Verfahren zur Herstellung basischer Amide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenyloxy- und Phenylalkoxybenzoesäure
Die Verfahrensprodukte können durch die Formel aminoalkylamide, welche zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet und wirksam sind.
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wiedergegeben werden, worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, R einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R und R2 Niederalkylgruppen, die auch zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe darstellen können, bedeuten.
Die bevorzugten Verfahrensprodukte sind die Dialkylaminoäthylamide, die Pyrrolidinoäthylamide und die Piperidinoäthylamide der 4-Phenylalkoxybenzoesäuren. Die Phenylalkoxyderivate zeigen im allgemeinen höhere Wirksamkeit als die Phenyloxyderivate.
Die in pharmakologischen Testversuchen ermittelten antiarrhythmischen Aktivitäten der Verfahrensprodukte, beispielsweise bestimmt am elektrisch gereizten isolierten rechten Ventrikelzipfel der Ratte, ergaben Aktivitätswerte bei Rheobase, maximaler Frequenz und Exzitation, welche bis zu mehr als 100mal grösser sind, als sie in parallel durchgeführten Vergleichsversuchen mit 4-Aminobenzoesäure-diäthylaminoäthylamid gemessen wurden.
Diese ausserordentliche Differenz lässt auf einen andersgearteten Wirkungsmechanismus schliessen.
4- Aminobenzoesäure - diäthylaminoäthylamid ist das bisher weitaus am meisten verwendete Antiarrhythmikum.
4- Phenyläthoxybenzoesäure -diäthylaminoäthyl- amid (Beispiel 3) ist in vitro im Mittel etwa 100mal aktiver als 4-Aminobenzoesäure-diäthylaminoäthylamid.
4- Benzyloxybenzoesäure - diäthylaminoäthylamid (Beispiel 2) zeigt im Mittel etwa die 40- bis 50fache und 4- Phenoxybenzoesäure- diäthylaminoäthylamid (Beispiel 1) die 30- bis 35fache Aktivität des 4-Aminobenzoesäure-diäthylaminoäthylamides.
Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist ziemlich niedrig. Sie ist nur etwa doppelt so gross als beim viel weniger aktiven 4-Aminobenzoesäure-diäthylaminoäthylamid.
Daraus ergibt sich für die erfindungsgemässen Verbindungen ein um das Vielfache erhöhter therapeutischer Index. Die erfindungsgemässen Verbindungen eignen sich sowohl für die orale Verabreichung in Form der freien Basen oder ihrer kristallisierten Salze als auch zur Injektion in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze.
Die Herstellung der eingangs definierten neuen Verbindungen erfolgt nach den für die Herstellung von basischen Amiden von Karbonsäuren bekannten Verfahren. Sie ist dadurch charakterisiert, dass man eine Säure der Formel
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oder ein funktionelles Derivat einer solchen Säure mit einem Diamin der Formel
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zur Reaktion bringt. Anschliessend können erhaltene basische Amide in ihre Salze mit nichttoxischen Säuren überführt werden.
Diejenige Modifikation des Verfahrens wird bevorzugt, gemäss welcher ein funktionelles Derivat einer Säure der Formel
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zur Umsetzung verwendet wird.
Als funktionelle Säurederivate werden Säureanhydride aus derselben und einer anorganischen oder organischen Säure bzw. deren Säurehalogenide vorgezogen.
Beispiel 1
4-Phenoxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid
25,7 Gewichtsteile 4-Phenoxybenzoesäure und 60 Volumteile Thionylchlorid werden etwa 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig alkoholfreiem Chloroform aufgenommen und dieses wieder verdampft. Diese Massnahme wird wiederholt.
Auf diese Weise erhält man 28 Gewichtsteile (etwa 1006/o der Theorie) 4-Phenoxybenzoylchlorid.
Das Säurechlorid wird, gelöst in 60 Volumteilen Chloroform, innerhalb 1 Stunde unter Rühren in eine Lösung von 29 Gewichtsteilen 2-Diäthylaminoäthylamin in 150 Volumteilen Chloroform getropft. Anschliessend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Diäthyläther und viel Wasser aufgenommen und geschüttelt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt und wiederholt mit Wasser gewaschen.
Nach dem Verdampfen der getrockneten äther lösung hinterbleiben 35 Gewichtsteile eines dickflüssigen Öls von 4-Phenoxybenzoesäure-2tdiäthylamino- äthylamid, welches sich in Wasser kaum, dagegen in verdünnten wässrigen Mineralsäuren und organischen Lösungsmitteln leicht löst.
