Verfahren zur Herstellung von stabilen Vitamin-A-Estern
Bekanntlich ist Vitamin A gegenüber Sauerstoff äusserst empfindlich. So zersetzt es sich z. B. unter dem Einfluss von Luftsauerstoff beim Stehenlassen bereits innerhalb von wenigen Stunden. Auch die bisher meist verwendeten Ester von Vitamin A, wie das Acetat und das Palmitat, weisen eine ähnlich hohe Unbeständigkeit auf. Durch Zugabe von Antioxydantien, z. B. von a-Tocopherol, gelingt es zwar, die Stabilität des Vitamins A zu verbessern, doch ist der durch derartige Massnahmen erreichbare Effekt für viele Zwecke noch völlig ungenügend.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass Acylaminogruppen tragende Carbonsäureester des Vitamins A, selbst ohne Zusatz von Antioxydantien, eine erstaunlich hohe Stabilität besitzen.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von stabilen Vitamin Estern, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Vitamin A oder in der OH-Gruppe abgewandelte Derivate davon mit Acylaminoresten tragenden aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren oder in der -Carboxyl- gruppe abgewandelten Derivaten oder Azlactonen davon umsetzt.
Der Acylaminosubstituent kann sich an beliebiger Stelle des betreffenden Säurerestes befinden. Beispielsweise können als Vertreter von stabilenVitamin A-Estern die entsprechenden Ester der nachstehend aufgeführten Säuren erwähnt werden: a-Aminosäuren, wie Serin, Methionin, a-Alanin, fl-Phenyl-alanin, Glycin; ss-Aminosäuren, wie ss-Alanin; y-Aminosäuren, wie y-Amulo-buttersäure; araliphatische Aminosäuren, wie pAmino zimtsäure, und aromatische Aminosäuren, wie p-Amino-benzoe säure und p-Amino-salicylsäure.
Die Aminoreste dieser Carbonsäuren können sowohl durch einbasische als auch durch zweibasische Säurereste substituiert sein. Zweckmässig weist der Acykest die Bedeutung von Acetyl, Benzoyl oder Phthalyl auf. Die Acylreste können auch Substituenten, wie z. B. Halogenatome, Alkyl-, Nitro-, Amino-, Alkoxy- oder Hydroxylgruppen, tragen. Insbesondere haben sich die Ester des Vitamins A mit den nachstehend aufgeführten Säuren als äusserst beständig erwiesen:
Hippursäure, p-Nitro-hippursäure, p-Chlor-hippursäure, Phthalylglycin,
Benzoylmethionin, Acetylleucin, ss-Benzoyl-alanin und p-Acetan:inobenzoesäure.
Als besonders geeignete reaktionsfähige Säurederivate der genannten Carbonsäuren haben sich die Säurehalogenide, insbesondere das Säurechlorid und die Säureanhydride, erwiesen. Falls die zur Veresterung verwendeten Carbonsäuren einen Nitrosubsti- tuenten aufweisen, kann dieser nachträglich z. B. durch katalytische Hydrierung zur Aminogruppe reduziert werden.
Werden die gewünschten stabilen Ester durch Umesterung gewonnen, so verwendet man hierbei zweckmässig einen niederen Carbonsäureester des Vitamins A, z. B. Vitamin-A-Acetat, und erwärmt ihn mit einem niederalkoholischen Ester einer acylamino-substituierten Carbonsäure. Die Umesterung wird mit Vorteil in Gegenwart von Umesterungskatalysatoren; z. B. Alkalimetalihydroxyden oder Alkalimetallalkoholaten, unter kontinuierlicher Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten niederalkoholischen Esters der niederen Carbonsäure durchgeführt. Falls zur Umesterung ein Ester einer nitrosubstituierten Carbonsäure verwendet wird, können die Niere gruppen, wenn erwünscht, nachträglich zu Aminogruppen reduziert werden.
Die genannten stabilen Vitamin-A-Ester können, wie gesagt, auch durch Umsetzung von Azlactonen, z. B. von Azlactonen der Formel
EMI2.1
oder der Formel
EMI2.2
worin R und R"Wasserstoff oder gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthaltende Kohlenwasserstoffreste und R' gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthaltende Kohlen wasserstoftreste darstellen, mit Vitamin A erhalten werden.
Beispiel 1
4 g Hippursäurechlorid werden in 50 ml absolutem Pyridin gelöst und mit 5,8 g Vitamin-A-Alkohol versetzt. Man lässt 5-6 Stunden stehen, giesst in 500 mI Wasser und schüttelt mit Essigester aus.
Die Essigesterlösung wird nacheinander mit 3n Salzsäure, 2n Sodalösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum auf ein Volumen von etwa 30 ml eingedampft und mit 150 ml absolutem Äther verdünnt. Nach dem Abkühlen auf - 150 wird abgenutscht und der Rückstand aus 40 ml Acetonitril umiristallisiert. Der so erhaltene Hippursäureester des Vitamins A kristallisiert in verfilzten, gelblichen Nädelchen und schmilzt bei 123-124 unter Zersetzung.
Beispiel 2
Unter Verwendung von 4,6 g p-Nitro-hippursäurechlorid anstelle des Hippursäurechlorides erhält man nach den Angaben in Beispiel 1 den p-Nitro- hippursäureester des Vitamins A, welcher nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 110-111 schmilzt.
Beispiel 3
Unter Verwendung von 4,6 g p-Chlor-hippursäurechlorid anstelIe des Hippursäurechlorides erhält man nach den Angaben in Beispiel 1 den p-Chlorhippursäureester des Vitamins A, welcher nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 106-108 schmilzt.
