Procédé de préparation de Pacide homocystéique
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide homocystéique, caractérisé en ce que l'on fait réagir mutuellement, dans un solvant aqueux, (a) de l'acroléine, (b) de l'acide sulfureux ou de l'anhydride sulfureux, (c) de l'acide cyanhydrique ou un cyanure et (d) de l'ammoniac ou un sel d'ammonium, et en ce que l'on hydrolyse le produit de réaction.
On connaît un procédé de préparation de l'acide homocystéique consistant à oxyder l'homocystine avec du brome (L. W. Butz & V. du Vigneaud,
J. Biol.Chem., 99, 135 (1932-3). Un autre procédé, décrit dans le brevet français No 1296456, consiste à ajouter du bisulfite de sodium à de l'acroléine et à transformer le produit d'addition en acide homocystéique, par la méthode de synthèse d'acides aminés de Strecker. Un troisième procédé, décrit dans le brevet français No 1299317, consiste à faire réagir l'acroléine avec du bisulfite de sodium, des ions ammonium, des ions cyanure et des ions carbonate pour produire les dérivés de l'hydantoïne qui correspondent à l'acide homocystéique, et à hydrolyser ces dérivés en acide homostéique.
Le procédé selon l'invention présente les avantages suivants par rapport aux procédés connus cidessus
1. L'anhydride sulfureux, utilisé comme matière première, peut être produit économiquement et facillement à l'échelle industrielle.
2. La réaction peut être effectuée sans la contamination, inévitable dans les procédés connus, par des cations métalliques, grâce à l'utilisation d'acide sulfureux ou d'anhydride sulfureux comme source du soufre de l'acide homocystéique.
3. Une quantité d'acide sulfureux équimoléculaire à celle de l'acroléine est suffisante.
4. La réaction de Strecker peut être effectuée sans contamination du milieu de réaction par des Ca- tions métalliques, et par conséquent, lorsque des réactifs appropriés sont choisis pour l'hydrolyse subséquente, on peut isoler de l'acide homocystéique très pur de la manière la plus rationnelle.
5. Bien qu'elle se polymérise en milieu alcalin, l'acroléine est relativement stable en solution acide aqueuse et ne se polymérise pas, en sorte qu'il n'y a pratiquement pas de perte de rendement en acide homocystéique due à la polymérisation. La réaction de Strecker ou d'hydantoinisation peut être effectuée dans n'importe quelles conditions.
On décrit ci-dessous comment le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre.
On ajoute de l'acroléine pure ou en solution à une solution aqueuse d'acide sulfureux, ou on fait passer un gaz contenant de l'acroléine dans une solution aqueuse d'acide sulfureux, ou encore on fait passer de l'anhydride sulfureux ou un gaz contenant de l'anhydride sulfureux dans de l'acroléine pure ou en solution. Dans tous les cas, il est préférable d'utiliser l'acroléine et l'acide sulfureux en quantités équimoléculaires. La température de réaction peut être comprise entre le point de congélation et 500 C, et elle est de préférence comprise entre 5 et 150 C à la pression atmosphérique.
A la solution obtenue de l'une ou l'autre manière, on ajoute, successivement ou simultanément, de l'acide cyanhydrique ou un cyanure et de l'ammoniac ou un sel d'ammonium, pour produire de l'acide r-amino-(cyano-propanesulfonique ou un sel de ce lui-ci. Un chauffage après l'addition des réactifs accélère la réaction.
I1 est également possible d'effectuer en une seule opération les deux étapes successives partant de l'acroléine et aboutissant à l'acide ^ v-amino-y-cyano- propanesulfonique ou à son sel. Par exemple, en ajoutant de l'acide sulfureux ou une solution d'acide sulfureux Åa, ou en faisant passer de l'anhydride sulfureux ou un gaz contenant de l'anhydride sulfureux dans une solution aqueuse contenant de l'acroléine, des ions cyanure et des ions ammonium, on peut obtenir en une seule opération de l'acide v-amino ;r-cyano-propanesulfonique ou son sel.
L'acide y-amino-y-cyano-propanesulfonique libre ou sous forme de sel peut également être obtenu en ajoutant de l'acide cyanhydrique à de l'acroléine et en ajoutant ensuite au mélange de l'acide sulfureux ou de l'anhydride sulfureux et de l'ammoniac ou un sel d'ammonium dans un solvant aqueux.