Analyse für C19H24O2N2 (Molgewicht: 312,40):
Berechnet C 73,040/o, H 7,740/o, N 8,970/,; gefunden C 73, 09 /o, H 7,570/0, N 8,730/o.
Das Hydrochlorid wird erhalten durch Lösen der Base in wasserfreiem Äther und Versetzen mit 1 Äquivalent Chlorwasserstoff, gelöst in Äther. Das Hydrochlorid fällt zunächst ölig aus. Der Äther wird abgegossen und das ölige Salz mit Essigsäureäthylester angerieben, wobei es kristalllisiert. Nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylester unter Zusatz von etwas Isopropanol oder aus Benzol schmilzt das Hydrochlorid bei 114 bis 116 C.
Es ist leicht löslich in Wasser, Alkoholen und Chloroform, dagegen wenig löslich in kaltem Essigsäureäthylester, Benzol und Petroläther.
Beispiel 2
4-B enzyloxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid
25 Gewichtsteile 4-Benzyloxybenzoesäure und etwa 100 Gewichtsteile Thionylchlorid werden etwa 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung wieder eingedampft. Das so gewonnene 4-Benzyloxybenzoylchlorid wird in 70 Volumteilen Chloroform gelöst und innerhalb 1 Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 30 Gewichtsteilen 2-Diäthylaminoäthylamin in 150 Volumteilen Chloroform getropft. Die Reaktionslösung wird eingedampft, der Rückstand in Ather und Wasser aufgenommen, die Ätherlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und verdampft. Der Rückstand kristallisiert nach kurzer Zeit.
Er lässt sich aus viel Petroläther (Kp.760 60 bis 900 C) oder aus wenig Isopropyläther oder aus einer Mischung der beiden umkristallisieren.
Das auf diese Weise erhaltene 4-Benzyloxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid schmilzt bei 64 bis 650 C. Es ist leicht löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln und in wässrigen verdünnten Mineralsäuren, dagegen kaum löslich in Wasser.
Analyse für C20H2ssO2N2 (Molgewicht: 326,42):
Berechnet C 73,590/o, H 8,030/o, N 8, 58 /o ; gefunden C 73,890/o, H 8,000/o, N 8,570/o.
Beispiel 3 4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid
18,1 Gewichtsteile 4- Phenyläthoxybenzoesäure und 40 Volumteile Thionylchlorid werden 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Chloroform, wie im Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Das so gewonnene 4-Phenyläthoxybenzoylchlorid, gelöst in 60 Volumteilen alkoholfreiem Chloroform, wird innerhalb 1 Stunde zu einer Lösung von 18,6 Gewichtsteilen 2-Diäthylaminoäthylamin in 150 Volumteilen Chloroform getropft. Nach einer weiteren Stunde wird die Reaktionslösung eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Diäthyläther und viel Wasser aufgenommen und geschüttelt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (23,4 Gewichtsteile entsprechend 920/0 Theorie) besteht aus 4-Phenyläthoxybenzoe säure-2'-diäthylaminoäthylamid. Er kristallisiert beim Verreiben mit Petroläther und lässt sich aus Petrol äther (Kp. 60 bis 900 C) umkristallisieren. Schmelzpunkt: 65 bis 660 C.
Analyse für C21H26O2N2 (Molgewicht: 340,45):
Berechnet C 74,080/o, H 8,290/0, N 8,230/o; gefunden C 74, 29 /o, H 8,1901o, N 8,260/0.
4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid ist wenig löslich in Wasser, leicht löslich in organischen Lösungsmitteln. Eine für die Anwendung als Injektionslösung brauchbare Form der Verbindung wird gewonnen durch Überführung der freien Base in eines ihrer nichttoxischen wasserlöslichen Salze, wobei beispielsweise wie folgt verfahren wird: a) 5 g der freien Base werden in 14,7 cms 1n Salzsäurelösung gelöst, durch Zusatz von bidestilliertem Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht, nach Kontrolle des pH-Wertes steril filtriert, in Ampullen abgefüllt und gegebenenfalls noch sterilisiert. b) 5 g der freien Base werden mit 14,7 cm3 einer lnormalen wässrigen Milchsäurelösung versetzt, und die entstandene Lösung wird wie im obigen Beispiel a) weiterbehandelt.
Beispiel 4
4-Phenyläthoxybenzoesäure-3'-dimethylamino propylamid
Ersatz von 2'-Diäthylaminoäthylamin im Beispiel 3 durch 16,3 Gewichtsteile 3-Dimethylamino-n-propylamin gibt in gleicher Weise 4-Phenyläthoxybenzoesäure-3'-dimethylamino-n-propylamid, welches sich ebenfalls aus Petroläther (Kp. 60 bis 900 C) umkristallisieren lässt. Schmelzpunkt: 70 bis 72" C.
