Procédé d'épimérisation, à la position 1, d'une substance optiquement active
du groupe menthol
La présente invention concerne un procédé d'épi- mérisation, à la position 1, de menthols optiquement actifs sous pression d'hydrogène, par chauffage en présence d'un catalyseur d'épimérisation.
Le lévo-menthol est un produit important du commerce. L'une de ses propriétés les plus intéressantes est la sensation de fraîcheur qu'il procure quand il est appliqué sur la peau ou sur une muqueuse, de sorte qu'il trouve une utilisation étendue dans la fabrication de cigarettes, de lotions et d'autres cosmétiques et préparations pharmaceutiques.
Le dextro-menthol n'a pas cette propriété et le menthol racémique qui est un mélange de quantités égales des formes d-et 1-, ne possède qu'à peu près la moi tié de la propriété de rafraîchissement que procure le produit lévogyre. Il en résulte qu'on ne peut pas du tout utiliser la partie d-menthol pour remplacer le 1-menthol, et qu'on ne peut utiliser le dl-menthol que dans certains cas, parce qu'il faut en utiliser le double pour avoir le mme effet de rafraîchissement et qu'à cette concentration, l'intensité de l'odeur ou du goût, ou mme une irritation éventuelle, peuvent tre nuisibles. Dans des applications où l'effet rafraîchissant est moins important, le dl-menthol est bien entendu équivalent au 1-menthol.
Les autres stéréoisomères du menthol, du néo- methol, de l'isomenthol et du néo-isomenthol, quel que soit leur indice optique, n'ont pas l'effet rafraîchissant désiré et sont ainsi sans utilité comme suc cédanés du 1-menthol, bien que ceux qui appartiennent à la famille du 1-menthol puissent tre transformés par des moyens connus en 1-menthol ; voir à ce sujet Simonsen, The Terpenes, Vol. 1, page 243.
Il est donc désirable de pouvoir préparer de 1- menthol synthétiquement, ce qu'on a réalisé dans la technique en partant de produits d'une activité optique appropriée. D'autres synthèses connues dans la technique utilisent la résolution du dl-menthol préparé à partir de produits inactifs. Cette synthèse est cependant très irrégulière, étant donné que les matières premières inactives sont, d'une manière générale, plus faciles à se procurer et peu coûteuses. Malheureusement, la résolution du dl-menthol donne, au mieux, 1 kg de d-menthol sans valeur pour chaque kilo de 1-menhol en supposant que la résolution atteigne 100 %.
Les procédés de résolution actuellement connus sont moins efficaces, de sorte qu'on obtient plus d'un kilo de d-menthol plus ou moins actif pour 1 kg de 1-menthol réellement récupéré. Comme on ne connaît pas de procédé pour racémiser le menthol, ce d-menthol représente un sous-produit coûteux et sans utilité, ce qui rend la production du 1-menthol par résolution du dl-menthol peu écono- mique.
Il est par conséquent désirable de pouvoir racémiser le d-menthol et de le retransformer en dl-menthol, de façon à pouvoir le recycler dans le procédé de résolution, et à en récupérer ainsi le produit intéressant qu'il contient.
La présente invention est relative à un procédé pour épimériser en position 1 des menthols optiquement actifs sous une pression d'hydrogène, par chauffage d'un pareil menthol en présence d'un catalyseur d'épimérisation, le procédé étant caractérisé par le fait qu'on chauffe à une température supérieure à 2500 C, mais inférieure au point de décomposition des menthols, pendant un temps suffisant pour obtenir une racémisation notable du menthol, qu'on récupère un racémique à partir du mélange de racémi- sation, on le résout afin de récupérer séparément la forme d-ou la forme 1-correspondante. On peut par exemple racémiser le d-menthol pour former le mélange dl-menthol.
Le d-menthol obtenu après la résolution du mélange racémique, ou le mélange de menthols qui reste après la récupération du dl-menthol dans le mélange de racémisation, en mme temps que le d-menthol, peut tre renvoyé dans le procédé pour le traitement dans la phase de racémisation ; généralement le mélange de menthols qui reste après la récupération du dl-menthol est soumis à un traitement produisant un équilibre, et on peut récupérer du dl-menthol à partir du mélange équilibré pour le renvoyer dans le procédé de résolution.
