Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-pyrazolo-(3,4-d)pyrimidinen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der For mel
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oder ihrer tautomeren Formen.
Darin ist R1 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest, ein Hydroxyalkylrest, ein Halogenalkylrest, ein Oxa- alkylrest, ein Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Aralkyl- oder Heterocyclyl-alkylrest oder ein höchstens zwei kerniger Aryl- oder heterocyclischer Rest.
Beispiele solcher Substituenten sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-(1)- Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 2-Methyl-butyl-(3)- oder Hexylreste, 3- Oxa-pentyl-(5)- oder 3-Oxa-heptyl-(6)reste, Hydroxy- oder Halogenniederalkylreste,
wie Hydroxy- oder Chloräthylreste, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-methyl-, -äthyl- oder -propylreste, Phenylalkyl-, wie 1- oder 2-Phenyl- äthyl- oder Phenylmethyl- oder Phenylreste, in denen die aromatischen Kerne Substituenten tragen können,
wie niedere Alkyl- oder freie oder substituierte Hy- droxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, Halogen atome, Trifluormet'hyl- oder Nitrogruppen, oder ge gebenenfalls entsprechend substituierte einkernige heterocyclische oder Heterocyclylalkyl-reste, wie Py- ridyl-, Thienyl-, Furyl-,
Thenyl- oder Furfurylreste. In den genannten substituierten Oxy-, Mercapto- oder Aminogruppen sind die Substituenten insbeson- dere solche der oben genannten Art, vor allem nie dere Alkylreste, so dass es sich zum Beispiel um Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen, entsprechende Alkylmercaptogruppen,
Methylendi- oxygruppen, Mono- oder Dialkylaminogruppen, wie Mono- oder Dimethyl-, -äthyl-, -propyl-, -butyl- oder -pentylaminogruppen handelt. Als Halogenatome sind vor allem Fluor, Chlor oder Brom zu nennen.
R3 steht für Wasserstoff oder in zweiter Linie für einen niederen Alkylrest, z. B. einen der für R1 ge nannten, vor allem Methyl.
R, bedeutet einen gegebenenfalls, z. B. wie oben gezeigt, substituierten Aryl, Aralkyl, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest.
R, ist zum Beispiel ein Phenylalkyl-, wie 1- oder 2-Phenyläthyl- oder Phenylmethyl- oder Phenylrest, in dem die aro matischen Kerne Substituenten tragen können, wie niedere Alkylreste oder freie oder substituierte Hy- droxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, Halogen atome, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen,
oder ein gegebenenfalls entsprechend substituierter einkerni ger heterocyclischer oder Heterocyclyl-alkylrest, wie ein Pyridyl-, Thienyl-, Furyl-, Thenyl- oder Furfuryl- rest. Substituierte Hydroxy-, Mercapto- oder Amino- gruppen an den Phenylresten sind dabei vor allem niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy,
Prop- oxy, Butoxy, Methylendioxy oder die Methylmer- capto- oder Dimethylaminogruppe; als Halogenatom ist vor allem Chlor oder Brom zu nennen. In den oben genannten Aralkyl- bzw. Heterocyclylalkylresten können die Alkylgruppen noch weiter substituiert sein, z. B. durch einen Arylrest, wie dies zum Bei spiel im Diphenylmethylrest der Fall ist.
R4 ist eine freie oder mono- oder disubstituierte Aminogruppe. Als Substituenten kommen neben einer Aminogruppe vor allem niedere Kohlenwasser stoffreste, wie niedere Alkylreste, z.
B. die oben ge- nannten, oder niedere Alkylenreste, die auch durch Heteroatome, wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwe felatome unterbrochen sein können, wie Butylen- (1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen- (2,5)-, Heptylen-(1,7)- oder Heptylen-(2,6)-reste oder 3-Oxa- oder -Aza-pentylen-(1,5)-reste oder 3-Aza- hexylen-(1,6)-reste in Frage.