Analyse für C2oH2eO2N2 (Molgewicht: 326,43):
Berechnet C 73,590/a H 8, 03 /o, N 8,580/M; gefunden C 73, 30 /e, H 7, 84 /e, N 8, 37 /ol.
4-Phenyläthoxybenzoesäure-3'-dimethylaminopropylamid ist wenig löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in verdünnten wässrigen Mineralsäuren, verdünnter wässriger Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure und Oxalsäure, ferner leicht löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln mit Ausnahme von kaltem Petroläther, Diisopropyläther und kaltem Benzin. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 123 bis 1250 C. Es ist leicht löslich in Wasser.
Beispiel 5 4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-(piperidino)-äthylamid
Ersatz von 2-Diäthylaminoäthylamin im Beispiel 3 durch 20,5 Gewichtsteile N-(2-Aminoäthyl)-piperidin gibt in analoger Weise das 4-Phenyläthoxybenzoesäure-2'-N-(piperidino)-äthylamid, welches sofort kristallisiert. Es lässt sich aus relativ viel Petroläther (Kp. 60 bis 900 C) oder aus mit etwas Wasser verdünntem Isopropanol gut umkristallisieren. Schmelzpunkt: 111 bis 112" C.
Analyse für C22H28O2N2 (Molgewicht: 352,46):
Berechnet C 74,96ozon H 8, 01 /o, N 7,95 0/; gefunden C 75,080/o, H 7,970/0; N 7,860/o.
4- Phenyläthoxybenzoesäure -2' - N - (piperidino)- äthylamid ist wenig löslich in Wasser und kaltem Petroläther, dagegen leicht löslich in wässrigen Mineralsäuren, wässriger Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure und Oxalsäure, ferner leicht löslich in Methanol, Aceton und Essigsäureäthylester. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 125 bis 127 C. Es ist leicht löslich in Wasser.
Beispiel 6 4-Phenyläthoxybenzoesäure.2'-(pyrrolidino)-äthylamid
Ersatz von 2-Diäthylaminoäthylamin im Beispiel 3 durch etwa 18 Gewichtsteile N-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin gibt in analoger Weise das 4-Phenyläthoxy benzoesäure -2' - (pyrrolidino) - äthylimid, welches in Wasser wenig, in verdünnten Mineralsäuren und niedrigmolekularen Alkoholen leicht löslich ist.
Beispiel 7
4-(y-Phenylpropoxy)-benzoesäure-2'-diäthylamino äthylamid a) 4-Phenylpropoxybenzoesäure
2,3 Gewichtsteile Natrium werden in 50 Volumteilen wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 16,6 Gewichtsteilen 4-Hydroxybenzoesäureäthylester versetzt und zum Sieden erhitzt. Innerhalb 15 Minuten werden nun unter starkem Rühren 22 Gewichtsteile y-Phenylpropylbromid zu der alkoholischen Lösung getropft. Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und hierauf zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Di äthyläther aufgenommen, die Atherlösung filtriert, mit 10'/obiger wässriger eiskalter Natriumhydroxydlösung und hierauf wiederholt mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der ölige Rückstand (27,3 Gewichtsteile) von 4-Phenylpropoxybenzoesäureäthylester wird mit 11 Volumteilen 8,7n Kalilauge, 50 Volumteilen Wasser und 25 Volumteilen Äthanol versetzt und 41A Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird einmal mit Äther extrahiert, der Extrakt verworfen und die wässrige Lösung mit etwa 60 Volumteilen 2n Salzsäure angesäuert. Die 4-Phenylpropoxybenzoesäure fällt dabei sofort aus. Sie wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Wasser und Isopropanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhält man 20,4 Gewichtsteile reine 4-Phenylpropoxybenzoesäure, die bei 165 bis 167 C schmilzt. b) 4-Phenylpropoxybenzoylchlorid
10 Gewichtsteile 4-Phenylpropoxybenzoesäure werden mit 50 Gewichtsteilen Thionylchlorid versetzt, nach Beendigung der Gasentwicklung 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und schliesslich zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Säurechlorid (11 Gewichtsteile) schmilzt bei etwa 589 C. c) 4-Phenylpropoxybenzoesäure-2'-diäthylamino äthylamid
10,6 Gewichtsteile 4-Phenylpropoxybenzoylchlorid, gelöst in 30 Volumteilen Chloroform, werden unter Rühren zu einer Lösung von 11,6 Gewichtsteilen Diäthylaminoäthylamin in 40 Volumteilen Chloroform getropft.
