Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la trioxo-2, 4, 6-pipéridine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés de la trioxo-2, 4, 6 pipéridine répondant à la formule générale (I) illustrée à la fig. 1 du dessin annexé, dans laquelle Ri, Rg, Rg et Rt sont chacun un radical aryle, tel que phényle, ou alcoyle et notamment alcoyle inférieur, et RÏ est de l'hydrogène, un radical alcoyle, en particulier alcoyle inférieur, ou un radical aminoalcoyl-N- substitué ou non.
Ces nouveaux composés sont utilisables comme matières premières pour la synthèse de nouveaux composés actifs. Ils jouissent en outre, par euxmêmes, de propriétés sédatives, anticonvulsivantes et hypnotiques que ron peut mettre à profit en médecine humaine ou vétérinaire.
Le procédé de préparation de ces composés est caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un chlorure de cyanacétyle disubstitué de formule :
EMI1.1
avec un ester, éthylique par exemple, d'un acide acétique disubstitué de formule :
EMI1.2
Rt, R2, R3, R4 ayant les significations précitées, à cycliser ensuite le produit ainsi obtenu en trioxo-2, 4, 6-pipéridine substituée, et éventuellement à traiter par un composé alcoylant pour substituer un radical R, ; à l'hydrogène.
La fig. 2 du dessin annexé illustre en a), b), et c) les stades ci-dessus énumérés du présent procédé, qu'on reprendra ci-dessous. La condensation du chlorure de cyanacétyle disubstitué (II) avec 1'ester éthylique de l'acide acétique disubstitué (III) se fait avantageusement par contact des réactifs à basse température en présence de triphényl-méthyl sodium.
La cyclisation du cyano-ester (IV) ainsi obtenu en trioxo-2, 4, 6-pipéridine substituée (V) se fait par chauffage à la température du bain-marie avec un mélange d'acide acétique et d'acide sulfurique.
L'alcoylation éventuelle du composé (V) peut être réalisée d'une manière connue en soi au moyen d'un composé alcoylant R Y correspondant au radical alcoyle ou alcoylamino que l'on désire introduire. Ce composé alcoylant peut être notamment un sulfate d'alcoyle, un halogénure d'alcoyle ou d'aminoalcoyle.
Les chlorures de cyanacétyle disubstitués (II) qui servent de point de départ au présent procédé peuvent être obtenus par réaction de l'acide correspondant, éventuellement synthétisé à partir d'un acide cyanacétique monosubstitué, avec le pentachlorure de phosphore.
L'exemple suivant illustre l'invention :
3-phényl-3-éthyl-5, 5-diméthyl-2, 4, 6-trioxo-pipéri- dine (composé I, Ri = C6H , 3, R2 = C2HÏn R3 = R4 = CH3, R5 = H). a) Préparation du 2-phényl-2-éthyl-2-cyano-acétyl- isobutyrate d'éthyle (Composé IV).
A une solution de triphényl-méthyl sodium prépa- rée de la manière habituelle (W. B. Renfrow, C. R.
Hauser, Organic Syntheses, 1939, 19, 83), à partir de 50 g de chlorure de triphénylméthyle, on ajoute 21, 2 g d'isobutyrate d'éthyle (ion. Quand le mélange s'est décoloré-ce qui demande environ 10 minutes -on ajoute en une seule fois, au bain de glace :
Chlorure de phényl-éthyl-cyanacétyle (II).... 38 g.
On abandonne au repos une demi-heure au bain de glace, puis une heure à température ambiante.
Après reprise par Peau et traitement usuel, on recueille la fraction neutre brute, soit 85 g. On élimine la majeure partie du triphényl-méthane par précipitation à l'éther de pétrole (160 cm3). Les eaux mères, après concentration, sont reprises par 60 cm3 de méthanol glacé qui précipite encore un peu de triphényl-méthane dont on recueille au total 35 g. Le dernier filtrat est concentré et distillé. On recueille la fraction :
Eo, o. mm = 118-127 , pesant 40, 4 g qui constitue le produit cherché, encore souillé d'un peu de triphényl-méthane. b) Cyclisation.