Dans les menthols, tous les membres de chaque famille peuvent tre mutuellement échangés aux centres 3 et 4 des atomes de carbone asymétriques, à l'intérieur de la mme famille, au moyen de l'énol habituel de la cétone. II suffit qu'il existe un système d'oxydation-réduction, de manière que les alcools soient en équilibre avec leurs cétones qui sont, bien entendu, en équilibre avec leur énol commun. Un moyen pratique et bien connu pour obtenir cette condition consiste à utiliser des alcoxydes métalliques tels que l'alcoxyde de sodium ou l'alcoxyde d'aluminium.
Ces alcoxydes sont utilisés dans des réactions bien connues telles que la réduction de Meerwein Ponndorf et l'oxydation d'Oppenauer, dans lesquelles il s'établit un équilibre entre l'alcool et la cétone. Un autre procédé comprend un traitement par un catalyseur d'hydrogénation. Les alcools secondaires atteignent généralement un équilibre avec les cétones en passant sur ces catalyseurs, la position de l'équilibre étant déterminée entre autres par la température et la pression partielle de l'hydrogène, étant donné que l'hydrogène participe à l'équilibre dans le cas con sidéré.
La description ci-dessus montre que les atomes de carbone 3 et 4 peuvent facilement tre échangés par des techniques connues et, en réalité, ces procédés sont à la base de l'interchangeabilité connue des stéréoisomères faisant partie d'une famille, mais cette interchangeabilité ne concerne pas l'atome de car bone numéro 1 optiquement actif qui détermine la famille. Essentiellement, on peut considérer la production de l'équilibre comme un transfert d'hydrogène sur ou à partir de l'oxygène fixé à l'atome de carbone numéro 3 afin de produire de la cétone en équilibre comme produit intermédiaire, quand on passe d'un stéréoisomère à l'autre.
La demanderesse a constaté qu'en chauffant le menthol avec du nickel, du cobalt, du chromite de cuivre ou un autre catalyseur d'épimérisation, dans certaines conditions, il est possible d'obtenir le dé- placement d'hydrogène sur les atomes de carbone eux-mmes, y compris le carbone numéro 1, isolé.
Etant donné que, d'après la théorie chimique, chaque déplacement est réversible, un tel déplacement à l'endroit de l'atome de carbone numéro 1 amène un changement de catégorie.
Pour la formation d'un mélange racémique à partir du d-ou du 1-menthol avec le catalyseur men tionné ci-dessus, on maintient une pression partielle d'hydrogène comprise de préférence entre 14 et 140 kg/cm2 (pression relative).
On a constaté que si l'on chauffe le d-ou le 1- menthol optiquement actif avec le catalyseur d'épi- mérisation à une température supérieure à environ 2500 C, il se produit une racémisation. La température maximum est celle à laquelle il intervient une décomposition importante. On peut utiliser ainsi des températures allant jusqu'à 400oC, bien que ces températures élevées ne soient habituellement pas recommandées. En général, on préfère des températures d'environ 260 à 280 C, étant donné qu'alors la racémisation est suffisamment rapide pour pouvoir tre économique et que les réactions accessoires se maintiennent au voisinage d'un minimum.
Bien entendu, on comprendra que lorsqu'une épimérisation s'est produite à l'atome de carbone numéro 1, l'épimérisation sur les centres asymétri- ques 3 et 4 est intervenue auparavant. Il s'ensuit que, quel que soit le menthol particulier optiquement actif choisi pour la racémisation, le mélange est constitué en grande partie par du menthol, juste avant le moment auquel l'épimérisation en position l intervient, étant donné que le menthol prédomine dans un mélange se trouvant en équilibre.
On doit noter que des températures plus basses demandent un temps plus long pour la racémisation que les températures plus élevées et, de ce fait, il est normalement désirable d'utiliser la température la plus élevée à laquelle résiste le menthol, afin de pouvoir achever rapidement la réaction. Au voisinage de la limite supérieure, les réactions accessoires deviennent importantes, de sorte qu'il peut devenir nécessaire de choisir un compromis économique pour obtenir un temps de réaction très court. La demanderesse préfère utiliser une pression suffisante pour empcher la dissociation du menthol en menthone et en hydrogène, mais on peut mettre l'invention en ceuvre pour obtenir plus ou moins de menthone si on le désire. Dans les meilleures conditions, on peut racémiser entièrement le menthol avec un rendement presque quantitatif.