L'acide g-amino-y-cyano-propanesulfonique libre ou sous forme de sel, ainsi obtenu par l'une ou l'autre des méthodes ci-dessus, est hydrolysé de manière connue, par exemple par chauffage en présence d'un acide fort ou d'une base forte, ce qui donne de l'acide homocystéique ou un sel de celui-ci. Comme agent d'hydrolyse, on utilise ordinairement de l'hydroxyde de sodium, de lthydroxyde de potassium, de l'hydroxyde de calcium, de l'hydroxyde de baryum, de l'acide chlorhydrique ou de l'acide sulfurique.
Suivant la nature des impuretés, l'acide homocystéique peut être isolé du mélange réactionnel au moyen d'une résine échangeuse d'ions, en éliminant les impuretés ioniques sous forme de sels insolubles, en éliminant les impuretés par distillation sous vide, etc.
Exemple 1
A 115 ml (0,2 mole) d'une solution aqueuse contenant 1,8 mole d'acide sulfureux, on a ajouté goutte à goutte 11,2 g (0,2 mole) d'acroléine, on a agité pendant 1,5 h à 10-150 C, puis on a ajouté de la même manière 65,4 ml (0,2 mole) d'une solution aqueuse de cyanure de sodium d'une concentration de 3,06 moles/l, après quoi on a agité pendant 30mn.
On a ajouté au mélange réactionnel 93, 2mol d'ammoniaque d'une concentration de 15 moles/l, puis on l'a chauffé à 1000 C dans un autoclave pendant 10 mn, puis on lui a ajouté 31,2 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 9,39 N, et on a effectué l'hydrolyse par chauffage à 2000 C pendant 5 mn. On a concentré lthydrolysat à sec, ce qui a chassé l'ammoniac en excès. On a dissous le résidu dans de l'eau et on a fait passer la solution aqueuse à travers une colonne d'une résine échangeuse de cations fortement acide (type H). On a concentré l'effluent et on a obtenu 23,6 g d'acide homocystéique cristallin. Rendement 64,4 o/o ; p.f. 265-2660 C (déc.) après recristallisation dans de l'eau.
Analyse élémentaire :
Trouvé: C = 26,10 O/o ; H = 4,97 'o/, ; N = 7,54 O/o
Calculé pour C1H1O5NS:
C = 26,23 O/o ; H = 4,95 0/o ; N = 7,65 O/o
En outre, les spectres infrarouges et la chromatographie sur papier ont montré que le produit recristallisé était identique à un échantillon authentique d'acide homocystéique.
Exemple 2:
A 130 mi (0,21 mole) d'une solution aqueuse contenant 1,63 ml/l d'acide sulfureux, on a ajouté goutte à goutte, en l'espace de 20 mn, 5,6 g (0,1 mole) d'acroléine à une température inférieure à 5o C, puis on a ajouté goutte à goutte 32,7 ml (0,1 mole) d'une solution aqueuse de cyanure de sodium d'une concentration de 3,06 moles/l. Après avoir ajouté au mélange réactionnel 46,6 ml d'ammoniaque d'une concentration de 15 moles/l, on a chauffé le mélange à
1000 C dans un autoclave pendant 10 mn, puis on lui a ajouté de l'hydroxyde de sodium pour l'hydrolyse. Après concentration et traitement avec une résine échangeuse d'ions comme décrit dans l'exemple
1, on a obtenu 9,5 g d'acide homocystéique cristallin.
Rendement 52 /o.
Exemple 3:
A 298 ml (0,5 mole) d'une solution aqueuse contenant 1,68 mole/i d'acide sulfureux, on a ajouté goutte à goutte, en l'espace de 50 mn, 28 g (0,5 mole) d'acroléine, puis on a agité le mélange pendant 1 h.
