Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Alkoholen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Alko holen der Formel
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worin Ri Alkyl, Aralkyl oder Alkenyl und
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die Gruppierung
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bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
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worin R2 einen niederen Alkoxy-, Aralkoxy- oder einen 3,
5-Dialkyl-pyrazolyl-(1)-Rest bedeutet, redu ziert.
Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen; Alkohole kann so durchgeführt werden, dass man Verbindungen der Formel 1I beispielsweise mit kom plexen Hydriden, vorzugsweise Lithiumaluminium- hydrid, reduziert.
Die praktische Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt: Die Lösung einer Verbindung der Formel Il; wie z. B.- 1-Methyl-D-lysergsäure-methylester, in einem indif ferenten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetra- hydrofuran, Dioxan oder Äthylmorpholin, wird mit mindestens 0,5 Mol Lithiumaluminiumhydrid redu ziert. Ein überschuss an Reduktionsmittel schadet nicht.
Die Reduktion wird vorteilhaft bei einer Tempe ratur von 20-80 ausgeführt.
Zur Aufarbeitung zersetzt man den entstandenen Komplex und allfällig vorhandenen überschuss an Reduktionsmittel mit Methanol. Nach Zusatz einer gesättigten anorganischen Salzlösung filtriert man ab und wäscht den Niederschlag mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise mit Chloroform oder methanolischer Atherlösung, nach,
und trocknet die vereinigten Filtrate über Kaliumcarbonat. Die Filtrate werden anschliessend zur Trockne verdampft und der Rückstand durch Kristallisation und/oder durch Chromatographie gereinigt.
9,10-Dihydrolysergole der Formel I, worin die Gruppierung
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und RI Alkyl oder Aralkyl bedeuten, können bei spielsweise auch erhalten werden, indem man Ver- bindungen der Formel Il der Reduktion mit Natrium und einem Alkohol unterwirft.
Die Reduktion er folgt in der Weise, dass man eine siedende Lösung der 9,10-Dihdyroverbindung der Formel II in einem Alkohol, vorzugsweise Äthanol, Isopropanol oder Methylamylalkohol, mit der 10- bis 30fachen Menge in kleine Stückchen zerschnittenem Natrium versetzt. Nach beendeter Reduktion dampft man den Alko hol ab, fügt vorsichtig Wasser zu, schüttelt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Methylenchlorid, aus, und reinigt das Endprodukt durch Kristallisation und/oder Chromatographie.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Ver bindungen sind kristallin und bilden mit anorgani schen und organischen Säuren bei Raumtemperatur beständige kristallisierte Salze. Die Farbreaktionen nach Keller und nach Van Urk sind positiv.
Die neuen Verbindungen sind in Wasser wenig, in polaren organischen Lösungsmitteln im allgemei nen gut, in Benzol oder Petroläther hingegen schwer löslich.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten neuen Verbindungen besitzen therapeutisch ver wertbare pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Sie zeichnen sich beispielsweise durch eine starke serotoninhem- mende Wirkung aus.
Ausserdem dienen die Verfahrensprodukte auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medika menten. Ausgangsprodukte der Formel II, worin R, eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe bedeutet, können z. B.
hergestellt werden, indem man in 1-Stellung nicht substituierte Ester in bekannter Weise alkyliert, aralkyliert oder alkenyliert. Zu den gleichen Aus gangsprodukten gelangt man auch, wenn man eine in 1-Stellung alkylierte,
aralkylierte oder alkenylierte Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure in ein entspre chendes Säurehalogenid überführt und dieses an schliessend mit dem gewünschten Alkohol verestert. Die entsprechenden Säuren werden durch alkalische Verseifung von in 1-Stellung substituierten Mutter kornalkaloiden, z. B. 1-Methylergotamin, erhalten.