Beispiel 4
3,2 g 2- Phenyl - oxazolon - (5) (Azlacton der Hippursäure) werden zusammen mit 5,7 g Vitamin A-Alkohol in 50 mi Benzol gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man wäscht die Benzollösung nacheinander mit 3n Salzsäure, 2n Sodalösung und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt im Vakuum auf etwa 10 ml ein.
Nun verdünnt man mit 50 ml absolutem Äther und kühlt auf - 150 ab. Der beim Abnutschen erhaltene Niederschlag wird aus Acetonitril umkristallisiert.
Der so erhaltene Hippursäureester des Vitamins A schmilzt bei 123-124 .
Process for the production of stable vitamin A esters
It is well known that vitamin A is extremely sensitive to oxygen. So it decomposes z. B. under the influence of atmospheric oxygen when left standing within a few hours. The most commonly used esters of vitamin A so far, such as acetate and palmitate, have a similarly high level of instability. By adding antioxidants, e.g. B. from α-tocopherol, it is possible to improve the stability of vitamin A, but the effect that can be achieved by such measures is still completely inadequate for many purposes.
It has now surprisingly been found that carboxylic acid esters of vitamin A which carry acylamino groups, even without the addition of antioxidants, have an astonishingly high stability.
The subject of the present patent is a process for the production of stable vitamin esters, which is characterized in that vitamin A or derivatives thereof modified in the OH group with aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic carboxylic acids or in the carboxyl group bearing acylamino radicals converted derivatives or azlactones thereof.
The acylamino substituent can be located anywhere on the relevant acid residue. For example, the corresponding esters of the acids listed below can be mentioned as representatives of stable vitamin A esters: α-amino acids, such as serine, methionine, α-alanine, α-phenylalanine, glycine; ß-amino acids such as ß-alanine; γ-amino acids such as γ-amulo-butyric acid; araliphatic amino acids, such as p-amino cinnamic acid, and aromatic amino acids, such as p-amino-benzoic acid and p-amino-salicylic acid.
The amino radicals of these carboxylic acids can be substituted by both monobasic and dibasic acid radicals. The acyclic suitably has the meaning of acetyl, benzoyl or phthalyl. The acyl radicals can also have substituents, such as. B. halogen atoms, alkyl, nitro, amino, alkoxy or hydroxyl groups carry. In particular, the esters of vitamin A with the acids listed below have proven to be extremely stable:
Hippuric acid, p-nitro-hippuric acid, p-chloro-hippuric acid, phthalylglycine,
Benzoyl methionine, acetyl leucine, ss-benzoyl-alanine and p-acetane: inobenzoic acid.
The acid halides, in particular the acid chloride and the acid anhydrides, have proven to be particularly suitable reactive acid derivatives of the carboxylic acids mentioned. If the carboxylic acids used for the esterification have a nitro substituent, this can subsequently be e.g. B. reduced by catalytic hydrogenation to the amino group.
If the desired stable esters are obtained by transesterification, it is expedient to use a lower carboxylic acid ester of vitamin A, e.g. B. vitamin A acetate, and heats it with a lower alcohol ester of an acylamino-substituted carboxylic acid. The transesterification is carried out with advantage in the presence of transesterification catalysts; z. B. alkali metal hydroxides or alkali metal alcoholates, carried out with continuous removal of the lower alcoholic ester formed as a by-product of the lower carboxylic acid. If an ester of a nitro-substituted carboxylic acid is used for the transesterification, the kidney groups can, if desired, be subsequently reduced to amino groups.
The stable vitamin A esters mentioned can, as said, also by reacting azlactones, e.g. B. of azlactones of the formula
EMI2.1
or the formula
EMI2.2
wherein R and R "represent hydrogen or optionally oxygen, sulfur or nitrogen-containing hydrocarbon radicals and R 'optionally represent oxygen, sulfur or nitrogen-containing hydrocarbon radicals, are obtained with vitamin A.
example 1
4 g of hippuric acid chloride are dissolved in 50 ml of absolute pyridine, and 5.8 g of vitamin A alcohol are added. The mixture is left to stand for 5-6 hours, poured into 500 ml of water and extracted with ethyl acetate.
The ethyl acetate solution is washed successively with 3N hydrochloric acid, 2N soda solution and water, dried with sodium sulfate, evaporated to a volume of about 30 ml in vacuo and diluted with 150 ml of absolute ether. After cooling to -150, it is suction filtered and the residue is recrystallized from 40 ml of acetonitrile. The hippuric ester of vitamin A obtained in this way crystallizes in matted, yellowish needles and melts at 123-124 with decomposition.
Example 2
Using 4.6 g of p-nitro-hippuric acid chloride instead of hippuric acid chloride, the p-nitro-hippuric acid ester of vitamin A is obtained according to the information in Example 1, which melts at 110-111 after recrystallization from methanol.
Example 3
Using 4.6 g of p-chlorohippuric acid chloride instead of the hippuric acid chloride, the p-chlorohippuric acid ester of vitamin A is obtained according to the information in Example 1, which, after recrystallization from acetonitrile, melts at 106-108.
Example 4
3.2 g of 2-phenyl oxazolone (5) (azlactone of hippuric acid) are dissolved together with 5.7 g of vitamin A alcohol in 50 ml of benzene and left to stand overnight at room temperature. The benzene solution is washed successively with 3N hydrochloric acid, 2N soda solution and water, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo to about 10 ml.
Now dilute with 50 ml of absolute ether and cool down to - 150. The precipitate obtained on suction filtration is recrystallized from acetonitrile.
The hippuric acid ester of vitamin A thus obtained melts at 123-124.