A la solution résultante, on a ajouté, en l'espace d'une heure, 367 mi d'une solution aqueuse de cyanure d'ammonium et d'ammoniac, contenant
1,46 g équivalent-g/l d'ions cyanure et 10,5 équivalents-g/l d'ions ammonium. On a chauffé la solution à 1000 C pendant 15 mn dans un autoclave, puis on lui a ajouté de l'hydroxyde de calcium et on l'a chauffée pour l'hydrolyse. On a filtré l'hydrolysat, on a concentré le filtrat sous pression réduite pour chasser l'ammoniac, on a ajouté de l'acide sulfurique pour ajuster le pH de la solution à 1, on a séparé le précipité de sulfate de calcium par filtration et on a concentré le filtrat, obtenant ainsi 36,6 g d'acide homocystéique cristallin. Rendement 40 0/o.
Exemple 4:
On a fait passer de l'anhydride sulfureux dans 50 ml d'une solution aqueuse contenant 5,6 g (0,1 mole) d'acroléine à une température inférieure à 250 C. A la solution résultante, on a ajouté goutte à goutte, en l'espace de 25 mn, 30,6 ml d'une solution aqueuse de cyanure de sodium d'une concentration de 3,26 moles/i, puis 46,6 mi d'ammoniaque d'une concentration de 15moles/1, après quoi on a chauffé le mélange à 1000 C pendant 15 mn. On a ajouté de l'hydroxyde de sodium au mélange réactionnel pour l'hydrolyse. Par traitement avec une résine échangeuse de cations et concentration pour la cristallisation, comme décrit dans l'exemple 1, on a obtenu 11,0 g d'acide homocystéique cristallin. Rendement 60 /o.
Exemple 5:
On a mélangé ensemble une solution de 5,6 g (0,1 mole) d'acroléine dans 50 ml d'éther de pétrole, 42,6 ml (0,1 mole) de bisulfite d'ammonium) d'une solution aqueuse de bisulfite d'ammonium d'une concentration de 2,36 moles/l (formée par barbotage d'anhydride sulfureux dans de l'ammoniaque), et 40,8 ml (0,1 mole) d'une solution aqueuse de cyanure de sodium d'une concentration de 2,45 moles/l, en agitant à une température de - 2 à 70 C pendant 30 mn. On a agité pendant encore 1 h, puis on a distillé l'éther de pétrole. On a ajouté au résidu 50 ml d'ammoniaque d'une concentration de 14,8 moles/l et on a chauffé le mélange à 1000 C pendant 10 mn dans un autoclave, puis on lui a ajouté de l'hydrooxyde de sodium et on l'a chauffé pour l'hydrolyse.
En procédant ensuite de la même manière que dans l'exemple 1, on a isolé 11,0 g d'acide homocystéique cristallin. Rendement 60 solo.
Exemple 6:
A 24 ml d'une solution aqueuse contenant au départ 0,3 mole d'ammoniac et dans laquelle on a fait barboter de l'anhydride sulfureux jusqu'au pH2, on a ajouté une solution de 16 g de cyanure de sodium dans 50 ml d'eau, puis on a ajouté goutte à goutte au mélange, en agitant et à une température de 0 à 500 C. 16, 8 g (0,3 mole) d'acroléine. Après avoir agité à la température ordinaire pendant encore 1 h, on a ajouté au mélange réactionnel 20 ml d'ammoniaque concentrée, on l'a chauffé à 1000 C pendant 30 mn dans un autoclave, puis on lui a ajouté de l'hydroxyde de calcium et on Fa chauffé pour l'hydrolyse.
En effectuant les mêmes opérations subséquentes que dans l'exemple 3, on a obtenu 24,7 g d'acide homocystéique cristallin. Rendement 45 O/o.
Process for preparing homocysteic acid
The present invention relates to a process for the preparation of homocysteic acid, characterized in that the mutually reacting, in an aqueous solvent, (a) acrolein, (b) sulfurous acid or sulfur dioxide, (c) hydrocyanic acid or cyanide and (d) ammonia or an ammonium salt, and in that the reaction product is hydrolyzed.
A process for the preparation of homocysteic acid is known which consists in oxidizing homocystine with bromine (L. W. Butz & V. du Vigneaud,
J. Biol. Chem., 99, 135 (1932-3). Another process, described in French patent No. 1296456, consists in adding sodium bisulfite to acrolein and converting the adduct into homocysteic acid, by the Strecker amino acid synthesis method. A third process, described in French patent No. 1299317, consists of reacting acrolein with sodium bisulfite, ammonium ions, cyanide ions and carbonate ions to produce the hydantoin derivatives which correspond to the acid. homocysteic, and in hydrolyzing these derivatives to homostéic acid.
