Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel 1,
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worin R1 niederes Alkyl oder Aralkyl und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man a) Ein (3-Indolyl)-glyoxylsäureamid der Formel II
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reduziert, vorzugsweise mit einem komplexen Alkalimetallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem wasserfreien Aether, vorzugsweise in abs. Dioxan, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 80-1200.
Die Herstellung des Ausgangsproduktes der Formel II erfolgt aus einem 4-(Alkylthio)- oder 4- (Aral- kylthio)-indol:
Man setzt es mit Oxalylchlorid in Aether bei einer Temperatur von -100 bis 4.100 zum entsprechenden (4-Aikylthio-3-indolyl)- bzw. (4-Aralkyl thio-3-indolyl)-glyoxylsäurechlorid um und behandelt dieses mit einer Verbindung der allgemeinen For
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b) Erfindungsgemäss kann man auch von einem Indolylessigsäureamid der Formel II
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ausgehen, das folgendermassen hergestellt werden kann:
Man verseift ein Nitril der Formel IV
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zur entsprechenden Carbonsäure, führt diese in ein Säurehalogenid oder -azid über, das man mit einer Verbindung der Formel
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zum Amid der Formel III umsetzt.
Die aus dem Nitril der Formel IV hergestellte Carbonsäure kann in ein Säurehalogenid, z. B. das Säurechlorid, oder in das Säureazid folgendermassen übergeführt werden:
Man behandelt die Carbonsäure mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid in Aether bzw. man verestert sie mit einem Diazoalkan, setzt den Ester durch Kochen mit wasserfreiem Hydrazin zum Säurehydrazid um und führt das Hydrazid mit salpetriger Säure in das Säureazid über. Das Säurehalogenid oder Säureazid wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern direkt mit der Stickstoffverbindung der Formel
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in Aetherlösung, versetzt.
Lne KeauKtion des Amines der formel III erfolgt vorzugsweise mit einem komplexen Alkalimethallhydrid, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid in Aether-, Tetrahydrofuran- oder Dioxanlösung bei einer Temperatur von 350 bis ca. 600.
Die Herstellung der Nitrile der Formel IV erfolgt aus einem 4-(Alkylthio)- oder 4-(Aralkylthio)-indo1: Man setzt es mit Formaldehyd und einem sekundären, aliphatischen oder cyclischen Amin, wie z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin usw., zu einer Mannich-Base um und verkocht diese, vorzugsweise nach Quartärisierung mit einem Alkylhalogenid, mit einer wässrigen Alkalicyanidlösung zum Nitril der Formel IV.
Die gemäss vorliegender Erfindung erhaltenen Endprodukte sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden; auch unbekannt waren bisher die Ausgangsprodukte. Die Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte Stoffe, die in Wasser schwer löslich sind, sich aber in den üblichen organischen Lösungsmitteln wie z. B. Alkohol, Aether, Aceton, Benzol, Chloroform, usw. leicht lösen. Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie bei Raumtemperatur beständige,kristallisierte Salze. Sie geben positive Farbreaktionen mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) und mit dem Van-Urk-Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verd. Schwefelsäure).
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. So weisen viele davon bei der Prüfung am Tier zentral stimulierende Eigenschaften auf: Sie fördern spianle Reflexe, wirken motorisch erregend und hemmen die sedative bzw. depressive Wirkung des Reserpins. Zudem stimulieren sie auch vegetative, insbesondere symphatische Funktionen und weisen einen gewissen Serotonin-Antagonismus auf. Die neuen Indolderivate zeigen eine sehr geringe Toxizität.
Einige davon können zur Behandlung verschiedenartigster phsychischer Erkrankungen, wie vor allem von Zwangsneurosen sowie von Depressionen, Verstimmungen und Angstzuständen neurotischer und psychotischer Genese, verwendet werden. Sie werden vom Organismus praktisch quantitativ resorbiert und kommen daher vorzugsweise peroral zur Anwendung, können aber ebenso gut subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Der Wirkstoff wird als freie Base oder in Form eines wasserlöslichen Salzes verabreicht. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen wie Milchzucker, Stärke, Stearinsäure, Talk, usw. verarbeitet werden.
Ausserdem stellen die Substanzen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln dar.
In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden; die Schmelz- und Siedepunkte sind korrigiert.
Beispiel I 3-(2-Dimethylarrligoätllyl)-4-benzylthio-indol
Zu einer siedenden Lösung von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ccm abs. Dioxan tropft man unter Rühren eine Lösung von 13,59 g (4-Bezylthio-3 indolyl)-glyoxylsäure-dimethyiamid in 800 ccm abs.
