Verfahren zur Herstellung von N'-substituierten N-Thiophensulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Thiophensulfonylharnstoffen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass N'-substituierte N-Thiophensulfonylharnstoffe der Formel I,
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worin
R einen gegebenenfalls durch Heteroatome unter brochenen Alkylrest, einen Alkenyl-, Cycloalkyl oder Aralkylrest,
X Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedermole kulare Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Nitro gruppe, die Aminogruppe oder eine Acylamino oder Sulfonylaminogruppe, und
Y Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine niedere
Alkylgruppe bedeuten, nach peroraler Verabreichung eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken.
Man stellt die vorstehend definierten Verbindungen erfindungsgemäss her, indem man ein Amin der Formel II R-NH2 (11 > mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Thiophensulfonylcarbaminsäure der Formel III,
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umsetzt. Dazu geeignete funktionelle Derivate solcher Carbaminsäuren sind deren Ester, z. B. niedermolekulare Alkylester, wie insbesondere die Methylester.
Als Thiophensulfonylcarbaminsäurederivate der Formel III können beispielsweise diejenigen, welche sich aus den nachstehenden Thiophensulfonsäuren ableiten, Verwendung finden:
2-Thiophensulfonsäure,
5 -Chlor-2-thiophensulfons äure,
4, 5-Dichlor-2-thiophensulfons äure, 3 -Brom-2-thiophensulfons äure,
5-Brom-2-thiophensulfonsäure,
3 ,4-Dibrom-2-thiophensulfonsäure, 4,5-Dibrom-2-thiophensulfonsäure,
4-Nitro-2-thiophensulfonsäure, 5 -Nitro-2-thiophensulfonsäure, 5-Amino-2-thiophensulfons äure,
5 -Acetamino-2-thiophensulfonsäure,
3 -Thiophensulfons äure,
2, 5-Dibrom-3-thiophensulfonsäure, 5-Methyl-2-thiophensulfons äure,
4,5 -Dimethyl-2-thiophensulfons äure, 2,
5-Dimethyl-3-thiophensulfonsäure,
4-Brom-5-methyl-2-thiophensulfonsäure und
5-Brom-4-methyl-2-thiophen-sulfonsäure.
Zur erfindungsgemässen Anwendung geeignete Amine sind beispielsweise das Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, fl-Methyl-pentyl-, n-Octyl-, ss-Äthyl-hexyl-, ss-Äthoxy-äthyl-, Allyl-, Crotyl-, Methallyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Endomethylencyclohexylmethyl-, Benzyl- und ss-Phenyl äthylamin.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in üblicher Weise in beständige, wasserlösliche Alkalisalze überführen.
Im nachstehenden Beispiel bedeuten Teile Ge- wichtsteile. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
22,1 Teile N-(Thiophensulfonyl-2)-carbaminsäure-methylester werden mit 8 Teilen n-Butylamin in 50 Volumteilen Glykolmonomethyläther 4-Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend engt man das Reaktionsgemisch am Vakuum ein, löst den Rückstand in verdünntem Ammoniak, filtriert, entfärbt das Filtrat mit Tierkohle und fällt daraus den N-(Thio phensulfonyl-2)-N-n-butyl-harnstoff mit verdünnter Salzsäure. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt er bei 152-154,5 .
In analoger Weise erhält man nachstehende Verbindungen der allgemeinen Formel IV:
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Nr. X R Schmelzpunkt
1 H n-C3H7 140-140,5
2 H isoC3H7 147-148,50
3 H iso-C4Hg 179,5-182,5
4 H sek. C4H9 162,5-163,5
5 H iso-C5HIl 133,5-135,5
6 H Cyclohexyl 185-186
7 C1 n-C3H7 170,5-172,5
8 C1 iso-C3H7 155-156,50
9 Cl n-C4Hg 132,5-133,5 10 C1 iso-C4Hg 163-164 11 C1 sek.C4H9 127,5-1290 12 Cl iso-C5H11 132-133 13 C1 -CH2CH=CH2 131,5-1320 14 Br n-C3H7 165-166,5 15 Br iso-C3H7 165,5-167,
5 16 Br iso-C4Hg 166-167,5 17 Br sek. C4H9 135-136 18 Br iso-C5HJ, 131,5-133 19 Br Cyclohexyl 176,5-1770
Process for the preparation of N'-substituted N-thiophenesulfonylureas
The present invention relates to a process for the preparation of new N'-substituted N-thiophenesulfonylureas with valuable pharmacological properties.