The method according to the invention has the following advantages over the known methods above
1. Sulfur dioxide, used as a raw material, can be produced economically and easily on an industrial scale.
2. The reaction can be carried out without the contamination, inevitable in known methods, by metal cations, by using sulfurous acid or sulfur dioxide as the source of the sulfur of homocysteic acid.
3. Sufficient sulfurous acid equimolecular to acrolein is sufficient.
4. The Strecker reaction can be carried out without contamination of the reaction medium with metal cations, and therefore, when suitable reagents are chosen for the subsequent hydrolysis, very pure homocysteic acid can be isolated from the reaction medium. most rational way.
5. Although it polymerizes in alkaline medium, acrolein is relatively stable in aqueous acidic solution and does not polymerize, so that there is practically no loss of homocysteic acid yield due to polymerization. . The Strecker or hydantoinization reaction can be carried out under any conditions.
How the method according to the invention can be implemented is described below.
Pure acrolein or in solution is added to an aqueous solution of sulfurous acid, or a gas containing acrolein is passed through an aqueous solution of sulfurous acid, or alternatively sulfurous anhydride is passed or a gas containing sulfur dioxide in pure acrolein or in solution. In all cases, it is preferable to use acrolein and sulfurous acid in equimolecular amounts. The reaction temperature can be between the freezing point and 500 C, and it is preferably between 5 and 150 C at atmospheric pressure.
To the solution obtained in either way, hydrocyanic acid or cyanide and ammonia or an ammonium salt are added successively or simultaneously to produce r-amino acid. - (cyano-propanesulfonic acid or a salt thereof. Heating after the addition of the reactants accelerates the reaction.
It is also possible to carry out in a single operation the two successive stages starting from acrolein and ending in ^ v-amino-y-cyano-propanesulfonic acid or its salt. For example, by adding sulfurous acid or sulfurous acid solution Åa, or passing sulfur dioxide or a gas containing sulfur dioxide into an aqueous solution containing acrolein, cyanide ions and ammonium ions, v-amino, r-cyano-propanesulfonic acid or its salt can be obtained in a single operation.
Free or salted y-amino-y-cyano-propanesulfonic acid can also be obtained by adding hydrocyanic acid to acrolein and then adding sulfurous acid or anhydride to the mixture. sulphurous and ammonia or an ammonium salt in an aqueous solvent.
The g-amino-y-cyano-propanesulfonic acid, free or in the form of a salt, thus obtained by either of the above methods, is hydrolyzed in a known manner, for example by heating in the presence of a strong acid or a strong base, which gives homocysteic acid or a salt thereof. As the hydrolysis agent, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, hydrochloric acid or sulfuric acid are ordinarily used.
Depending on the nature of the impurities, homocysteic acid can be isolated from the reaction mixture by means of an ion exchange resin, removing ionic impurities in the form of insoluble salts, removing impurities by vacuum distillation, etc.
Example 1
To 115 ml (0.2 mole) of an aqueous solution containing 1.8 moles of sulfurous acid, 11.2 g (0.2 mole) of acrolein was added dropwise, the mixture was stirred for 1, 5 h at 10-150 C, then 65.4 ml (0.2 mol) of an aqueous solution of sodium cyanide with a concentration of 3.06 mol / l was added in the same manner, after which one stirred for 30mn.
Was added to the reaction mixture 93.2mol of ammonia with a concentration of 15 moles / l, then heated at 1000 ° C. in an autoclave for 10 min, then 31.2 ml of an aqueous solution was added thereto. 9.39 N aqueous sodium hydroxide solution, and hydrolysis was carried out by heating at 2000 C for 5 min. The hydrolyzate was concentrated to dryness which removed excess ammonia. The residue was dissolved in water and the aqueous solution passed through a column of a strongly acidic cation exchange resin (type H). The effluent was concentrated and 23.6 g of crystalline homocysteic acid was obtained. Yield 64.4 o / o; m.p. 265-2660 C (dec.) After recrystallization from water.