R4 stellt insbesondere eine Mono- oder Dimethyl-, -äthyl-, -propyl- oder -butyl-aminogruppe oder eine Pyrrolidino-, Piperi- dino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe, wie die N-Methyl-piperazinogruppe, oder eine Hydrazino- gruppe dar.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie coronarerweiternd wirksam. Die neuen Verbindungen können somit als Heilmittel, vor allem bei Durchblu tungsstörungen des Herzmuskels, aber auch als Zwi schenprodukte zur Herstellung solcher Heihnittel dienen.
Besonders wertvoll als coronarerweiternd'e Mittel sind Verbindungen der Formel
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und die Salze davon, worin R, Wasserstoff, Nieder alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl- (2), 3-Methyl-butyl-(2), Pentyl-(2), Pentyl-(3), Cyclo- alkyl, z.
B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Hydroxy- niederalkyl-, wie Hydroxyäthyl, Halogenniederalkyl, wie Chloräthyl, Oxaniederalkyl, wie 3-Oxapentyl, oder einen ein- oder zweikernigen Aryl-, wie Phenyl- rest bedeutet, wobei die Arylreste unsubstituiert oder durch Halogen, wie Chlor oder Brom, Alkoxy,
wie Methoxy oder Äthoxy, Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Methylendioxy, Trifluormethyl, Nitro- oder Amino mono-, di- oder trisubstituiert sein können, oder einen Pyridylrest darstellt,
und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R6 für einen Aryl- oder Aralkyl-, wie einen Phenyl- oder Phenylalkyl-, vor allem Phenylmethylrest steht, wobei die Arylreste, wie oben gezeigt, substituiert sein können und worin R4 eine freie oder zum Bei spiel, wie oben gezeigt, substituierte Aminogruppe ist.
Besonders wertvoll sind. die Verbindungen der Formel
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und ihre Salze, worin R4 die oben gegebene Bedeu tung hat und R1 Wasserstoff oder vor allem einen niedern Alkylrest darstellt, R3 einen niederen Alkyl- rest oder vor \allem Wasserstoff und R, einen unsub- stituierten oder im Phenylrest durch Chlor, Methoxy, Methylendioxy,
Methyl oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituierten Benzylrest darstellt.
In diesen verschiedenen bevorzugten Gruppen von Verbindungen ist R4 vor allem eine Di nieder alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazino-, wie N-Methyl-piperazinogruppe.
Vor allem zu nennen ist das ausgezeichnete, coro- narerweiternde Wirkung aufweisende 1-Isopropyl-4- dimethyl - amino - 6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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sowie das entsprechende 1-Isopropyl-4-piperidino-6- phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in 1-R1-3-R3-6-R.- 4-X-pyrazolo[3,4-d]pyri- midinen, worin X ein austauschbarer Rest ist und R1, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, X durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel R4H oder einem Salz davon gegen die Amino- gruppe R4 austauscht.
Gegen eine Aniinogruppe austauschbare Reste sind vor allem reaktionsfähige, veresterte Oxygrup- pen, z. B. Halogenatome, wie Chlor, oder freie oder substituierte Mercaptogruppen, wie Alkyl- oder Ben- zylmercaptogruppen,. Der Austausch kann in übli cher Weise, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmit tels, im geschlossenen oder offenen Gefäss erfolgen.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden 4-Halogen- und 4-Mer- capto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine können erhalten werden, wenn man in 1-Ri-3-R3-6-R.- 4-hydroxy-pyr- azolo[3,4-d]pyrimidinen mit üblichen Halogenie- rungsmitteln, z.
B. Phosphorsäurehalogeniden, wie Phosphoroxychlorid oder -pentachlorid, die freie Hy- droxygruppe gegen Halogenatome, wie Chlor oder Brom, austauscht, oder durch Behandlung mit Sul- furierungsmitteln, wie Phosphorpentasulfid, die freie Hydroxygruppe in eine Mercaptogruppe umwandelt.
In den erhaltenen 4-Halogenverbindungen lassen sich die Halogenatome in üblicher Weise gegen freie oder substituierte Mercaptogruppen austauschen, z. B. durch Umsetzung mit Thioharnstoff, Metall salzen von Schwefelwasserstoff oder Mercaptanen. Freie Mercaptogruppen können in üblicher Weise substituiert werden. So kann man sie zum Beispiel mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen substituie ren. Als reaktionsfähige Ester sind dabei solche star ker anorganischer oder organischer Säuren, z. B. Ha logenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder organi scher Sulfonsäuren, z.
