveineuse chez la souris blanche (injection poussée en une minute) est de 0,41 g/kg.
Il possède, d'une part, les propriétés antitussives de la pholcodine, d'autre part, les propriétés de l'aci de gaïacol sulfonique, notamment ses propriétés expectorantes. II bénéficie, en outre, de tous les avantages de la pholcodine sur la codéine, notamment toxicité plus faible, absence d'action constipante et effets sédatifs généraux.
Le bis-gaïacol-sulfonate de pholcodine peut être utilisé pour la thérapeutique de la toux en considé ration de ses propriétés antitussives et expectorantes.
Il peut être présenté, en particulier, en sirops, en comprimés ou en suppositoires.
Process for preparing a pholcodine salt The present invention relates to a process for preparing a novel salt of pholcodine, that is to say mono-ether (1 morpholino ethyl morphine. This process is characterized. in that guaiacol sulphonic acid and mono-ether (3-morpholino ethyl morphine of morphine) are reacted in an aqueous medium in the molecular proportion of 2: 1.
For the reaction of the acid and the basic compound in the proportion of 2: 1 in an aqueous medium, the acid can be obtained from its commercial potassium salt by passing through a cation exchange column.
The following example illustrates this preparation. a) Preparation of guaiacol sulfonic acid 100 g of Amberlite I.R. 120 in suspension in water are introduced into a column 28.6 mm in diameter, the resin occupying a height of approximately 20 cm in the column. This column is washed with 500 ml of N hydrochloric acid (up to pH 1) and then with water until neutral (negative reaction with silver nitrate).
2.22 g of commercial potassium guaiacol sulfonate are dissolved in 100 ml of water and the latter solution is passed through the resin column at a rate of about 1 ml per minute. The column is then washed with 400 ml of distilled water (until staining with ferric chloride is complete). The collected solution is concentrated to about 70 ml and distilled water is added thereto to a volume of exactly 100 ml.
By acidimetric titration in the presence of methyl orange, the amount of guaiacol / sulphonic acid contained in the 100 ml of the solution is determined: 1.56 g of acid are found (theoretical amount 1.63 g).
b) Preparation of pholcodine bis-guaiacol sulfonate To 85 ml of the solution of guaiacol sulfonic acid (ie 1.33 g of acid), 1.35 g of pholcodine is added. Filtered, water is removed from the filtrate in a water bath under vacuum and the pholcodine bis-guaiacol sulfonate is dried in vacuo. 2.7 g are collected (yield 100 0/0).
Analysis: o / o calc. : H.0-N 3.21 (taking into account the water content).
(7.28; 3.01% tr.: (7.52; 3.08 The new salt is in the form of a white crystalline compound, very little hygroscopic, 'very soluble in water; it is little soluble in cold, but soluble in hot in isopropyl alcohol; it is insoluble in ether; it undergoes a pasty, imprecise fusion, around 90o C.
The pharmacological properties of the new salt are as follows. Pholcodine bis-guaiacol sulfonate is low in toxicity.
Its LDr50, determined according to Kaërber and Behrens, by intravenous injection in white mice (injection pushed in one minute) is 0.41 g / kg.
It has, on the one hand, the antitussive properties of pholcodine, on the other hand, the properties of sulfonic guaiacol aci, in particular its expectorant properties. It also benefits from all the advantages of pholcodine over codeine, in particular lower toxicity, absence of constipating action and general sedative effects.
Pholcodine bis-guaiacol sulfonate can be used for cough therapy in view of its antitussive and expectorant properties.
It can be presented, in particular, in syrups, tablets or suppositories.