Eine weitere Möglichkeit, diese Ausgangspro dukte herzustellen, besteht darin, dass man in 1-Stel- lung substituierte Mutterkornalkaloide, z. B. 1-Me- thyl-ergotamin, mit Hydrazin spaltet, das erhaltene 1-substituierte Lysergsäure-hydrazid mit salpetriger Säure ins Azid überführt und dieses mit einem Alko hol R.,OH umsetzt.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Ver bindungen der Formel II, worin R, einen 3,5-Di- alkyl-pyrazolyl-(1)-Rest bedeutet, können beispiels weise wie folgt hergestellt werden: Ein Hydrazid der Lysergsäure- oder der Dihydrolysergsäure-Reihe wird mit einem ss-Diketon der Formel III Alkyl-CO-CH,7 CO Alkyl III in einem mit Wasser mischbaren Äther, z.
B. Di- methoxyäthan oder Tetrahydrofiiran, bei Raum temperatur in Gegenwart von 1-2 Mol einer anorga nischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, umgesetzt.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind un- korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 1-Methyl-D-lysergol 0,5g Lithiumaluminiumhydrid in 10 cm abs.
Tetrahydrofuran werden unter Rühren mit der Lö sung von 1,0 g 1-Methyl-D-lysergsäure-methylester in 100 cm-- abs. Tetrahydrofuran versetzt. Das Re aktionsgemisch wird darauf in einer Stickstoffatmo sphäre unter stetigem Rühren während einer Stunde bei einer ölbadtemperatur von 40 gehalten. An schliessend kühlt man ab und zersetzt den entstan denen Komplex und überschüssiges Lithiumalumi- niumhydrid mit 1 cm3 Methanol.
Nach Zusatz von 3 cm3 Wasser, 10 g Kaliumcarbonat und 5 g hoch gereinigter Fullererde wird filtriert und der Rück stand mit einer 3 % igen methanolischen Ätherlösung nachgewaschen. Die vereinigten, über Kaliumcarbo- nat getrockneten Filtrate werden im Vakuum ein geengt.
Das erhaltene gelbe Öl kristallisiert beim Behandeln mit wenig Methylenchlorid/Methanol. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus dem glei chen Lösungsmittelgemisch erhält man schwach gelb gefärbte Kristalle vom Smp. 222-223 (Zers.).
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Der als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methyl- D-lysergsäure-methylester wird wie folgt hergestellt:
5 g 1-Methyl-ergotamin und 12,5 g Bariumhydroxyd werden in 20 cm3 Äthanol und 20 cm-' Wasser in Gegenwart von 0,25g Natriumdithionit 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten fügt man 50 cm-' konz. Ammoniak hinzu, fällt das Barium als Sulfat, filtriert, und engt das Filtrat auf 50 cm-, ein wobei 1,7 g eines Gemisches von 1-Methyl-D- lysergsäure und 1-Methyl-D-isolysergsäure auskristal lisieren.
Dieses suspendiert man in 100 cm-- Methanol, leitet unter Eiskühlung Chlorwasserstoffgas ein, bis alles in Lösung gegangen ist, rührt noch 1 < @ Stunde bei Raumtemperatur, giesst hierauf auf Eis und schüttelt dann zwischen Chloroform und verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung aus. Beim Ver dampfen der Chloroformlösung verbleibt der Ester als gelbliches Öl, das ohne Reinigung der oben be schriebenen Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid unterworfen wird.
<I>Beispiel 2</I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergol 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 cm3 abs.
Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lö sung von 1,33 g 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lyserg- säure-methylester (Smp. 115-116 ) in 100 cm3 abs. Tetrahydrofuran versetzt. Man verfährt weiter wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene schwach gelb ge färbte Öl durch Zusatz von Methylenchlorid/Methanol zur Kristallisation gebracht.
Nach dreimaligem Um kristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch erhält man farblose Kristalle, die bei 253-253,5 schmelzen.
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<I>Beispiel 3</I> 1-Allyl-D-lysergol Zu einer Lösung von 3 g 1-Allyl-D-lysergsäure- methylester in 100 cm?, abs. Äther tropft man unter Rühren in eine solche von 2,6 g Lithiumaluminium hydrid in 100 cm?, Äther zu und rührt das Gemisch noch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur.