B. Arylsulfonsäuren, als Al kohole besonders niedere Alkanole oder Aralkanole zu nennen.
Diese Umsetzungen können in üblicher Weise durchgeführt werden.
Die für diese Umsetzung als Ausgangsmaterialien verwendeten 4-Hydroxyverbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Es können auch Ausgangsstoffe verwendet wer den, die in situ hergestellt worden sind.
Die Verfahrensprodukte können Salze mit anor ganischen oder organischen Säuren bilden. Als salz bildende Säuren kommen beispielsweise therapeutisch verwendbare in Frage, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Per chlorsäure;
aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Gly- kol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein- oder Brenztrau- bensäure;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p- Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure;
Methio- nin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Cystein oder Glut aminsäure. Erhaltene Salze lassen sich in die freien Basen, freie Basen in ihre Salze überführen.
Die neuen, pharmakologisch wertvollen Verbin dungen, ihre Salze oder entsprechende Gemische kön nen zum Beispiel in Form pharmazeutischer Präpa rate Verwendung finden, welche die genannten Ver bindungen in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeu tischen organischen oder anorganischen Trägermate rial enthalten.
Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren werden vorzugsweise diejenigen verwen det, die zu den eingangs als besonders wertvoll ge schilderten Endstoffen führen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tem peraturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 10 g 1-Isopropyl - 4 - methylmercapto - 6-benzyl- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden zusammen mit 60 cm3 flüssigem Dimethylamin im verschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 90-100 erhitzt. Nach Abdampfen des überschüssigen Dimethylamins wird der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. 1-Iso propyl-4-dimethylamino-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyr- imidin der Formel
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wird so in farblosen Kristallen vom F. 117-118 er halten.
Das Ausgangsmaterial wird zum Beispiel wie folgt erhalten: In 50 cm3 Benzylcyanid werden 2,3g Natrium fein zerkleinert und 9,9 g 2-Isopropyl-3-amino-4- Carbäthoxy-pyrazol eingetragen. Man erhitzt dann während 4 Stunden unter Rühren auf l10-120 , versetzt nach dem Erkalten mit 100 cm3 Alkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rück stand wird in 150 cm3 2-n. Natronlauge aufgenom men, die alkalische Lösung zur Abtrennung von Un gelöstem mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit 6-n.
Salzsäure auf pH 5-6 gestellt, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus wenig Alkohol umkristallisiert. Man erhält so 1-Isopropyl- 4 - hydroxy - 6 - benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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in farblosen Kristallen vom F. 165-166 .
13 g 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin werden in 100 cm3 Pyridin gelöst. 15 g Phosphorpentasulfid werden zu der Lösung ge geben und die Mischung Während 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man giesst dann die Reaktionslösung auf 2 Liter Eis-Wasser, lässt über Nacht stehen und rutscht von dem gelben Niederschlag ab. Durch Um kristallisation aus wenig Äthanol erhält man 1-Iso- propyl-4-mercapto-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
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in gelben Kristallen vom F. 145-147 .
Eine Lösung von 14 g 1-Isopropyl-4-mercapto- 6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin in 60 cm3 2-n. Na tronlauge wird mit 13 g Dimethylsulfat versetzt. Dann wird während 2 Stunden bei Zimmertempera tur gerührt. Man zieht hierauf die alkalische Lösung mit Äther aus und kristallisiert den Ätherrückstand aus Petroläther um. Das 1-Isopropyl-4-methylmer- capto-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird so in Kristallen vom F. 84-85 erhalten.
<I>Beispiel 2</I> Eine Lösung von 16 g 1-Isopropyl-4-methylmer- capto-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin und 30 cm3 Hydrazinhydrat in <B>150</B> cm3 Äthanol wird während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum auf 50 cm3 ein, nutscht von dem ausgefal lenen Produkt ab und kristallisiert aus Äthanol.