It has been found that N'-substituted N-thiophenesulfonylureas of the formula I,
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wherein
R an alkyl radical optionally interrupted by heteroatoms, an alkenyl, cycloalkyl or aralkyl radical,
X is hydrogen, a halogen atom, a low molecular weight alkyl or alkoxy group, the nitro group, the amino group or an acylamino or sulfonylamino group, and
Y is hydrogen, a halogen atom or a lower one
Alkyl group mean, cause a strong lowering of the blood sugar level after oral administration.
The compounds defined above are prepared according to the invention by adding an amine of the formula II R-NH2 (11> with a reactive, functional derivative of a thiophenesulfonylcarbamic acid of the formula III,
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implements. Functional derivatives of such carbamic acids suitable for this purpose are their esters, e.g. B. low molecular weight alkyl esters, such as in particular the methyl esters.
As thiophenesulfonylcarbamic acid derivatives of the formula III, for example, those which are derived from the following thiophenesulfonic acids can be used:
2-thiophenesulfonic acid,
5-chloro-2-thiophenesulfonic acid,
4,5-dichloro-2-thiophenesulfonic acid, 3-bromo-2-thiophenesulfonic acid,
5-bromo-2-thiophenesulfonic acid,
3, 4-dibromo-2-thiophenesulfonic acid, 4,5-dibromo-2-thiophenesulfonic acid,
4-nitro-2-thiophenesulfonic acid, 5-nitro-2-thiophenesulfonic acid, 5-amino-2-thiophenesulfonic acid,
5 -acetamino-2-thiophenesulfonic acid,
3-thiophenesulfonic acid,
2, 5-dibromo-3-thiophenesulfonic acid, 5-methyl-2-thiophenesulfonic acid,
4,5-dimethyl-2-thiophenesulfonic acid, 2,
5-dimethyl-3-thiophenesulfonic acid,
4-bromo-5-methyl-2-thiophenesulfonic acid and
5-bromo-4-methyl-2-thiophene sulfonic acid.
Amines suitable for use in accordance with the invention are, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, n-amyl, isoamyl, n-hexyl, fl-methyl-pentyl, n-octyl, ss-ethyl-hexyl, ss-ethoxy-ethyl, allyl, crotyl, methallyl , Cyclopentyl, cyclohexyl, endomethylene cyclohexylmethyl, benzyl and ss-phenyl ethylamine.
The compounds of the general formula I prepared according to the invention can be converted into stable, water-soluble alkali salts in the usual manner.
In the example below, parts mean parts by weight. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
22.1 parts of methyl N- (thiophenesulfonyl-2) carbamate are refluxed with 8 parts of n-butylamine in 50 parts by volume of glycol monomethyl ether for 4 hours. The reaction mixture is then concentrated in vacuo, the residue is dissolved in dilute ammonia, filtered, the filtrate is decolorized with animal charcoal and N- (thiophenesulfonyl-2) -N-n-butylurea is precipitated therefrom with dilute hydrochloric acid. After recrystallization from ethanol, it melts at 152-154.5.
The following compounds of the general formula IV are obtained in an analogous manner:
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No. X R melting point
1 H n-C3H7 140-140.5
2 H isoC3H7 147-148.50
3 H iso-C4Hg 179.5-182.5
4 H sec. C4H9 162.5-163.5
5 H iso-C5HIl 133.5-135.5
6 H cyclohexyl 185-186
7 C1 n-C3H7 170.5-172.5
8 C1 iso-C3H7 155-156.50
9 Cl n-C4Hg 132.5-133.5 10 C1 iso-C4Hg 163-164 11 C1 sec. C4H9 127.5-1290 12 Cl iso-C5H11 132-133 13 C1 -CH2CH = CH2 131.5-1320 14 Br n-C3H7 165-166.5 15 Br iso-C3H7 165.5-167,
5 16 Br iso-C4Hg 166-167.5 17 Br sec. C4H9 135-136 18 Br iso-C5HJ, 131.5-133 19 Br cyclohexyl 176.5-1770