L'hydrogène n'est pas consommé dans la racémisation et la seule consommation revient à des réactions accessoires légères et à des pertes dans le dispositif. On peut également utiliser à nouveau le catalyseur, de sorte que le procédé est très économique. Etant donné que les conditions de racémisation du menthol sont plus sévères que celles qui sont nécessaires pour l'épimérisation en position 3-et 4, il s'ensuit que cette épimérisation peut se produire aussi bien que la racémisation. De ce fait, tout menthol actif stéréoisomère convient pour la racémisation et le menthol racémisé peut tre formé par un mélange en équilibre des stéréoisomères racémiques, quelle que soit la charge utilisée.
Le traitement de ces mélanges équilibrés pour la fabrication du dl-menthol est bien connu dans la technique et n'entre pas dans le cadre de l'invention.
Exemple 1
Dans un autoclave de 720 cmS, on introduit 100 g de d-menthol (qualité correspondant à la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique : U. S. P.) et 10 g de catalyseur commercial au chromite de cuivre. On purge l'autoclave pour chasser l'air et on introduit de l'hydrogène sous une pression relative de 91 kg/cm2, puis on scelle l'autoclave. On le chauffe ensuite en le secouant jusqu'à 270 C et on le maintient pendant 9 heures à 267-270t) C en continuant le secouage. On prolonge ce dernier à mesure que appareil refroidit. Après refroidissement, on sépare le catalyseur par filtration afin de recueillir le menthol qui est alors sous forme liquide.
La rotation optique est de 0O. Afin de s'assurer que le produit est réellement racémisé et que la rotation de Oo ne représente pas par coincidence la somme des différents épimères ayant des rotations d et l', on fractionne le produit avec un reflux important pour obtenir des fractions enrichies des différents épimères.
Chacune des fractions obtenues présente la mme rotation de 0t A part quelques grammes de produits légers recueillis au début, le produit est entièrement formé par des menthols racémiques épimérisés. Pour en fournir une nouvelle preuve, on oxyde une fraction du produit de distillation formé par du menthol et du néo-menthol apparentés tous les deux à la cétone, qui est la trans-menthone, en utilisant le procédé Beckmann à l'acide chromique, ce qui donne de la dl-trans-menthone pure, ayant une rotation de 0O.
Exemple 2
Dans le mme appareil que dans l'exemple 1, on introduit 100 g de 1-monthol (U. S. P.) et 1 g de catalyseur commercial au chromite de cuivre. On réalise dans l'autoclave une pression relative d'hydrogène de 35 kg/cm2 et on scelle. On le chauffe ensuite, tout en secouant, à 268-275"C. on le secoue pendant 19 heures et on le laisse refroidir en continuant le secouage. Après la séparation du catalyseur par filtration, on obtient un produit qui présente une rotation de 0O et est un mélange liquide de menthols racémiques stéréoisomères. Comme dans l'exemple 1, on fractionne le produit et les différentes fractions ont une rotation de 00.
Exemple 3
On traite 100 g de 1-menthol synthétique comme dans l'exemple 1. On obtient des résultats identiques à ceux de l'exemple 1.
Exemple 4
On traite 100 g de 1-néomenthol comme dans l'exemple 1. On obtient un mélange épimérisé de menthols racémiques.
Exemple S
On traite comme dans l'exemple 2,100 g de d-isomenthol obtenu par synthèse à partir de matières premières optiquement actives. Les résultats sont les mmes que dans les exemples précédents.
Dans tous les exemples ci-dessus, il se forme moins de 5 % d'hydrocarbures par suite de réactions accessoires, le complément étant constitué par des menthols racémiques épimérisés. Une faible quantité de menthone est également présente, en particulier dans les essais effectués sous faible pression, mais on ne peut pas déceler d'autre produit. Le mélange des épimères est formé par 60-65 % de dl-menthol, le complément étant constitué par du dl-néomenthol, du dl-isomenthol et du dl-néoisomenthol, dont les quantités vont en décroissant. Toutes les analyses sont effectuées par spectrophotométrie dans l'infrarouge.
Exemple 6
On mélange 200 g de 1-menthol [a] D-49 et 20 g de chromite de cuivre comme catalyseur, à 270 2750 C, pendant 4 heures et demie et sous pression d'hydrogène. La pression relative maximum de traitement est de 35 kg/cm. On sépare ensuite le produit par filtration pour éliminer le catalyseur et on le fractionne sous 10 mm de pression à travers une colonne efficace.