36, 8 g du distillat précédent, additionnés de 37 cm3 d'acide acétique et de 37 cm3 d'acide sulfurique sont portés au bain-marie pendant 5 heures. On coule ensuite le mélange sur glace pilée et alcalinise le mélange en présence de glace. La suspension ainsi obtenue est filtrée, et le filtrat précipité par barbotage de gaz carbonique puis essoré. On recueille ainsi la 3-phÚnyl-3-Úthyl-5, 5-dimethyl-2, 4, 6-trioxo-pipéridine brute, pesant 22, 2 g et fondant à 68-730 C. Par cristallisation dans l'hexane on obtient le produit pur sous forme de cristaux blancs.
F = 78-80o C
EMI2.1
<tb> <SEP> 69, <SEP> 30
<tb> C <SEP> % <SEP> 69, <SEP> 34 <SEP> calc. <SEP> 69, <SEP> 5
<tb> <SEP> 6, <SEP> 69
<tb> H <SEP> % <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> calc. <SEP> 6, <SEP> 56
<tb> <SEP> 5, <SEP> 40
<tb> N <SEP> % <SEP> 5, <SEP> 44 <SEP> calc. <SEP> 5, <SEP> 41
<tb> c) Alcoylation.
l, 5, 5-triméthyl-3-phényl-3-éthyl-2, 4, 6-trioxo-pipé- ridine (composé I, Ri = CGHS, R2 = C2H , R3 = R.
= R = CH3)
On dissout 0, 52 g de sodium dans 20 cm3 d'étha- nol absolu puis on ajoute successivement :
5, 9 g de 3-phényl-3-éthyl-5, 5-dimethyl-2, 4, 6-tri- oxo-pipéridine obtenue selon b).
4, 9 g ou 2, 1 cm3 d'iodure de méthyle, après quoi l'on porte 6 heures au reflux, on concentre à sec, on reprend par de la soude normale et on extrait à l'éther. Après séchage et élimination du solvant, on recueille une huile cristallisant par trituration au bain de neige carbonique.
p = 5, 5 g Rt= 88 %
F = 35-37O C
Par cristallisation dans l'éther de pétrole léger, on obtient le produit pur :
F = 46-47¯ C
EMI2.2
<tb> <SEP> 70, <SEP> 39
<tb> C <SEP> % <SEP> 70, <SEP> 70, <SEP> calc. <SEP> 70, <SEP> 30 <SEP> %
<tb> <SEP> 7, <SEP> 04
<tb> H <SEP> % <SEP> 7, <SEP> 07 <SEP> calc. <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP> %
<tb> <SEP> 5, <SEP> 12
<tb> N <SEP> % <SEP> 5, <SEP> 09 <SEP> calc. <SEP> 5, <SEP> 13 <SEP> % <SEP>
<tb> c') Alcoylation.
1- (bêta-diméthyl-aminoéthyl)-3-phényl-3-éthyl-5, 5-dimethyl-2, 4, 6-trioxo-pipéridine. (Composé I, Rt = C6Hó, , R2 = C2H5, R3 = R4 = CH3, R = (CHg) g -N (CH.
Ce composé est préparé sous forme de chlorhydrate de la manière suivante.
On dissout 2, 9 g de sodium dans 60 cm3 d'éthanol absolu puis ajoute successivement : 3-phenyl-3-Úthyl-5, 5-dimÚthyl-2, 4, 6-trioxo
pipéridine 14, 4 g
Chlorhydrate de chlorure de diméthyl-amino-
éthyle 9, 6 g et porte au reflux pendant 8 heures. On jette ensuite dans un grand volume d'eau et sépare une fraction basique de la manière habituelle. On obtient ainsi 12 g d'une huile.
Cette huile est dissoute dans l'étha- nol absolu et traitée par un excès d'acide chlorhydrique éthanolique. Après concentration à sec, on obtient le produit cherché.