1-Iso propyl-4-hydrazino-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimi- din der Formel
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wird so in farblosen Kristallen vom F. 136-137 erhalten.
<I>Beispiel 3</I> 7 g 1-Phenyl-4-chlor-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden mit einer Lösung von 25 g Dime- thylamin in 50 cm3 Äthanol 7 Stunden im Autokla- ven auf 100 erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Niederschlag abgenutscht und aus Ätha- nol umkristallisiert. Man erhält so das 1-Phenyl-4-di- methylaniino-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 121-122 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-P'henyl- 4-chlor-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird zum Beispiel auf folgende Weise hergestellt: In eine Mischung von 12 g 2-Phenyl-3-amino-4- carb'äthoxy-pyrazol und 50g Benzylcyanid gibt man 2,3g Natrium in kleinen Stücken und erhitzt unter Rühren 4 Stunden auf 140 . Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Al kohol und gibt 2-n. Salzsäure bis pH 5-6 zu.
Es fällt ein Niederschlag aus, den man aus Chloroform-Pe- trolätner umkristallisiert. Man erhält so das 1-Phenyl- 4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der For mel
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in farblosen Kristallen vom F. 264-265 .
15 g 1-Phenyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden mit 100 cm3 Phosphoroxychlorid 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Ver dampfen des überschüssigen Phosphoroxychlorids wird der Rückstand in Chloroform gelöst und mit je 100 cm3 Wasser und Natriumbicarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroform-Lösung verbleibt ein fester Rück stand, der aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert wird.
Man erhält das 1-Phenyl-4-chlor-6-benzyl-pyr- azolo[3,4-d]pyrimidin in gelblichen Kristallen, die bei <B>90-91'</B> schmelzen. <I>Beispiel 4</I> 5 g 1-Phenyl - 4 - chlor-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden während 7 Stunden mit 10 g Pi- peridin in 50 cm3 Äthanol gekocht. Nach dem Ab kühlen wird der ausgefallene Niederschlag abge- nutscht und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält das 1-Phenyl-4-piperidino-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin der Formel
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in Kristallen vom F. 116-l18 . <I>Beispiel 5</I> 7 g 1-Phenyl - 4 - chlor-6-benzyl-pyrazolo-[3,4-d]- pyrimidin werden mit 10 g N-Methyl-piperazin in 5 cm3 Äthanol während 7 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Beim Abkühlen scheidet sich das 1-Phenyl 4-N-methyl-piperazino-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]-pyr- imidin der Formel
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ab, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 122 schmilzt.
<I>Beispiel 6</I> 7 g 1-Isopropyl-4-chlor-6-phenyl-pyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden mit 100 cm3 Piperidin 5 Stunden im geschlossenen Rohr auf 100 erhitzt. Das Reak tionsgemisch wird mit Alkohol herausgespült und der unlösliche Anteil abfiltriert. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Natron lauge und extrahiert anschliessend mit Äther. Den Rückstand aus der eingedampften Ätherlösung kri stallisiert man aus Petroläther um.
Man erhält so das 1-Isopropyl-4-piperidino - 6 - phenylpyrazolo[3,4-d]- pyrimidin der Formel
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vom F. 127,5-128,5 .
Das als Ausgangspunkt verwendete 1-Isopropyl- 4-chlor-6-phenyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird zum Beispiel wie folgt erhalten: 16,8 g 2-Isopropyl- 3 - amino-pyrazol-4-carbon- säureamid und 4,2 g Benzoesäureamid werden mit einander verrieben und anschliessend 10 Stunden auf 270 erhitzt. Das kristalline Reaktionsprodukt ver setzt man mit 2-n. Natronlauge, filtrieit vom Unlös lichen ab und stellt das Filtrat mit 5-n.
Salzsäure auf pH 6, worauf sich das 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-phe- nyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
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ausscheidet, das nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 256-258 schmilzt.
18,2 g 1-Isopropyl-4-oxy-6-phenylpyrazolo[3,4-d]- pyrimidin werden mit 100 cm3 Phosp'horoxychlorid 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man die Reaktionslösung bei 60 zur Trockne ein, gibt zum Rückstand Eis und 2-n. Natronlauge und extrahiert mit Äther. Der Ätherrückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert; man erhält so das 1-Isopropyl-4-chlor-6-phenyl-pyrazolo[3,4-d]pyr- imidin der Formel
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vom F. 106-107 .