La spectroanalyse dans l'infrarouge et les rotations optiques des fractions indiquent que le produit contient :
5 % d'hydrocarbures
1-2 % de dl-menthone
18-20 % de dl-néomenthol
62-64 % de dl-menthol
1-2 % de dl-néoisomenthol
Exemple 7
On mélange 200 g de 1-menthol, [a]-49 et 4 g d'un catalyseur au chromite de cuivre analogue à celui de l'exemple 6, à 270-275o C et pendant 11 heures, sous une pression d'hydrogène. La pression relative maximum de traitement est de 35 kg/cm. On filtre ensuite le produit et on le fractionne comme indiqué dans l'exemple 6.
La spectroanalyse dans l'infrarouge et les rotations optiques des fractions indiquent que le produit contient :
5 % d'hydrocarbures
1-2 % de dl-menthone
20-22 % de dl-néomenthol
60-62 % de dl-menthol
1-20 % de dl-néoisomenthol
10-12 % de dl-isomenthol
Exemple 8
A. On place, dans un autoclave, un mélange de 150 g de d-menthol, [a] D + 48,70 et 4,5 g d'un catalyseur industriel d'hydrogénation au nickel.
On purge l'autoclave avec de l'hydrogène, on le scelle sous une pression relative de 14 kg/cm2 et on le secoue pendant 12 heures à 2700 C. Le produit présente un indice [ce] D-6, 3". La fraction la plus pure est formée par environ 85 % de menthol, [U.] D-13, 5o.
Si on admet que l'impureté contenue dans cette fraction est de l'isomenthol racémisé, la résolution a atteint un taux de 64 %.
B. Une expérience identique utilisant du 1-men- thol donne des résultats identiques.
Exenlple 9
On place, dans un autoclave, 200 g de 1-menthol, [c.] D-48, 7 . On purge l'autoclace avec de l'azote et on le scelle sous la pression atmosphérique. On secoue ensuite l'appareil pendant 12 heures à 375 C.
Le produit total présente une rotation de [a] D-31, 4 .
L'analyse dans l'infrarouge indique que le produit est formé de 78 % de menthol. On fractionne le produit et la meilleure fraction de menthol présente l'in- dice [a] D-48, 2O. Les composés formés sont principalement des hydrocarbures et un ou plusieurs composés carbonyliques ayant une odeur analogue à celle de la menthone, mais l'analyse dans l'infrarouge ne permet pas de déceler la présence de menthone ou d'isomenthone.
Exemple 10
A. On introduit 100 g de d-menthol (U. S. P.) dans un autoclave avec 7 g de cobalt de Raney humide, puis on chauffe à 1250 C pour faire fondre le méthanol. On purge ensuite l'autoclave avec de l'hy- drogène dont on le remplit jusqu'a une pression relative de 137,5 kg/cm2. On scelle l'appareil et on le chauffe à 2750C j C pendant 12 heures tout en le secouant Le produit possède une rotation de 0ç}.
B. La mme expérience avec du 1-menthol donne un produit identique.
Exemple 17
On met 5 g de nickel de Raney en suspension dans 50 cm'd'eau et on ajoute 10 mg de palladium et de chlorures platiniques. Quand la plus grande partie de la coloration a disparu dans la solution, on ajoute 1 g de soude caustique et on chauffe le mélange à l'ébullition. On lave ensuite à fond le catalyseur avec de 1'eau et on l'utilise pour traiter 150 g de 1-menthol h 2701, C sous pression relative d'hy- drogène de 70 lEg, cmn, à la température indiquée.
Après secouage de 1'autoclave pendant 12 heures, on le refroidit et on constate que le produit possède une rotation optique de-4,21).
F. remple 12
On introduit 500 g de d-menthol, [(X] D-I¯¯ 49' point de fusion 440 C, dans un autoclave de 4000 cnr, en mme temps que 20 g de chromite de cuivre comme catalyseur. Après avoir purgé l'air du récipient, on pressurise celui-ci avec de l'hydrogène jusqu'à 105 kg/cm', puis on le chauffe tout en l'agitant à 265-275"C pendant 16 heures.