Dioxan und erhitzt weitere 17 Std. zum Sieden. Man zersetzt unter Eiskühlung mit 50 ccm Methanol und 80 ccm gesättigter Natriumsulfatlösung, und dampft auf dem Wasserbad zur Trockne ein. Man schüttelt den Rückstand zwischen Aether und Weinsäurelösung aus. Aus der weinsauren Lösung werden die basischen Bestandteile mit 2-n. Natronlauge in Freiheit gesetzt und mit Chloroform extrahiert.
Die Chioroformlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man das 3-(2-Dimethylaminoäthyl)4-benzylthio-indol durch Kristallisation aus Benzol oder Aether mit dem Smp. 99-1030.
Keller'sche Farbreaktion: rot.
Van Urk'sche Farbreaktion: stahlblau.
Das Ausgangsprodukt, (4-Benzylthio-3-indolyl)glyoxylsäure-dimethylamid, wird aus 4-Benzylthioindol mit Oxalylchlorid und Dimethylamin in Aether dargestellt; Nadeln vom Smp. 216-2180 aus Dimethoxyäthan.
Beispiel 2 3-(2-Dimethylaminoäthyl)-4-methylthio-in
Zu einer siedenden Lösung von 11,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ccm abs. Dioxan tropft man unter Rühren eine Lösung von 7,2 g (4-Methylthlo-3- indolyl)-glyoxylsäure-dimethylamid in 200 ccm abs.
Dioxan und erhitzt weitere 15 Std. zum Sieden. Man zersetzt unter Eiskühlung mit 60 ccm Methanol und 90 ccm gesättigter Natriumsulfatlösung und dampft auf dem Wasserbad zur Trockene ein. Man nimmt den Rückstand in Aether auf und extrahiert mit 1 in.
Weinsäurelösung. Aus den weinsauren Extrakten werden die basischen Bestandteile mit 2-n. Natronlauge in Freiheit gesetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man das 3-(2.Dimethylaminoäthyl).4.methyl. thio-indol in massiven Kristallen vom Smp. 118-1220.
Der Rückstand kann auch im Hochvakuum bei 0,1 mm Hg und 1800 destilliert werden; das erstarrte Destillat schmilzt bei 103-115 .
Keller'sche Farbreaktion: rot.
Van Urk'sche Farbreaktion: rosa violett.
Das Ausgangsprodukt, .(4-Methylthio.3-indolyl)- glyoxylsäure-dimethylamid wird aus 4-Methylthioindol mit Oxalychlorid und Dimethylamin in Aether dargestellt. Es kristallisiert aus Methanol/Benzol in Nadeln vom Smp. 175-1760.
Auf analoge Weise kann auch folgende Verbindung hergestellt werden.
Beispiel 3 3-(2-A minoäthyl)-4.benzylthio-indol
Smp. 120-1220, aus Benzol umkristallisiert.
Process for the preparation of new heterocyclic compounds
The invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic compounds of formula 1,
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wherein R1 is lower alkyl or aralkyl and R2 and R3, which can be identical or different, each signify hydrogen or lower alkyl.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by a) a (3-indolyl) glyoxylic acid amide of the formula II
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reduced, preferably with a complex alkali metal hydride, e.g. B. lithium aluminum hydride, in an anhydrous ether, preferably in abs. Dioxane, at an elevated temperature, preferably at 80-1200.
The starting product of the formula II is prepared from a 4- (alkylthio) or 4- (aralkylthio) indole:
It is reacted with oxalyl chloride in ether at a temperature of -100 to 4.100 to give the corresponding (4-alkylthio-3-indolyl) or (4-aralkylthio-3-indolyl) glyoxylic acid chloride and this is treated with a compound of general For
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b) According to the invention, one can also use an indolylacetic acid amide of the formula II
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that can be produced as follows:
A nitrile of the formula IV is saponified
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to the corresponding carboxylic acid, converts this into an acid halide or acid azide, which is mixed with a compound of the formula
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to the amide of the formula III.
The carboxylic acid prepared from the nitrile of formula IV can be converted into an acid halide, e.g. B. the acid chloride, or converted into the acid azide as follows:
The carboxylic acid is treated with thionyl chloride or phosphorus pentachloride in ether or it is esterified with a diazoalkane, the ester is converted to the acid hydrazide by boiling with anhydrous hydrazine and the hydrazide is converted into the acid azide with nitrous acid. The acid halide or acid azide is preferably not isolated, but rather directly with the nitrogen compound of the formula
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in ethereal solution.
Lne KeauKtion the amine of the formula III is preferably carried out with a complex alkali metal hydride, z. B. with lithium aluminum hydride in ether, tetrahydrofuran or dioxane solution at a temperature of 350 to about 600.