Nach 1 bis 2 Stunden wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser und Diäthyläther aufgenommen und ge schüttelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem Trocknen im Hochvakuum und kann danach aus wenig Petroläther (Kp.760 60 bis 90" C) umkristallisiert werden.
Das so erhaltene 4-Phenylpropoxybenzoesäure2'-diäthylaminoäthylamid schmilzt bei 56 bis 58 C.
Es ist wenig löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in verdünnten wässrigen Mineralsäuren, Äthanol, Propanol, Aceton, Essigsäureäthylester, Dioxan, Chloroform und Benzol. In Kohlenwasserstoffen löst es sich nur in der Wärme gut.
Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 116 bis 117 C. Es ist leicht löslich in Wasser, Methanol und Chloroform, dagegen wenig löslich in kaltem Essigsäureäthylester, in Diäthyläther und Petroläther.
Beispiel 8 4 (3,-Phenylpropoxy)-benzoesäure-2'-(piperidino)- äthylamid
10,7 Gewichtsteile 4-Phenylpropoxybenzoylchlorid (Beispiel 7b) in 30 Volumteilen Chloroform werden unter Rühren zu einer Lösung von 13 Gewichtsteilen N-(2-Aminoäthyl)-piperidin in 30 Volumteilen Chloroform getropft.
Nach 1 bis 2 Stunden wird die Reaktionsmischung wiederholt mit Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden verworfen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und das Chloroform abgedampft. Der Rückstand wird aus viel Petroläther (Kp. 60 bis 90OC) oder aus Diisopropyläther umkristallisiert.
Das so erhaltene 4-Phenylpropoxybenzoesäure-2'- (piperidino)-äthylamid schmilzt bei 107 bis 109 C.
Es ist unter Salzbildung leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren, leicht löslich ferner in Methanol; Äthanol und Chloroform, löslich in Aceton, Essigsäureäthylester und Benzol, wenig löslich in der Kälte in Diäthyläther, Diisopropyläther und in Kohlenwasserstoffen. In kaltem Wasser ist die Verbindung praktisch unlöslich.
Beispiel 9 4-((3-Phenylbutoxy)-benzoesäure-2'-diäthylamino- äthylamid a) 4-((3-Phenylbutoxy)-benzoesäure
2,5 Gewichtsteile Natrium werden in 55 Volumteilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 18,1 Gewichtsteilen 4-Hydroxybenzoesäureäthylester und nach Auflösung desselben innerhalb von 10 bis 15 Minuten mit 23,2 Gewichtsteilen d-Phenylbutylbromid versetzt und hierauf 10 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Der entstandene 4-(8-Phenylbutoxy) -benzoesäure äthylester wird nun durch Zusatz von 10,9 Volumteilen 10n Natronlauge und 80 Volumteilen Wasser durch 3stündiges Kochen verseift.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Äther gewaschen und durch Zusatz von verdünnter Mineralsäure angesäuert.
Die 4-((3-Phenylbutoxy)-benzoesäure fällt aus. Sie wird abfiltriert und aus wenig Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 24 Gewichtsteile. Schmelzpunkt 1300 C. b) 4-((3-Phenylbutoxy)-benzoesäure-2'-diäthyl aminoäthylamid
25,5 Gewichtsteile 4-(d-Phenylbutoxy) -benzoe- säure werden mit 50 Gewichtsteilen Thionylchlorid versetzt und 2 bis 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Lösung zur Trockene eingedampft.
Das so erhaltene 4-(8-Phenylbutoxy)-benzoesäurechlorid wird in 40 Volumteilen alkoholfreiem Chloroform aufgenommen und unter Rühren zu einer Lösung von 21 Gewichtsteilen 2-Diäthylaminoäthylamin in 40 Volumteilen alkoholfreiem Chloroform getropft. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden gerührt und hierauf durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und sechsmal mit Wasser ausgeschüttelt. Die Ätheriösung wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Abkühlen und Anreiben, er besteht aus 4-(8-Phenylbutoxy)- benzoesäure-2'-diäthylaminoäthylamid.
Ausbeute: 31,1 Gewichtsteile, das sind etwa 930/0 der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Petrol äther (Kp.760 60 bis 900 C) schmilzt die Verbindung bei 53 bis 55O C. Sie ist sehr wenig löslich in Wasser, leicht löslich in verdünnten Mineralsäuren, Methanol, Äthanol und Chloroform, löslich in Diäthyläther und Diisopropyläther, wenig löslich in kaltem Petroläther.