p =13g
Rt = 64%
Par cristallisation dans racétone, on obtient le produit pur :
F = 169-1700 C
EMI2.3
<tb> <SEP> 62, <SEP> 40
<tb> C <SEP> % <SEP> 62, <SEP> 35 <SEP> calc. <SEP> 62, <SEP> 21
<tb> <SEP> 7, <SEP> 52
<tb> H% <SEP> 7, <SEP> 47 <SEP> calc. <SEP> 7, <SEP> 37
<tb> <SEP> 7, <SEP> 51
<tb> N% <SEP> 7, <SEP> 55 <SEP> calc. <SEP> 7, <SEP> 64
<tb> <SEP> 9, <SEP> 63
<tb> Cl <SEP> % <SEP> 9, <SEP> 71 <SEP> calc. <SEP> 9, <SEP> 70
<tb>
Process for the preparation of novel derivatives of trioxo-2, 4, 6-piperidine
The subject of the present invention is a process for preparing new compounds of trioxo-2, 4, 6 piperidine corresponding to the general formula (I) illustrated in FIG. 1 of the accompanying drawing, in which R1, Rg, Rg and Rt are each an aryl radical, such as phenyl, or alkyl and in particular lower alkyl, and RI is hydrogen, an alkyl radical, in particular lower alkyl, or an substituted or unsubstituted aminoalkyl-N- radical.
These new compounds can be used as raw materials for the synthesis of new active compounds. They also enjoy, by themselves, sedative, anticonvulsant and hypnotic properties that can be used in human or veterinary medicine.
The process for preparing these compounds is characterized in that it consists in condensing a disubstituted cyanacetyl chloride of formula:
EMI1.1
with an ester, ethyl for example, of a disubstituted acetic acid of formula:
EMI1.2
Rt, R2, R3, R4 having the aforementioned meanings, then cyclizing the product thus obtained into trioxo-2, 4, 6-substituted piperidine, and optionally treating with an alkylating compound to substitute a radical R,; to hydrogen.
Fig. 2 of the accompanying drawing illustrates in a), b), and c) the above-enumerated stages of the present process, which will be repeated below. The condensation of the disubstituted cyanacetyl chloride (II) with the ethyl ester of disubstituted acetic acid (III) is advantageously carried out by contact with the reagents at low temperature in the presence of triphenyl-methyl sodium.
The cyclization of the cyano-ester (IV) thus obtained into substituted trioxo-2, 4, 6-piperidine (V) is carried out by heating at the temperature of a water bath with a mixture of acetic acid and sulfuric acid.
The possible alkylation of compound (V) can be carried out in a manner known per se by means of an alkylating compound R Y corresponding to the alkyl or alkyllamino radical which it is desired to introduce. This alkylating compound can in particular be an alkyl sulfate, an alkyl or aminoalkyl halide.
The disubstituted cyanacetyl chlorides (II) which serve as a starting point for the present process can be obtained by reaction of the corresponding acid, optionally synthesized from a monosubstituted cyanacetic acid, with phosphorus pentachloride.
The following example illustrates the invention:
3-phenyl-3-ethyl-5, 5-dimethyl-2, 4, 6-trioxo-piperidine (compound I, R 1 = C6H, 3, R2 = C 2 HIN R3 = R4 = CH3, R5 = H). a) Preparation of ethyl 2-phenyl-2-ethyl-2-cyano-acetyl-isobutyrate (Compound IV).
To a solution of triphenyl-methyl sodium prepared in the usual manner (W. B. Renfrow, C. R.
Hauser, Organic Syntheses, 1939, 19, 83), from 50 g of triphenylmethyl chloride, 21.2 g of ethyl isobutyrate (ion. When the mixture has discolored - which requires approximately 10 minutes - add at once, to the ice bath:
Phenyl-ethyl-cyanacetyl (II) chloride .... 38 g.
It is left to stand for half an hour in an ice bath, then for one hour at room temperature.
After taking up with water and the usual treatment, the crude neutral fraction, ie 85 g, is collected. Most of the triphenyl-methane is removed by precipitation with petroleum ether (160 cm3). The mother liquors, after concentration, are taken up in 60 cm 3 of ice-cold methanol which further precipitates a little triphenyl-methane, of which a total of 35 g is collected. The last filtrate is concentrated and distilled. We collect the fraction:
Eo, o. mm = 118-127, weighing 40.4 g which is the desired product, still soiled with a little triphenyl-methane. b) Cyclization.