<I>Beispiel 7</I> 7 g 1-Isopropyl-4-chlor-6-phenyl-pyrazolo-[3,4-d]- pyrimidin werden mit<B>100</B> cm3 Diäthylamin 5 Stun den im geschlossenen Rohr auf 90-100 erhitzt. An- schliessend versetzt man mit Benzol und filtriert vom unlöslichen Anteil ab. Zum Filtrat gibt man 2-n.
Na tronlauge und extrahiert mit Äther. Aus dem Äther rückstand erhält man nach Umkristallisieren aus Pe- troläther das lIsopropyl4-diäthylamino-6-phenyl- pyrazolo[3,4-d]pyrinüdin der Formel
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vom F. 104-105 .
Process for the preparation of 4-amino-pyrazolo- (3,4-d) pyrimidines The invention relates to a process for the preparation of pyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the formula
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or their tautomeric forms.
R 1 therein is a hydrogen atom, an alkyl radical, a hydroxyalkyl radical, a haloalkyl radical, an oxaalkyl radical, a cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, aralkyl or heterocyclyl-alkyl radical or an aryl or heterocyclic radical with at most two nuclei.
Examples of such substituents are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl (1), pentyl (2), pentyl (3), 2-methyl-butyl (3 ) - or hexyl radicals, 3- oxa-pentyl- (5) - or 3-oxa-heptyl- (6) radicals, hydroxy or halo-lower alkyl radicals,
such as hydroxy or chloroethyl, cyclopentyl or cyclohexyl, cyclopentyl or cyclohexylmethyl, ethyl or propyl, phenylalkyl, such as 1- or 2-phenyl, ethyl or phenylmethyl or phenyl, in which the aromatic nuclei Can carry substituents,
such as lower alkyl or free or substituted hydroxyl, amino or mercapto groups, halogen atoms, trifluoromethyl or nitro groups, or optionally correspondingly substituted mononuclear heterocyclic or heterocyclylalkyl radicals such as pyridyl, thienyl, furyl -,
Thenyl or furfuryl residues. In the named substituted oxy, mercapto or amino groups, the substituents are in particular those of the type mentioned above, especially low-alkyl radicals, so that they are, for example, methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy groups, corresponding alkyl mercapto groups,
Methylenedioxy groups, mono- or dialkylamino groups, such as mono- or dimethyl, -ethyl, -propyl-, -butyl- or -pentylamino groups. Particularly fluorine, chlorine or bromine should be mentioned as halogen atoms.
R3 represents hydrogen or, in the second line, a lower alkyl radical, e.g. B. one of the ge for R1 called, especially methyl.
R, denotes an optionally, e.g. B. As shown above, substituted aryl, aralkyl, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic radical.
R is, for example, a phenylalkyl, such as 1- or 2-phenylethyl or phenylmethyl or phenyl radical, in which the aromatic nuclei can carry substituents, such as lower alkyl radicals or free or substituted hydroxy, amino or mercapto groups, Halogen atoms, trifluoromethyl or nitro groups,
or an optionally substituted mononuclear heterocyclic or heterocyclyl-alkyl radical, such as a pyridyl, thienyl, furyl, thenyl or furfuryl radical. Substituted hydroxy, mercapto or amino groups on the phenyl radicals are primarily lower alkoxy groups, such as methoxy, ethoxy,
Propoxy, butoxy, methylenedioxy or the methyl mercapto or dimethylamino group; chlorine or bromine in particular should be mentioned as the halogen atom. In the above-mentioned aralkyl or heterocyclylalkyl radicals, the alkyl groups can be further substituted, e.g. B. by an aryl radical, as is the case, for example, in the diphenylmethyl radical.
R4 is a free or mono- or disubstituted amino group. Substituents in addition to an amino group are mainly lower hydrocarbon radicals, such as lower alkyl radicals, e.g.