Beispiel 10 4-(a-Phenylbutoxy)-benzoesäure-2'-(piperidino)- äthylamid
8,8 Gewichtsteile 4-(6-Phenylbutoxy)-benzoylchlo- rid, gelöst in 40 Volumteilen Chloroform, werden zu einer Lösung von 9 Gewichtsteilen N-(2-Aminoäthyl)piperidin in 60 Volumteilen Chloroform getropft.
Nach 12stündigem Stehen wird die Reaktionslösung wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp.760 60 bis 90O) umkristallisiert. Das so erhaltene 4- (d-Phenylbutoxy)-benzoesäure-2'-N-(piperidino)- äthylamid ist praktisch unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in verdünnten wässrigen Mineralsäuren, in niedrigmolekularen Alkoholen, Chloroform und Eisessig. Schmelzpunkt: etwa 100" C.
Process for the preparation of basic amides
The invention relates to a process for the preparation of new phenyloxy and phenylalkoxybenzoic acids
The products of the process can have the formula aminoalkylamides, which are suitable and effective for the treatment of cardiac arrhythmias.
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where n is zero or an integer from 1 to 4, R is an alkylene radical having 2 to 6 carbon atoms and R and R2 are lower alkyl groups which, together with the nitrogen atom, can also represent a pyrrolidino or piperidino group.
The preferred products of the process are the dialkylaminoethylamides, the pyrrolidinoethylamides and the piperidinoethylamides of 4-phenylalkoxybenzoic acids. The phenylalkoxy derivatives are generally more effective than the phenyloxy derivatives.
The antiarrhythmic activities of the process products determined in pharmacological test experiments, for example determined on the electrically stimulated, isolated right ventricular lobe of the rat, resulted in activity values for rheobase, maximum frequency and excitation that are up to more than 100 times greater than in comparison experiments carried out in parallel with 4-aminobenzoic acid diethylaminoethylamide were measured.
This extraordinary difference suggests a different mechanism of action.
4- aminobenzoic acid - diethylaminoethylamide is by far the most widely used antiarrhythmic.
4-Phenylethoxybenzoic acid diethylaminoethyl amide (Example 3) is on average about 100 times more active in vitro than 4-aminobenzoic acid diethylaminoethylamide.
4-benzyloxybenzoic acid diethylaminoethylamide (example 2) shows on average about 40 to 50 times the activity of 4-aminobenzoic acid diethylaminoethylamide and 4-phenoxybenzoic acid diethylaminoethylamide (example 1) has 30 to 35 times the activity.
The acute toxicity of the compounds according to the invention is quite low. It is only about twice as large as the much less active 4-aminobenzoic acid diethylaminoethylamide.
This results in a therapeutic index that is many times higher for the compounds according to the invention. The compounds according to the invention are suitable both for oral administration in the form of the free bases or their crystallized salts and for injection in the form of aqueous solutions of their salts.
The new compounds defined at the outset are prepared by the processes known for the preparation of basic amides of carboxylic acids. It is characterized by having an acid of the formula
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or a functional derivative of such an acid with a diamine of the formula
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to react. The basic amides obtained can then be converted into their salts with non-toxic acids.
That modification of the process is preferred according to which a functional derivative of an acid of the formula
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is used for implementation.
Acid anhydrides made from the same and an inorganic or organic acid or their acid halides are preferred as functional acid derivatives.
example 1
4-phenoxybenzoic acid-2'-diethylaminoethylamide
25.7 parts by weight of 4-phenoxybenzoic acid and 60 parts by volume of thionyl chloride are refluxed for about 6 hours. The excess thionyl chloride is distilled off in vacuo, the residue is taken up in a little alcohol-free chloroform and this is evaporated again. This measure is repeated.
In this way, 28 parts by weight (about 1006 / o of theory) of 4-phenoxybenzoyl chloride are obtained.
The acid chloride, dissolved in 60 parts by volume of chloroform, is added dropwise to a solution of 29 parts by weight of 2-diethylaminoethylamine in 150 parts by volume of chloroform with stirring over the course of 1 hour. The reaction solution is then evaporated in vacuo.
The residue is taken up in diethyl ether and a lot of water and shaken. The ethereal solution is separated and washed repeatedly with water.
After evaporation of the dried ether solution, 35 parts by weight of a viscous oil of 4-phenoxybenzoic acid-2tdiäthylamino- ethylamide remain, which hardly dissolves in water, but easily in dilute aqueous mineral acids and organic solvents.
Analysis for C19H24O2N2 (molecular weight: 312.40):
Calculated C 73.040 / o, H 7.740 / o, N 8.970 / o; found C 73.09 / o, H 7.570 / 0, N 8.730 / o.