Hierauf zersetzt man den Komplex und das über schüssige Hydrid durch Eintropfen von Methanol und versetzt anschliessend mit 250 cm3 Wasser. Man sättigt nun mit Kohlensäuregas, fügt 150 g Pottasche hinzu, trennt die Ätherphase ab und schüttelt die wässerige Phase noch zweimal mit Äther aus. Die vereinigten, über Pottasche getrockneten Äther auszüge verdampft man zur Trockne und chromato- graphiert das aus 1-Allyl-D-lysergol und 1-Allyl- isolysergol bestehende Rohprodukt an einer Säule von 85g Aluminiumoxyd.
Mit abs. Chloroform wird zuerst das 1-Allyl isolysergol und hierauf mit dem selben Lösungsmittel das 1-Allyl-D-lysergol als nicht zur Kristallisation zu bringendes Öl ins Filtrat ge waschen.
1-Allyl-lysergol-Bimaleinat: aus Äthanol Prismen vom Smp. 155-158 .
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Kellersche Farbreaktion: zuerst stumpf violett, wird im Lauf von 1/2 Minute ohvbraun; van Urksche Farbreaktion: rosarot.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 1-Allyl D- lysergsäure-methylester wird wie folgt hergestellt: Man setzt D-Lysergsäure in flüssigem Ammoniak mit Natriumamid und Allylbromid um, verdampft den. Ammoniak, nimmt den Rückstand in Wasser auf und bringt die Lösung durch Zusatz von Essigsäure auf einen pH von 4-6. Die sich dabei schmierig aus scheidende 1-Allyl-D-lysergsäure kristallisiert man hierauf aus Methanol. Smp.: 209-211.
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Eine Suspension von 1-Allyl-D-lysergsäure in Methanol wird mit überschüssiger ätherischer Diazo- methanlösung versetzt, das Gemisch nach Abklingen der Stickstoffentwicklung zur Trockne verdampft und der verbleibende ölige 1-Allyl-D-lysergsäure- methylester ohne Reinigung oder Charakterisierung zur Reduktion verwendet.
<I>Beispiel 4</I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergol 1 g 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure-methyl- ester löst man in 50 cm?, siedendem abs. Butanol, fügt rasch 2,5g Natrium hinzu, und schüttelt bei Siedehitze energisch, bis alles Natrium gelöst ist, worauf nochmals 25 cm3 Butanol und 1 g Natrium zugefügt werden, das man in gleicher Weise reagieren lässt.
Nachdem alles Metall gelöst ist, versetzt man mit 50 cm3 Eiswasser, sättigt mit Kohlensäure, ver dampft am Vakuum zur Trockne und extrahiert den Trockenrückstand mit Äthanol. Das durch Ver dampfen des Äthanols gewonnene rohe 1-Methyl- 9,10-dihydro-D lysergol wird anschliessend aus Me- thylenchlorid/lVlethanol zur Kristallisation gebracht. Smp. <B>2531.</B>
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Kellersche Farbreaktion: blau.
<I>Beispiel 5</I> 1-Benzyl-D-lysergol Man kocht 2,84 g 1-Benzyl-D-lysergsäure-methyl- ester mit 2,4g LiA1H4 in 350 cm-' abs. Äther 3 Stunden unter Rückfluss, zersetzt dann den Komplex und überschüssiges Reduktionsmittel mit 10 cm3 Methanol, fügt 20 cm3 gesättigte Natriumsulfat- lösung hinzu und filtriert.
Den Filterrückstand wäscht man mehrmals mit warmem Chloroform, trocknet die vereinigten Filtrate über Magnesiumsulfat, ver dampft im Vakuum zur Trockne und chromatogra- phiert den aus einem Gemisch von 1-Benzyl-D- lysergol und 1-Benzyl-D-isolysergol bestehenden Rückstand (2,56 g) an einer Säule von 80 g Alumi- niumoxyd.
Mit abs. Chloroform wird zuerst das 1 Benzyl- D-isolysergol und hierauf mit Chloroform + 0,1 bis 0,5 % Alkohol das 1-Benzyl-D-lysergol ins Filtrat gewaschen.