On refroidit l'auto- clave, on sépare le catalyseur du produit à l'aide d'une filtration et on fractionne le produit à travers une colonne efficace afin d'obtenir une fraction de menthol racémique d'environ 96 % de pureté dont la rotation optique est inférieure à 0, Se et qui pèse 197 g. On traite cette fraction avec 95 % de la quantité calculée d'acide d-menthoxy acétique nécessaire pour l'estérification, puis on chauffe le mélange à environ 200 C, on le maintient pendant 9 heures à 195-210 C tout en chassant 1'eau d'estérification à mesure qu'elle se forme à travers une courte colonne garnie qui est surmontée d'un collecteur d'eau.
Finalement, on fractionne le produit sous vide pour en chasser une faible quantité d'eau, d'hydrocarbures et de menthol non estérifié, sous 20 mm de pression et jusqu'à environ 2000 C dans le ballon de distillation. Le résidu de la distillation est constitué par environ 89 % d'ester et par quelques pour-cent d'acide non estérifié : on le mélange avec un volume égal d'alcool méthylique et on fait refroidir ce mélange pour faire cristalliser l'acétate brut de 1-men- thyl-d-menthoxy. On recristallise ce produit dans du méthanol frais, puis on saponifie le produit purifié avec un excès de soude caustique aqueuse bouillante à 10 %, ce qui permet au 1-menthol de se séparer de la solution, à mesure qu'il se forme par distillation à la vapeur d'eau.
Le distillat formé par le menthol est distillé à nouveau sous vide pour en chasser les dernières traces d'humidité et ce produit montre a ! ors une rotation optique de-48. > et un point de fusion de 43, 5 C. Le rendement est de 69 g.
On voit donc qu'une telle utilisation de catalyseurs d'épimérisation et le chauffage à la température appropriée permettent d'obtenir la racémisation de n'importe quel d-ou.-menthol isomère et opti quement actif avec formation d'un mélange de men thols racémiques dans lesquels le dl-menthol domine.
On peut facilement séparer le dl-menthol des autres variétés racémiques présentes, en utilisant des moyens connus, par exemple la distillation fraction née. la cristallisation fractionnée ou des procédés similaires de séparation des différents dérivés. Les fractions ou mélanges restants formés par les iso-, néo-et néoisomenthols optiquement inactifs peuvent tre ou bien équilibrés pour former une quantité supplémentaire de dl-menthol ou bien, dans une variante tre ajoutés au produit de charge en vue d'une racemisation.
On peut résoudre le dl-menthol récupéré par n'importe quel moyen connu, par exemple par estérification avec de l'acide d-menthoxy acétique et par séparation des esters. L'hydrolyse des esters individuels fournit le 1-menthol et le d-menthol, et ce dernier peut tre ensuite soumis au procédé de racémisation.
En conséquence, il est possible, grâce au procédé selon la présente invention, de convertir presque complètement n'importe quel isomère inactif en un isomère actif ou de convertir presque complètement n'importe quel menthol ou isomère de menthol actifs en une forme énantiomorphe correspondante, ou encore en n'importe quel membre de la famille opposée des menthols : Cependant, comme le 1-menthol est le produit le plus intéressant parmi les menthols isomères, sa formation à partir du d-menthol constitue l'application la plus intéressante de la présente invention.
Il convient de noter que le chauffage aux températures envisagées, en présence du catalyseur choisi, détermine un certain accroissement de la quantité totale des produits racémisés dans le mélange. Il est évident que pour des températures inférieures et des temps plus courts, l'accroissement total de la teneur en produits racémisés sera faible, mais un traitement atteignant une racémisation presque complète entre également dans le cadre de l'invention. Habituellement, on préfère cependant prolonger le traitement jusqu'à l'obtention d'un accroissement notable de la quantité totale du produit racémisé.
Il est bien entendu qu'on peut soumettre également au traitement de racémisation un produit optiquement actif mais partiellement racémisé, aussi bien que des produits optiquement purs, car si la racémi- sation est complète, le mélange racémisé sera composé sensiblement dans les mmes proportions des quatre formes dl-du menthol, de l'isomenthol, du néomenthol et du néoisomenthol.
Au cours de la présente description, le therme racémisation est pris dans le sens le plus étendu et couvre la formation des variétés dl-des menthols isomères, qu'elle soit complète ou incomplète. Ainsi, la racémisation complète de l'isomère 1-néoisomen- thol optiquement pur donnera seulement 1 à 2 % de dl-néoisomenthol en mme temps que ses isomères racémiques, soit le dl-menthol, le dl-isomenthol et le dl-néomenthol. De la mme façon, le traitement du d-néoisomenthol, [a] D = + 0, 14, en vue d'obtenir un mélange sensiblement identique à celui de l'exem- ple 8, dans lequel le mélange de racémisation a un indice [a] D=-6, 3,
consiste à traiter un menthol optiquement actif pour effectuer la racémisation.