The hydrochloride is obtained by dissolving the base in anhydrous ether and adding 1 equivalent of hydrogen chloride, dissolved in ether. The hydrochloride initially precipitates out as an oily. The ether is poured off and the oily salt rubbed with ethyl acetate, whereupon it crystallizes. After recrystallization from ethyl acetate with the addition of a little isopropanol or from benzene, the hydrochloride melts at 114 to 116 C.
It is easily soluble in water, alcohols and chloroform, but not very soluble in cold ethyl acetate, benzene and petroleum ether.
Example 2
4-B enzyloxybenzoic acid-2'-diethylaminoethylamide
25 parts by weight of 4-benzyloxybenzoic acid and about 100 parts by weight of thionyl chloride are refluxed for about 4 hours. The excess thionyl chloride is evaporated. The residue is taken up in chloroform and the solution is evaporated again. The 4-benzyloxybenzoyl chloride obtained in this way is dissolved in 70 parts by volume of chloroform and added dropwise to a solution of 30 parts by weight of 2-diethylaminoethylamine in 150 parts by volume of chloroform over 1 hour with stirring. The reaction solution is evaporated, the residue is taken up in ether and water, the ether solution is separated off, washed with water and evaporated. The residue crystallizes after a short time.
It can be recrystallized from a lot of petroleum ether (bp 760 60 to 900 C) or from a little isopropyl ether or from a mixture of the two.
The 4-benzyloxybenzoic acid-2'-diethylaminoethylamide obtained in this way melts at 64 to 650 ° C. It is easily soluble in most organic solvents and in dilute aqueous mineral acids, but hardly soluble in water.
Analysis for C20H2ssO2N2 (molecular weight: 326.42):
Calculated C 73.590 / o, H 8.030 / o, N 8.88 / o; found C 73.890 / o, H 8,000 / o, N 8.570 / o.
Example 3 4-Phenylethoxybenzoic acid-2'-diethylaminoethylamide
18.1 parts by weight of 4-phenylethoxybenzoic acid and 40 parts by volume of thionyl chloride are refluxed for 6 hours. The solution is then evaporated and the residue is treated with chloroform as described in Example 1. The 4-phenylethoxybenzoyl chloride thus obtained, dissolved in 60 parts by volume of alcohol-free chloroform, is added dropwise over 1 hour to a solution of 18.6 parts by weight of 2-diethylaminoethylamine in 150 parts by volume of chloroform. After a further hour, the reaction solution is evaporated. The evaporation residue is taken up in diethyl ether and plenty of water and shaken. The ethereal solution is separated off, washed repeatedly with water, dried and evaporated.
The residue (23.4 parts by weight corresponding to 920/0 theory) consists of 4-phenylethoxybenzoe acid-2'-diethylaminoethylamide. It crystallizes when rubbed with petroleum ether and can be recrystallized from petroleum ether (bp 60 to 900 C). Melting point: 65 to 660 C.
Analysis for C21H26O2N2 (molecular weight: 340.45):
Calculated C 74.080 / o, H 8.290 / 0, N 8.230 / o; found C 74.29 / o, H 8.1901o, N 8.260 / 0.
4-Phenylethoxybenzoic acid-2'-diethylaminoethylamide is sparingly soluble in water and slightly soluble in organic solvents. A form of the compound which can be used as an injection solution is obtained by converting the free base into one of its non-toxic water-soluble salts, the following procedure, for example: a) 5 g of the free base are dissolved in 14.7 cms of 1N hydrochloric acid solution by addition brought to the desired concentration by double-distilled water, filtered sterile after checking the pH, filled into ampoules and, if necessary, sterilized. b) 5 g of the free base are mixed with 14.7 cm3 of a normal aqueous lactic acid solution, and the resulting solution is treated further as in example a) above.
Example 4
4-phenylethoxybenzoic acid-3'-dimethylamino propylamide
Replacement of 2'-diethylaminoethylamine in Example 3 by 16.3 parts by weight of 3-dimethylamino-n-propylamine gives in the same way 4-phenylethoxybenzoic acid-3'-dimethylamino-n-propylamide, which is also made from petroleum ether (bp 60 to 900 C. ) recrystallize. Melting point: 70 to 72 "C.
Analysis for C2oH2eO2N2 (molecular weight: 326.43):
Calculated C 73.590 / a, H 8.03 / o, N 8.580 / M; found C 73. 30 / e, H 7.84 / e, N 8.37 / ol.