Zur Überführung des letzteren ins Bi maleinat löst man 1,26 g Base und 0,47g Malein- säure in Methanol und fügt Äther bis zur beginnen den Kristallisation hinzu. 1 - Benzyl - D - lysergol - bimaleinat bildet aus Methanol farblose Prismen, die sich ab 148 zu zer setzen beginnen und auch bei weiterem Erhitzen 9s nicht scharf und klar schmelzen.
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Kellersche Farbreaktion:
braun, schwach rot stichig, van Urksche Farbreaktion: rosarot.
Der 1-Benzyl-D lysergsäure-methylester wird wie folgt hergestellt: 5 g D-Lysergsäure werden in flüs sigem Ammoniak mit 1,45g Natriumamid und 8 g Benzylbromid in der üblichen Weise benzyliert, der Ammoniak verdampft und die 1-Benzyl-D-lysergsäure durch Auflösen des Rückstandes in Wasser und Ab stumpfen der Lösung auf pH 5-6 mittels Essig säure als amorphe Masse abgeschieden.
Diese wird ohne weitere Reinigung in Methanol gelöst und mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung ver- estert. Der rohe 1-Benzyl-D-lysergsäure-methylester wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd von Nebenprodukten befreit und hierauf ohne weitere Charakterisierung in der oben beschriebenen Weise reduziert.
Process for the preparation of new heterocyclic alcohols The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic alcohols of the formula
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wherein Ri is alkyl, aralkyl or alkenyl and
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the grouping
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mean, which is characterized in that one compounds of the formula
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wherein R2 is a lower alkoxy, aralkoxy or a 3,
5-dialkyl-pyrazolyl- (1) radical means reduced.
The inventive production of the new; Alcohols can be carried out in such a way that compounds of the formula II are reduced, for example, with complex hydrides, preferably lithium aluminum hydride.
The practical implementation of the process is as follows: The solution of a compound of the formula II; such as B. 1-methyl-D-lysergic acid methyl ester, in an indif ferent solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or ethyl morpholine, is redu ed with at least 0.5 mol of lithium aluminum hydride. An excess of reducing agent does no harm.
The reduction is advantageously carried out at a temperature of 20-80.
For work-up, the resulting complex and any excess reducing agent present are decomposed with methanol. After adding a saturated inorganic salt solution, it is filtered off and the precipitate is washed with a suitable solvent, for example with chloroform or methanolic ether solution,
and dry the combined filtrates over potassium carbonate. The filtrates are then evaporated to dryness and the residue is purified by crystallization and / or by chromatography.
9,10-Dihydrolysergole of the formula I, in which the grouping
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and RI denote alkyl or aralkyl can also be obtained, for example, by subjecting compounds of the formula II to reduction with sodium and an alcohol.
The reduction is carried out in such a way that a boiling solution of the 9,10-dihydric compound of the formula II in an alcohol, preferably ethanol, isopropanol or methylamyl alcohol, is mixed with 10 to 30 times the amount of sodium cut into small pieces. When the reduction is complete, the alcohol is evaporated, water is carefully added, shaken out with a water-immiscible solvent, preferably chloroform or methylene chloride, and the end product is purified by crystallization and / or chromatography.
The new compounds produced according to the invention are crystalline and form stable crystallized salts with inorganic and organic acids at room temperature. The color reactions according to Keller and Van Urk are positive.
The new compounds are not very soluble in water, generally good in polar organic solvents, but sparingly soluble in benzene or petroleum ether.
The new compounds manufactured by the present process have therapeutically verifiable pharmacodynamic properties that make them valuable drugs. They are characterized, for example, by a strong serotonin-inhibiting effect.
In addition, the process products also serve as intermediate products for the manufacture of medicaments. Starting products of the formula II, in which R, is an alkoxy or aralkoxy group, can, for. B.
be prepared by alkylating, aralkylating or alkenylating esters unsubstituted in the 1-position in a known manner. The same starting products are obtained if one alkylated in the 1-position,
aralkylated or alkenylated lysergic acid or dihydrolysergic acid is converted into a corresponding acid halide and then esterified with the desired alcohol. The corresponding acids are obtained by alkaline saponification of mother grain alkaloids substituted in the 1-position, e.g. B. 1-methylergotamine obtained.