Elemental analysis:
Found: C = 26.10 O / o; H = 4.97% o /; N = 7.54 O / o
Calculated for C1H1O5NS:
C = 26.23 O / o; H = 4.95 0 / o; N = 7.65 O / o
Furthermore, infrared spectra and paper chromatography showed that the recrystallized product was identical to an authentic sample of homocysteic acid.
Example 2:
To 130 mi (0.21 mol) of an aqueous solution containing 1.63 ml / l of sulfurous acid, there was added dropwise, over the course of 20 min, 5.6 g (0.1 mol ) acrolein at a temperature below 5 ° C, then 32.7 ml (0.1 mol) of an aqueous solution of sodium cyanide with a concentration of 3.06 mol / l were added dropwise. After adding to the reaction mixture 46.6 ml of ammonia at a concentration of 15 moles / l, the mixture was heated to
1000 C in an autoclave for 10 min, then sodium hydroxide was added to it for hydrolysis. After concentration and treatment with an ion exchange resin as described in example
1, 9.5 g of crystalline homocysteic acid was obtained.
Yield 52 / o.
Example 3:
To 298 ml (0.5 mol) of an aqueous solution containing 1.68 mol / l of sulfurous acid was added dropwise over 50 min, 28 g (0.5 mol) d acrolein, then the mixture was stirred for 1 hour.
To the resulting solution was added, over the course of one hour, 367 ml of an aqueous solution of ammonium cyanide and ammonia, containing
1.46 g equivalent-g / l of cyanide ions and 10.5 equivalent-g / l of ammonium ions. The solution was heated at 1000 C for 15 min in an autoclave, then calcium hydroxide was added to it and heated for hydrolysis. The hydrolyzate was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure to remove ammonia, sulfuric acid was added to adjust the pH of the solution to 1, the precipitate of calcium sulfate was filtered off. and the filtrate was concentrated, thereby obtaining 36.6 g of crystalline homocysteic acid. Yield 40 0 / o.
Example 4:
Sulfur dioxide was passed through 50 ml of an aqueous solution containing 5.6 g (0.1 mole) of acrolein at a temperature below 250 C. To the resulting solution was added dropwise. , over 25 minutes, 30.6 ml of an aqueous solution of sodium cyanide with a concentration of 3.26 moles / l, then 46.6 ml of ammonia with a concentration of 15 moles / l , after which the mixture was heated at 1000 C for 15 min. Sodium hydroxide was added to the reaction mixture for hydrolysis. By treatment with a cation exchange resin and concentration for crystallization, as described in Example 1, 11.0 g of crystalline homocysteic acid was obtained. Yield 60 / o.
Example 5:
A solution of 5.6 g (0.1 mole) of acrolein in 50 ml of petroleum ether, 42.6 ml (0.1 mole) of ammonium bisulfite) of an aqueous solution was mixed together. ammonium bisulfite with a concentration of 2.36 moles / l (formed by bubbling sulfur dioxide in ammonia), and 40.8 ml (0.1 mole) of an aqueous solution of cyanide of sodium with a concentration of 2.45 mol / l, with stirring at a temperature of - 2 to 70 C for 30 min. Stirred for a further 1 h, then petroleum ether was distilled off. To the residue was added 50 ml of ammonia with a concentration of 14.8 mol / l and the mixture was heated at 1000 ° C. for 10 min in an autoclave, then sodium hydrochloride was added thereto and the mixture was heated. heated it for hydrolysis.
Then proceeding in the same manner as in Example 1, 11.0 g of crystalline homocysteic acid were isolated. Yield 60 solo.
Example 6:
To 24 ml of an aqueous solution initially containing 0.3 mole of ammonia and in which sulfur dioxide was bubbled up to pH 2, a solution of 16 g of sodium cyanide in 50 ml was added. of water, then to the mixture was added dropwise, with stirring and at a temperature of 0 to 500 ° C. 16.8 g (0.3 mole) of acrolein. After stirring at room temperature for a further 1 h, 20 ml of concentrated ammonia was added to the reaction mixture, heated at 1000 C for 30 min in an autoclave, then sodium hydroxide was added thereto. calcium and heated for hydrolysis.
By carrying out the same subsequent operations as in Example 3, 24.7 g of crystalline homocysteic acid were obtained. Yield 45 O / o.