36.8 g of the preceding distillate, added with 37 cm3 of acetic acid and 37 cm3 of sulfuric acid, are taken to a water bath for 5 hours. The mixture is then poured onto crushed ice and the mixture is basified in the presence of ice. The suspension thus obtained is filtered, and the filtrate precipitated by bubbling carbon dioxide gas and then filtered off. Crude 3-phÚnyl-3-Úthyl-5, 5-dimethyl-2, 4, 6-trioxo-piperidine is thus collected, weighing 22.2 g and melting at 68-730 C. By crystallization from hexane is obtained the pure product in the form of white crystals.
F = 78-80o C
EMI2.1
<tb> <SEP> 69, <SEP> 30
<tb> C <SEP>% <SEP> 69, <SEP> 34 <SEP> calc. <SEP> 69, <SEP> 5
<tb> <SEP> 6, <SEP> 69
<tb> H <SEP>% <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> calc. <SEP> 6, <SEP> 56
<tb> <SEP> 5, <SEP> 40
<tb> N <SEP>% <SEP> 5, <SEP> 44 <SEP> calc. <SEP> 5, <SEP> 41
<tb> c) Alkoylation.
1,5,5-trimethyl-3-phenyl-3-ethyl-2, 4, 6-trioxo-piperidine (compound I, R 1 = CGHS, R 2 = C2H, R 3 = R.
= R = CH3)
0.52 g of sodium is dissolved in 20 cm3 of absolute ethanol then the following are added successively:
5, 9 g of 3-phenyl-3-ethyl-5, 5-dimethyl-2, 4, 6-tri-oxo-piperidine obtained according to b).
4.9 g or 2.1 cm3 of methyl iodide, after which the mixture is refluxed for 6 hours, the mixture is concentrated to dryness, the residue is taken up in normal sodium hydroxide and extracted with ether. After drying and removing the solvent, an oil crystallizing is collected by trituration in a carbon dioxide snow bath.
p = 5.5 g Rt = 88%
F = 35-37O C
By crystallization from light petroleum ether, the pure product is obtained:
F = 46-47¯ C
EMI2.2
<tb> <SEP> 70, <SEP> 39
<tb> C <SEP>% <SEP> 70, <SEP> 70, <SEP> calc. <SEP> 70, <SEP> 30 <SEP>%
<tb> <SEP> 7, <SEP> 04
<tb> H <SEP>% <SEP> 7, <SEP> 07 <SEP> calc. <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP>%
<tb> <SEP> 5, <SEP> 12
<tb> N <SEP>% <SEP> 5, <SEP> 09 <SEP> calc. <SEP> 5, <SEP> 13 <SEP>% <SEP>
<tb> c ') Alkoylation.
1- (beta-dimethyl-aminoethyl) -3-phenyl-3-ethyl-5, 5-dimethyl-2, 4, 6-trioxo-piperidine. (Compound I, Rt = C6H6,, R2 = C2H5, R3 = R4 = CH3, R = (CHg) g -N (CH.
This compound is prepared as the hydrochloride in the following manner.
2.9 g of sodium are dissolved in 60 cm3 of absolute ethanol then added successively: 3-phenyl-3-Úthyl-5, 5-dimÚthyl-2, 4, 6-trioxo
piperidine 14.4 g
Dimethyl-amino-chloride hydrochloride
ethyl 9.6 g and refluxed for 8 hours. It is then poured into a large volume of water and a basic fraction is separated in the usual manner. 12 g of an oil are thus obtained.
This oil is dissolved in absolute ethanol and treated with an excess of ethanolic hydrochloric acid. After concentration to dryness, the desired product is obtained.
p = 13g
Rt = 64%
By crystallization from racetone, the pure product is obtained:
F = 169-1700 C
EMI2.3
<tb> <SEP> 62, <SEP> 40
<tb> C <SEP>% <SEP> 62, <SEP> 35 <SEP> calc. <SEP> 62, <SEP> 21
<tb> <SEP> 7, <SEP> 52
<tb> H% <SEP> 7, <SEP> 47 <SEP> calc. <SEP> 7, <SEP> 37
<tb> <SEP> 7, <SEP> 51
<tb> N% <SEP> 7, <SEP> 55 <SEP> calc. <SEP> 7, <SEP> 64
<tb> <SEP> 9, <SEP> 63
<tb> Cl <SEP>% <SEP> 9, <SEP> 71 <SEP> calc. <SEP> 9, <SEP> 70
<tb>