4-Phenylethoxybenzoic acid-3'-dimethylaminopropylamide is slightly soluble in water, but easily soluble in dilute aqueous mineral acids, dilute aqueous lactic acid, citric acid, tartaric acid and oxalic acid, furthermore easily soluble in most organic solvents with the exception of cold petroleum ether, diisopropyl ether and cold gasoline . The hydrochloride of this base melts after recrystallization from ethyl acetate at 123 to 1250 ° C. It is easily soluble in water.
Example 5 4-Phenylethoxybenzoic acid 2 '- (piperidino) ethylamide
Replacement of 2-diethylaminoethylamine in Example 3 by 20.5 parts by weight of N- (2-aminoethyl) piperidine gives 4-phenylethoxybenzoic acid-2'-N- (piperidino) ethylamide in an analogous manner, which crystallizes immediately. It can be easily recrystallized from a relatively large amount of petroleum ether (bp 60 to 900 C) or from isopropanol diluted with a little water. Melting point: 111 to 112 "C.
Analysis for C22H28O2N2 (molecular weight: 352.46):
Calculated C 74.96 ozone H 8.01 / o, N 7.95 o /; found C 75.080 / o, H 7.970 / 0; N 7.860 / o.
4- Phenylethoxybenzoic acid -2 '- N - (piperidino) - ethylamide is sparingly soluble in water and cold petroleum ether, but easily soluble in aqueous mineral acids, aqueous lactic acid, citric acid, tartaric acid and oxalic acid, and also easily soluble in methanol, acetone and ethyl acetate. The hydrochloride of this base melts at 125 to 127 C. It is easily soluble in water.
Example 6 4-Phenylethoxybenzoic acid. 2 '- (pyrrolidino) ethylamide
Replacement of 2-diethylaminoethylamine in Example 3 by about 18 parts by weight of N- (2-aminoethyl) pyrrolidine is analogous to 4-phenylethoxy benzoic acid -2 '- (pyrrolidino) - ethylimide, which is little in water, in dilute mineral acids and low molecular weight Is readily soluble in alcohols.
Example 7
4- (γ-Phenylpropoxy) -benzoic acid-2'-diethylamino ethylamide a) 4-Phenylpropoxybenzoic acid
2.3 parts by weight of sodium are dissolved in 50 parts by volume of anhydrous ethanol. The solution is mixed with 16.6 parts by weight of ethyl 4-hydroxybenzoate and heated to the boil. 22 parts by weight of γ-phenylpropyl bromide are then added dropwise to the alcoholic solution within 15 minutes with vigorous stirring. The reaction mixture is refluxed for 6 hours and then evaporated to dryness. The residue is taken up in diethyl ether, the ether solution filtered, washed with 10% of the above aqueous ice-cold sodium hydroxide solution and then repeatedly with water, dried and evaporated.
The oily residue (27.3 parts by weight) of ethyl 4-phenylpropoxybenzoate is mixed with 11 parts by volume of 8.7N potassium hydroxide solution, 50 parts by volume of water and 25 parts by volume of ethanol and refluxed for 41A hours. After cooling, it is extracted once with ether, the extract is discarded and the aqueous solution is acidified with about 60 parts by volume of 2N hydrochloric acid. The 4-phenylpropoxybenzoic acid precipitates out immediately. It is suction filtered, washed with water and recrystallized from a mixture of water and isopropanol.
In this way, 20.4 parts by weight of pure 4-phenylpropoxybenzoic acid, which melts at 165 to 167 ° C., are obtained. b) 4-phenylpropoxybenzoyl chloride
10 parts by weight of 4-phenylpropoxybenzoic acid are mixed with 50 parts by weight of thionyl chloride, after the evolution of gas has ceased, the mixture is refluxed for 6 hours and finally evaporated to dryness. The acid chloride thus obtained (11 parts by weight) melts at about 589 ° C. c) 4-Phenylpropoxybenzoic acid-2'-diethylamino ethylamide
10.6 parts by weight of 4-phenylpropoxybenzoyl chloride, dissolved in 30 parts by volume of chloroform, are added dropwise with stirring to a solution of 11.6 parts by weight of diethylaminoethylamine in 40 parts by volume of chloroform.
After 1 to 2 hours, the reaction mixture is evaporated to dryness, the residue is taken up in water and diethyl ether and shaken. The ether layer is separated off, washed twice with water, dried with sodium sulfate and evaporated. The oily residue crystallizes after drying in a high vacuum and can then be recrystallized from a little petroleum ether (boiling point 760, 60 to 90 ° C.).
The 4-phenylpropoxybenzoic acid 2'-diethylaminoethylamide thus obtained melts at 56 to 58 C.