B. the abovementioned, or lower alkylene radicals, which can also be interrupted by heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms, such as butylene (1,4), pentylene (1,5), hexylene - (1,6) -, hexylene- (2,5) -, heptylene- (1,7) - or heptylene- (2,6) -rests or 3-oxa- or -aza-pentylene- (1,5 ) radicals or 3-azahexylene (1,6) radicals in question.
R4 in particular represents a mono- or dimethyl, -ethyl, -propyl- or -butyl-amino group or a pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino group, such as the N-methylpiperazino group, or a hydrazino group represent.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they are effective in expanding the coronary artery. The new compounds can thus serve as remedies, especially for circulatory disorders of the heart muscle, but also as inter mediate products for the production of such medicinal products.
Compounds of the formula are particularly valuable as coronary enlargement agents
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and the salts thereof, wherein R, hydrogen, lower alkyl, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl- (2), 3-methyl-butyl- (2), pentyl- (2), pentyl- (3), cycloalkyl, z.
B. cyclopentyl or cyclohexyl, hydroxy lower alkyl, such as hydroxyethyl, halo-lower alkyl such as chloroethyl, oxane-lower alkyl such as 3-oxapentyl, or a mono- or binuclear aryl, such as phenyl, the aryl radicals being unsubstituted or by halogen, such as Chlorine or bromine, alkoxy,
such as methoxy or ethoxy, alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, methylenedioxy, trifluoromethyl, nitro or amino can be mono-, di- or trisubstituted, or represents a pyridyl radical,
and R3 is hydrogen or lower alkyl and R6 is an aryl or aralkyl, such as a phenyl or phenylalkyl, especially phenylmethyl radical, where the aryl radicals, as shown above, can be substituted and in which R4 is a free or, for example, as shown above, is substituted amino group.
Are particularly valuable. the compounds of the formula
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and their salts, in which R4 has the meaning given above and R1 represents hydrogen or, above all, a lower alkyl radical, R3 a lower alkyl radical or, above all, hydrogen and R, an unsubstituted or phenyl radical by chlorine, methoxy, methylenedioxy ,
Represents methyl or trifluoromethyl mono-, di- or trisubstituted benzyl radical.
In these various preferred groups of compounds, R4 is above all a di-lower alkylamino, pyrrolidino, piperidino, morpholino or piperazino, such as N-methylpiperazino group.
The excellent 1-isopropyl-4-dimethyl-amino-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula I should be mentioned above all
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as well as the corresponding 1-isopropyl-4-piperidino-6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine and its salts.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that 1-R1-3-R3-6-R.-4-X-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines, in which X is an exchangeable radical, are used and R1, R3 and R6 have the meanings given above, X is exchanged for the amino group R4 by reaction with a compound of the formula R4H or a salt thereof.
Residues that can be exchanged for an amino group are primarily reactive, esterified oxy groups, e.g. B. halogen atoms, such as chlorine, or free or substituted mercapto groups, such as alkyl or benzyl mercapto groups. The exchange can take place in the usual way, preferably at an elevated temperature, in the absence or presence of a solvent, in a closed or open vessel.
The 4-halogeno- and 4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines used as starting materials for the process according to the invention can be obtained if 1-Ri-3-R3-6-R.- 4- hydroxypyrazolo [3,4-d] pyrimidines with conventional halogenating agents, e.g.
B. phosphoric acid halides, such as phosphorus oxychloride or pentachloride, which exchanges the free hydroxy group for halogen atoms such as chlorine or bromine, or by treatment with sulphurating agents such as phosphorus pentasulphide, converts the free hydroxy group into a mercapto group.
In the 4-halogen compounds obtained, the halogen atoms can be exchanged for free or substituted mercapto groups in the usual way, e.g. B. by reaction with thiourea, metal salts of hydrogen sulfide or mercaptans. Free mercapto groups can be substituted in the usual way. For example, they can be substituted with reactive esters of alcohols. The reactive esters are those star ker inorganic or organic acids, eg. B. Ha hydrocarbic acids, sulfuric acid or organic sulfonic acids, z.
B. aryl sulfonic acids, alcohols particularly lower alkanols or aralkanols.
These reactions can be carried out in a customary manner.