The nitriles of the formula IV are prepared from a 4- (alkylthio) - or 4- (aralkylthio) -indo1: It is set with formaldehyde and a secondary, aliphatic or cyclic amine, such as. B. dimethylamine, diethylamine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, etc., to a Mannich base and boiled this, preferably after quaternization with an alkyl halide, with an aqueous alkali metal cyanide solution to the nitrile of the formula IV.
The end products obtained according to the present invention have not yet been described in the literature; The starting products were also unknown until now. The compounds of formula I are solid, crystallized substances at room temperature that are sparingly soluble in water, but are in the usual organic solvents such. B. alcohol, ether, acetone, benzene, chloroform, etc. easily dissolve. With inorganic and organic acids, they form stable, crystallized salts at room temperature. They give positive color reactions with the Keller reagent (glacial acetic acid and conc. Sulfuric acid containing ferric chloride) and with the Van-Urk reagent (p-dimethylaminobenzaldehyde and dilute sulfuric acid).
The compounds of the formula I are distinguished by interesting pharmacodynamic properties. When tested on animals, many of them have central stimulating properties: they promote spianle reflexes, have a motor stimulating effect and inhibit the sedative or depressive effect of reserpin. In addition, they also stimulate vegetative, in particular sympathetic, functions and show a certain serotonin antagonism. The new indole derivatives show a very low toxicity.
Some of them can be used to treat a wide variety of psychological illnesses, such as obsessive-compulsive disorder, depression, moods and anxiety of neurotic and psychotic origins. They are virtually quantitatively absorbed by the organism and are therefore preferably used orally, but can just as easily be administered subcutaneously, intramuscularly or intravenously. The active ingredient is administered as a free base or in the form of a water-soluble salt. In the case of oral administration, tablets or dragees are preferred as dosage forms, to which the process products are processed as active ingredients with the usual pharmaceutical carriers such as lactose, starch, stearic acid, talc, etc.
In addition, the substances are valuable intermediates in the manufacture of drugs.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius; the melting and boiling points are corrected.
Example I 3- (2-Dimethylarrligoätllyl) -4-benzylthio-indole
To a boiling solution of 15 g of lithium aluminum hydride in 250 ccm abs. Dioxane is added dropwise with stirring a solution of 13.59 g of (4-bezylthio-3 indolyl) glyoxylic acid dimethyiamide in 800 ccm of abs.
Dioxane and heated to boiling for a further 17 hours. It is decomposed with ice-cooling with 50 cc of methanol and 80 cc of saturated sodium sulfate solution, and evaporated to dryness on a water bath. The residue is shaken out between ether and tartaric acid solution. From the tartaric solution, the basic components with 2-n. Sodium hydroxide solution set free and extracted with chloroform.
The chloroform solution is dried over potassium carbonate and evaporated to dryness. 3- (2-Dimethylaminoethyl) 4-benzylthio-indole is obtained from the residue by crystallization from benzene or ether with a melting point of 99-1030.
Keller's color reaction: red.
Van Urk's color reaction: steel blue.
The starting product, (4-benzylthio-3-indolyl) glyoxylic acid dimethylamide, is prepared from 4-benzylthioindole with oxalyl chloride and dimethylamine in ether; Needles of m.p. 216-2180 made from dimethoxyethane.
Example 2 3- (2-dimethylaminoethyl) -4-methylthio-yne
To a boiling solution of 11.5 g of lithium aluminum hydride in 200 ccm abs. Dioxane is added dropwise with stirring a solution of 7.2 g of (4-methylthlo-3-indolyl) -glyoxylic acid dimethylamide in 200 ccm of abs.
Dioxane and heated to boiling for a further 15 hours. It is decomposed with ice-cooling with 60 cc of methanol and 90 cc of saturated sodium sulfate solution and evaporated to dryness on a water bath. The residue is taken up in ether and extracted with 1 in.
Tartaric acid solution. From the tartaric extracts, the basic components are identified with 2-n. Sodium hydroxide solution released and extracted with chloroform. The chloroform solution is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness.
The 3- (2.dimethylaminoethyl) .4.methyl is obtained by crystallization of the residue from benzene. thio-indole in massive crystals of m.p. 118-1220.
The residue can also be distilled in a high vacuum at 0.1 mm Hg and 1800; the solidified distillate melts at 103-115.
Keller's color reaction: red.
Van Urk's color reaction: pink-violet.
The starting product,. (4-Methylthio.3-indolyl) -glyoxylic acid dimethylamide is prepared from 4-methylthioindole with oxalychloride and dimethylamine in ether. It crystallizes from methanol / benzene in needles with a melting point of 175-1760.
The following connection can also be established in the same way.
Example 3 3- (2-A minoethyl) -4-benzylthio-indole
120-1220, recrystallized from benzene.