Process for epimerization, at position 1, of an optically active substance
from the menthol group
The present invention relates to a process for epimerization, at position 1, of optically active menthols under hydrogen pressure, by heating in the presence of an epimerization catalyst.
Levo-menthol is an important product in commerce. One of its most interesting properties is the feeling of freshness it provides when applied to the skin or to a mucous membrane, so that it finds extensive use in the manufacture of cigarettes, lotions and other cosmetics and pharmaceutical preparations.
Dextro-menthol does not have this property and racemic menthol which is a mixture of equal amounts of the d- and 1- forms has only about half of the cooling property provided by the levorotatory product. As a result, one cannot use the d-menthol part at all as a substitute for 1-menthol, and one can only use dl-menthol in certain cases, because it is necessary to use twice as much for have the same refreshing effect and that at this concentration, the intensity of the smell or taste, or even possible irritation, can be harmful. In applications where the cooling effect is less important, dl-menthol is of course equivalent to 1-menthol.
The other stereoisomers of menthol, neo-methol, isomenthol and neo-isomenthol, whatever their optical index, do not have the desired cooling effect and are therefore of no use as cedanous juice of 1-menthol, although those which belong to the 1-menthol family can be transformed by known means into 1-menthol; see on this subject Simonsen, The Terpenes, Vol. 1, page 243.
It is therefore desirable to be able to prepare 1-menthol synthetically, which has been achieved in the art starting from products of suitable optical activity. Other syntheses known in the art use the resolution of dl-menthol prepared from inactive products. This synthesis is however very irregular, since the inactive raw materials are, in general, easier to obtain and inexpensive. Unfortunately, resolving dl-menthol gives, at best, 1 kg of worthless d-menthol for every pound of 1-menhol assuming the resolution reaches 100%.
Currently known resolution methods are less efficient, so that more than one kilogram of more or less active d-menthol is obtained for 1 kg of 1-menthol actually recovered. Since no method is known for racemizing menthol, this d-menthol is an expensive and useless by-product, making the production of 1-menthol by resolving dl-menthol uneconomical.
It is therefore desirable to be able to racemize d-menthol and convert it back to dl-menthol, so as to be able to recycle it in the resolution process, and thereby recover the product of interest therein.
The present invention relates to a process for epimerizing in position 1 optically active menthols under hydrogen pressure, by heating such a menthol in the presence of an epimerization catalyst, the process being characterized by the fact that heating to a temperature above 2500 C, but below the decomposition point of the menthols, for a time sufficient to obtain significant racemization of menthol, recovering a racemate from the racemic mixture, resolving it so to recover separately the d- form or the 1-corresponding form. For example, d-menthol can be racemized to form the dl-menthol mixture.
The d-menthol obtained after the resolution of the racemic mixture, or the mixture of menthols which remains after the recovery of the dl-menthol in the racemization mixture, at the same time as the d-menthol, can be returned to the process for the treatment. in the phase of racemization; Usually the menthol mixture which remains after recovery of dl-menthol is subjected to an equilibrium treatment, and dl-menthol can be recovered from the equilibrated mixture to return it to the resolution process.
In menthols, all the members of each family can be mutually exchanged at centers 3 and 4 of asymmetric carbon atoms, within the same family, by means of the usual enol of the ketone. It suffices that there is an oxidation-reduction system, so that the alcohols are in equilibrium with their ketones which are, of course, in equilibrium with their common enol. A practical and well known way to achieve this condition is to use metal alkoxides such as sodium alkoxide or aluminum alkoxide.
These alkoxides are used in well-known reactions such as Meerwein Ponndorf reduction and Oppenauer oxidation, in which an equilibrium is established between the alcohol and the ketone. Another method comprises treatment with a hydrogenation catalyst. Secondary alcohols generally reach equilibrium with ketones by passing over these catalysts, the position of equilibrium being determined among other things by the temperature and the partial pressure of the hydrogen, since the hydrogen participates in the equilibrium in the case considered.