The 4-hydroxy compounds used as starting materials for this reaction can be prepared in a manner known per se.
It is also possible to use starting materials that have been produced in situ.
The products of the process can form salts with inorganic or organic acids. Suitable salt-forming acids are, for example, those which can be used therapeutically, such as hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid;
aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, oxalic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, hydroxymalein , Dihydroxymaleic or pyruvic acid;
Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid; Methanesulfonic, ethanesulfonic, oxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid; Toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid;
Methionine, tryptophan, lysine, arginine, cysteine or glutamic acid. Salts obtained can be converted into the free bases, and free bases into their salts.
The new, pharmacologically valuable compounds, their salts or corresponding mixtures can be used, for example, in the form of pharmaceutical preparations which contain the compounds mentioned in a mixture with a pharmaceutical organic or inorganic carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The starting materials for the process according to the invention are preferably those which lead to the end materials described at the beginning as being particularly valuable.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> 10 g of 1-isopropyl-4-methylmercapto-6-benzylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine are heated to 90-100 for 6 hours together with 60 cm3 of liquid dimethylamine in a sealed tube . After the excess dimethylamine has been evaporated off, the residue is recrystallized from petroleum ether. 1-Isopropyl-4-dimethylamino-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
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is kept in colorless crystals from F. 117-118.
The starting material is obtained, for example, as follows: 2.3 g of sodium are finely ground in 50 cm3 of benzyl cyanide and 9.9 g of 2-isopropyl-3-amino-4-carbethoxy-pyrazole are added. The mixture is then heated to 110-120 for 4 hours while stirring, treated with 100 cm3 of alcohol after cooling and evaporated to dryness in vacuo. The residue is in 150 cm3 2-n. Sodium hydroxide solution taken up, the alkaline solution extracted with chloroform to separate un-dissolved and then with 6-n.
Hydrochloric acid adjusted to pH 5-6, whereby a solid product precipitates. The latter is recrystallized from a little alcohol. This gives 1-isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
EMI0003.0075
in colorless crystals from F. 165-166.
13 g of 1-isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo- [3,4-d] pyrimidine are dissolved in 100 cm3 of pyridine. 15 g of phosphorus pentasulfide are added to the solution and the mixture is heated to boiling for 8 hours. The reaction solution is then poured into 2 liters of ice-water, left to stand overnight and the yellow precipitate slips off. By recrystallization from a little ethanol, 1-isopropyl-4-mercapto-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is obtained
EMI0003.0085
in yellow crystals from F. 145-147.
A solution of 14 g of 1-isopropyl-4-mercapto-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine in 60 cm3 of 2-n. 13 g of dimethyl sulfate are added to sodium hydroxide solution. The mixture is then stirred at room temperature for 2 hours. The alkaline solution is then extracted with ether and the ether residue is recrystallized from petroleum ether. The 1-isopropyl-4-methylmer-capto-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is obtained in this way in crystals with a melting point of 84-85.
<I> Example 2 </I> A solution of 16 g of 1-isopropyl-4-methylmer-capto-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine and 30 cm 3 of hydrazine hydrate in 150 cm3 ethanol is heated to boiling for 4 hours. It is then evaporated to 50 cm3 in vacuo, the precipitated product is filtered off with suction and crystallized from ethanol.
1-Isopropyl-4-hydrazino-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
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is obtained in colorless crystals from F. 136-137.
<I> Example 3 </I> 7 g of 1-phenyl-4-chloro-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] - pyrimidine are mixed with a solution of 25 g of dimethylamine in 50 cm3 of ethanol for 7 hours in Autoclaves heated to 100.
After cooling, the precipitate is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. 1-Phenyl-4-dimethylaniino-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula is obtained in this way
EMI0004.0045
in crystals from F. 121-122.
The 1-phenyl-4-chloro-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine used as the starting material is prepared, for example, in the following manner: In a mixture of 12 g of 2-phenyl-3-amino-4 - Carb'ethoxy-pyrazole and 50 g of benzyl cyanide are added to 2.3 g of sodium in small pieces and heated to 140 for 4 hours while stirring. After cooling, the reaction mixture is treated with 100 cm3 of alcohol and 2-n. Hydrochloric acid to pH 5-6.