Another way to produce these starting products is to use ergot alkaloids substituted in the 1-position, e.g. B. 1-methyl-ergotamine, cleaves with hydrazine, converts the 1-substituted lysergic acid hydrazide obtained into the azide with nitrous acid and converts this with an alcohol R., OH.
The compounds of the formula II used as starting substances, in which R 1 is a 3,5-dialkylpyrazolyl (1) radical, can be prepared, for example, as follows: A hydrazide of the lysergic acid or dihydrolysergic acid series is with an SS-diketone of the formula III alkyl-CO-CH, 7 CO-alkyl III in a water-miscible ether, e.g.
B. dimethoxyethane or tetrahydrofuran, reacted at room temperature in the presence of 1-2 moles of an inorganic acid, preferably hydrochloric acid.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
<I> Example 1 </I> 1-methyl-D-lysergol 0.5g lithium aluminum hydride in 10 cm abs.
Tetrahydrofuran are mixed with the solution of 1.0 g of 1-methyl-D-lysergic acid methyl ester in 100 cm-- abs. Tetrahydrofuran added. The reaction mixture is then kept in a nitrogen atmosphere with constant stirring at an oil bath temperature of 40 for one hour. It is then cooled and the resulting complex and excess lithium aluminum hydride are decomposed with 1 cm3 of methanol.
After adding 3 cm3 of water, 10 g of potassium carbonate and 5 g of highly purified fuller's earth, the mixture is filtered and the residue is washed with a 3% methanolic ether solution. The combined filtrates, dried over potassium carbonate, are concentrated in vacuo.
The yellow oil obtained crystallizes on treatment with a little methylene chloride / methanol. After recrystallizing twice from the same solvent mixture, pale yellow crystals with a melting point of 222-223 (decomp.) Are obtained.
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The 1-methyl-D-lysergic acid methyl ester used as the starting material is prepared as follows:
5 g of 1-methyl-ergotamine and 12.5 g of barium hydroxide are refluxed for 2 hours in 20 cm 3 of ethanol and 20 cm of water in the presence of 0.25 g of sodium dithionite. After cooling, add 50 cm- 'conc. Ammonia is added, the barium falls as sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated to 50 cm-, 1.7 g of a mixture of 1-methyl-D-lysergic acid and 1-methyl-D-isolysergic acid crystallize out.
This is suspended in 100 cm-methanol, passed in hydrogen chloride gas with ice-cooling until everything has dissolved, stirred for a further 1 hour at room temperature, then poured onto ice and then shaken out between chloroform and dilute sodium hydrogen carbonate solution. When the chloroform solution is evaporated, the ester remains as a yellowish oil, which is subjected to the above-described reduction with lithium aluminum hydride without purification.
<I> Example 2 </I> 1-methyl-9,10-dihydro-D-lysergol 1.0 g lithium aluminum hydride in 10 cm3 abs.
Tetrahydrofuran is mixed with a solution of 1.33 g of 1-methyl-9,10-dihydro-D-lysergic acid methyl ester (melting point 115-116) in 100 cm3 of abs. Tetrahydrofuran added. The procedure described in Example 1 is continued. After evaporation of the solvent, the pale yellow oil obtained is made to crystallize by adding methylene chloride / methanol.
After three recrystallization from the same solvent mixture, colorless crystals are obtained which melt at 253-253.5.
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<I> Example 3 </I> 1-Allyl-D-lysergol To a solution of 3 g of 1-allyl-D-lysergic acid methyl ester in 100 cm ?, abs. Ether is added dropwise with stirring to a solution containing 2.6 g of lithium aluminum hydride in 100 cm ?, ether and the mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature.