It is sparingly soluble in water, but slightly soluble in dilute aqueous mineral acids, ethanol, propanol, acetone, ethyl acetate, dioxane, chloroform and benzene. In hydrocarbons it only dissolves well in heat.
The hydrochloride of this base melts after recrystallization from ethyl acetate at 116 to 117 ° C. It is easily soluble in water, methanol and chloroform, but not very soluble in cold ethyl acetate, in diethyl ether and petroleum ether.
Example 8 4 (3, -Phenylpropoxy) -benzoic acid-2 '- (piperidino) -ethylamide
10.7 parts by weight of 4-phenylpropoxybenzoyl chloride (Example 7b) in 30 parts by volume of chloroform are added dropwise with stirring to a solution of 13 parts by weight of N- (2-aminoethyl) piperidine in 30 parts by volume of chloroform.
After 1 to 2 hours, the reaction mixture is extracted repeatedly with water. The aqueous extracts are discarded. The chloroform solution is dried and the chloroform is evaporated. The residue is recrystallized from a lot of petroleum ether (boiling point 60 to 90 ° C) or from diisopropyl ether.
The 4-phenylpropoxybenzoic acid-2'- (piperidino) -ethylamide thus obtained melts at 107 to 109 C.
It is easily soluble in dilute mineral acids with salt formation, and also easily soluble in methanol; Ethanol and chloroform, soluble in acetone, ethyl acetate and benzene, slightly soluble in the cold in diethyl ether, diisopropyl ether and in hydrocarbons. The compound is practically insoluble in cold water.
Example 9 4 - ((3-Phenylbutoxy) -benzoic acid-2'-diethylamino-ethylamide a) 4 - ((3-Phenylbutoxy) -benzoic acid
2.5 parts by weight of sodium are dissolved in 55 parts by volume of ethanol. The solution is mixed with 18.1 parts by weight of ethyl 4-hydroxybenzoate and, after dissolution thereof, with 23.2 parts by weight of d-phenylbutyl bromide within 10 to 15 minutes and then refluxed for 10 hours.
The resulting ethyl 4- (8-phenylbutoxy) benzoate is then saponified by adding 10.9 parts by volume of 10N sodium hydroxide solution and 80 parts by volume of water by boiling for 3 hours.
After cooling, the reaction solution is washed with ether and acidified by adding dilute mineral acid.
The 4 - ((3-phenylbutoxy) benzoic acid precipitates. It is filtered off and recrystallized from a little isopropanol. Yield: 24 parts by weight. Melting point 1300 C. b) 4 - ((3-Phenylbutoxy) benzoic acid-2'-diethylaminoethylamide
25.5 parts by weight of 4- (d-phenylbutoxy) benzoic acid are mixed with 50 parts by weight of thionyl chloride and the mixture is heated to the boil for 2 to 4 hours. The solution is then evaporated to dryness.
The 4- (8-phenylbutoxy) -benzoic acid chloride thus obtained is taken up in 40 parts by volume of alcohol-free chloroform and added dropwise with stirring to a solution of 21 parts by weight of 2-diethylaminoethylamine in 40 parts by volume of alcohol-free chloroform. The reaction solution is stirred for 2 hours and then freed from the solvent by evaporation. The residue is taken up in diethyl ether and extracted six times with water. The ethereal solution is dried and evaporated to dryness. The residue crystallizes on cooling and trituration and consists of 4- (8-phenylbutoxy) -benzoic acid-2'-diethylaminoethylamide.
Yield: 31.1 parts by weight, that is about 930/0 of theory. After recrystallization from petroleum ether (bp 760 60 to 900 C), the compound melts at 53 to 55O C. It is very sparingly soluble in water, easily soluble in dilute mineral acids, methanol, ethanol and chloroform, soluble in diethyl ether and diisopropyl ether, slightly soluble in cold petroleum ether.
Example 10 4- (a-Phenylbutoxy) -benzoic acid-2 '- (piperidino) -ethylamide
8.8 parts by weight of 4- (6-phenylbutoxy) benzoyl chloride, dissolved in 40 parts by volume of chloroform, are added dropwise to a solution of 9 parts by weight of N- (2-aminoethyl) piperidine in 60 parts by volume of chloroform.
After standing for 12 hours, the reaction solution is washed repeatedly with water, dried and evaporated. The residue is recrystallized from petroleum ether (boiling point 760 60 to 90O). The 4- (d-phenylbutoxy) -benzoic acid-2'-N- (piperidino) -ethylamide obtained in this way is practically insoluble in water, but easily soluble in dilute aqueous mineral acids, in low molecular weight alcohols, chloroform and glacial acetic acid. Melting point: about 100 "C.