A precipitate separates out and is recrystallized from chloroform-petroleum ether. This gives 1-phenyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
EMI0004.0062
in colorless crystals from F. 264-265.
15 g of 1-phenyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] -pyrimidine are refluxed with 100 cm3 of phosphorus oxychloride for 6 hours. After the excess phosphorus oxychloride has evaporated, the residue is dissolved in chloroform and extracted with 100 cm3 of water and sodium bicarbonate solution. After drying and evaporation of the chloroform solution, a solid residue remains, which is recrystallized from chloroform-petroleum ether.
The 1-phenyl-4-chloro-6-benzylpyrazolo [3,4-d] pyrimidine is obtained in yellowish crystals which melt at 90-91 '. <I> Example 4 </I> 5 g of 1-phenyl-4-chloro-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] -pyrimidine are boiled for 7 hours with 10 g of piperidine in 50 cm3 of ethanol. After cooling, the deposited precipitate is filtered off with suction and recrystallized from ethanol.
The 1-phenyl-4-piperidino-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] -pyrimidine of the formula is obtained
EMI0004.0086
in crystals from F. 116-118. <I> Example 5 </I> 7 g of 1-phenyl-4-chloro-6-benzyl-pyrazolo- [3,4-d] -pyrimidine are mixed with 10 g of N-methyl-piperazine in 5 cm3 of ethanol for 7 hours boiled under reflux.
On cooling, the 1-phenyl 4-N-methyl-piperazino-6-benzyl-pyrazolo [3,4-d] -pyrimidine of the formula separates
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which melts at 122 after recrystallization from ethanol.
<I> Example 6 </I> 7 g of 1-isopropyl-4-chloro-6-phenyl-pyrazolo [3,4-d] -pyrimidine are heated to 100 for 5 hours with 100 cm3 of piperidine in a closed tube. The reaction mixture is rinsed out with alcohol and the insoluble fraction is filtered off. The filtrate is evaporated in vacuo, the residue is treated with sodium hydroxide solution and then extracted with ether. The residue from the evaporated ether solution is crystallized from petroleum ether.
The 1-isopropyl-4-piperidino-6-phenylpyrazolo [3,4-d] -pyrimidine of the formula is obtained in this way
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from F. 127.5-128.5.
The 1-isopropyl-4-chloro-6-phenyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine used as a starting point is obtained, for example, as follows: 16.8 g of 2-isopropyl-3-amino-pyrazole-4-carbon acid amide and 4.2 g of benzoic acid amide are triturated with one another and then heated to 270 for 10 hours. The crystalline reaction product is added ver with 2-n. Sodium hydroxide solution, filtered off from the insoluble and the filtrate with 5-n.
Hydrochloric acid to pH 6, whereupon the 1-isopropyl-4-hydroxy-6-phenyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula
EMI0005.0039
precipitates, which melts after recrystallization from alcohol at 256-258.
18.2 g of 1-isopropyl-4-oxy-6-phenylpyrazolo [3,4-d] - pyrimidine are refluxed with 100 cm3 of phosphorus oxychloride for 8 hours. The reaction solution is then evaporated to dryness at 60, and ice and 2-n are added to the residue. Sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether residue is recrystallized from ether-petroleum ether; 1-isopropyl-4-chloro-6-phenyl-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of the formula is obtained in this way
EMI0005.0052
from F. 106-107.
<I> Example 7 </I> 7 g of 1-isopropyl-4-chloro-6-phenyl-pyrazolo- [3,4-d] - pyrimidine are mixed with <B> 100 </B> cm3 of diethylamine for 5 hours in closed tube heated to 90-100. Benzene is then added and the insoluble fraction is filtered off. 2-n is added to the filtrate.
Sodium hydroxide solution and extracted with ether. Isopropyl-4-diethylamino-6-phenylpyrazolo [3,4-d] pyrinudine of the formula is obtained from the ether residue after recrystallization from petroleum ether
EMI0005.0067
from F. 104-105.