The complex and the excess hydride are then decomposed by the dropwise addition of methanol and 250 cm3 of water are then added. It is now saturated with carbonic acid gas, 150 g of potash are added, the ether phase is separated off and the aqueous phase is shaken out twice more with ether. The combined ether extracts, dried over potash, are evaporated to dryness and the crude product consisting of 1-allyl-D-lysergol and 1-allyl-isolysergol is chromatographed on a column of 85 g of aluminum oxide.
With abs. Chloroform will first wash the 1-allyl isolysergol and then with the same solvent the 1-allyl-D-lysergol into the filtrate as an oil that cannot be crystallized.
1-Allyl-lysergol-bimaleate: from ethanol prisms with a melting point of 155-158.
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Keller's color reaction: first dull violet, becomes ohv-brown in the course of 1/2 minute; van Urk's color reaction: rose-red.
The 1-allyl D-lysergic acid methyl ester used as starting material is prepared as follows: D-lysergic acid is reacted in liquid ammonia with sodium amide and allyl bromide, and the evaporated. Ammonia, the residue is taken up in water and the solution is brought to a pH of 4-6 by adding acetic acid. The 1-allyl-D-lysergic acid which separates out greasily is then crystallized from methanol. M.p .: 209-211.
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Excess ethereal diazomethane solution is added to a suspension of 1-allyl-D-lysergic acid in methanol, the mixture is evaporated to dryness after the evolution of nitrogen has subsided and the remaining oily methyl 1-allyl-D-lysergic acid is used for reduction without purification or characterization .
<I> Example 4 </I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergol 1 g of 1-methyl-9,10-dihydro-D-lysergic acid methyl ester is dissolved in 50 cm ?, boiling abs . Butanol, quickly add 2.5 g of sodium, and shake vigorously at boiling point until all of the sodium has dissolved, whereupon another 25 cm3 of butanol and 1 g of sodium are added, which are allowed to react in the same way.
After all the metal has dissolved, 50 cm3 of ice water are added, the mixture is saturated with carbonic acid, evaporated to dryness in a vacuum and the dry residue is extracted with ethanol. The crude 1-methyl-9,10-dihydro-D lysergol obtained by evaporating the ethanol is then made to crystallize from methylene chloride / ethanol. M.p. <B> 2531. </B>
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Keller's color reaction: blue.
<I> Example 5 </I> 1-Benzyl-D-lysergol 2.84 g of 1-benzyl-D-lysergic acid methyl ester with 2.4 g of LiA1H4 are boiled in 350 cm- 'abs. Ether under reflux for 3 hours, then decompose the complex and excess reducing agent with 10 cm3 of methanol, add 20 cm3 of saturated sodium sulfate solution and filter.
The filter residue is washed several times with warm chloroform, the combined filtrates are dried over magnesium sulfate, evaporated to dryness in vacuo and the residue consisting of a mixture of 1-benzyl-D-lysergol and 1-benzyl-D-isolysergol (2 , 56 g) on a column of 80 g aluminum oxide.
With abs. Chloroform is first washed the 1-benzyl-D-isolysergol and then the 1-benzyl-D-lysergol into the filtrate with chloroform + 0.1 to 0.5% alcohol.
To convert the latter into bi maleate, 1.26 g of base and 0.47 g of maleic acid are dissolved in methanol and ether is added until crystallization begins. 1 - Benzyl - D - lysergol - bimaleate forms colorless prisms from methanol, which start to decompose from 148 and do not melt sharply and clearly even after further heating for 9s.
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Keller's color reaction:
brown, slightly red tinged, Van Urk color reaction: pink-red.
The 1-benzyl-D-lysergic acid methyl ester is prepared as follows: 5 g of D-lysergic acid are benzylated in liquid ammonia with 1.45 g of sodium amide and 8 g of benzyl bromide in the usual way, the ammonia evaporates and the 1-benzyl-D- Lysergic acid deposited as an amorphous mass by dissolving the residue in water and blunting the solution to pH 5-6 using acetic acid.
This is dissolved in methanol without further purification and esterified with excess ethereal diazomethane solution. The crude 1-benzyl-D-lysergic acid methyl ester is freed from by-products by chromatography on aluminum oxide and then reduced in the manner described above without further characterization.