The above description shows that carbon atoms 3 and 4 can easily be exchanged by known techniques and, in reality, these processes are the basis of the known interchangeability of the stereoisomers forming part of a family, but this interchangeability does not concern the optically active number 1 carbon atom which determines the family. Essentially, one can think of the production of equilibrium as a transfer of hydrogen to or from oxygen attached to carbon atom number 3 in order to produce equilibrium ketone as an intermediate product, when one passes from d 'one stereoisomer to another.
The Applicant has found that by heating menthol with nickel, cobalt, copper chromite or another epimerization catalyst, under certain conditions, it is possible to obtain the displacement of hydrogen on the atoms of carbon themselves, including number 1 carbon, isolated.
Since, according to chemical theory, every shift is reversible, such a shift to the location of carbon atom number 1 results in a category change.
For the formation of a racemic mixture from d- or 1-menthol with the catalyst mentioned above, a partial pressure of hydrogen is maintained preferably between 14 and 140 kg / cm2 (relative pressure).
It has been found that if the optically active d- or 1-menthol with the epimerization catalyst is heated to a temperature above about 2500 ° C, racemization occurs. The maximum temperature is that at which significant decomposition takes place. Temperatures of up to 400oC can thus be used, although these high temperatures are usually not recommended. In general, temperatures of around 260 to 280 ° C. are preferred, given that then the racemization is sufficiently rapid to be able to be economical and that the accessory reactions are maintained in the vicinity of a minimum.
Of course, it will be understood that when epimerization has occurred at carbon atom number 1, epimerization at asymmetric centers 3 and 4 has occurred before. It follows that, whatever the particular optically active menthol chosen for the racemization, the mixture consists largely of menthol, just before the moment at which epimerization in position l occurs, since menthol predominates in the mixture. a mixture in equilibrium.
It should be noted that lower temperatures require a longer time for racemization than higher temperatures and, therefore, it is normally desirable to use the highest temperature which menthol resists, in order to be able to complete quickly. the reaction. In the vicinity of the upper limit, the incidental reactions become important, so that it may become necessary to choose an economical compromise in order to obtain a very short reaction time. The Applicant prefers to use sufficient pressure to prevent the dissociation of menthol into menthone and into hydrogen, but the invention can be implemented to obtain more or less menthone if desired. Under the best conditions, menthol can be completely racemized with an almost quantitative yield.
Hydrogen is not consumed in the racemization and the only consumption comes down to slight accessory reactions and losses in the device. The catalyst can also be used again, so that the process is very economical. Since the conditions for racemization of menthol are more severe than those required for epimerization at the 3- and 4-position, it follows that this epimerization can occur as well as racemization. As a result, any stereoisomeric active menthol is suitable for racemization and the racemized menthol can be formed by a mixture in equilibrium of the racemic stereoisomers, whatever the load used.
The processing of such balanced mixtures for the manufacture of dl-menthol is well known in the art and is not within the scope of the invention.
Example 1
100 g of d-menthol (quality corresponding to the Pharmacopoeia of the United States of America: U. S. P.) and 10 g of commercial copper chromite catalyst are introduced into a 720 cmS autoclave. The autoclave is purged to remove the air and hydrogen is introduced under a relative pressure of 91 kg / cm2, then the autoclave is sealed. It is then heated by shaking it up to 270 ° C. and maintained for 9 hours at 267-270 ° C. while continuing the shaking. The latter is extended as the apparatus cools. After cooling, the catalyst is separated by filtration in order to collect the menthol which is then in liquid form.
The optical rotation is 0O. In order to ensure that the product is really racemized and that the rotation of Oo does not represent by coincidence the sum of the different epimers having rotations d and l ', the product is fractionated with a significant reflux to obtain enriched fractions of the different epimers.
Each of the fractions obtained exhibits the same rotation of 0t Apart from a few grams of light products collected at the start, the product is entirely formed by epimerized racemic menthols. To provide further evidence for this, a fraction of the distillation product formed by menthol and neo-menthol both related to ketone, which is trans-menthone, is oxidized using the Beckmann process with chromic acid. which gives pure dl-trans-menthone, having a rotation of 0O.
Example 2
In the same apparatus as in Example 1, 100 g of 1-monthol (U. S. P.) and 1 g of commercial copper chromite catalyst are introduced. A relative hydrogen pressure of 35 kg / cm2 is produced in the autoclave and it is sealed. It is then heated, while shaking, to 268-275 ° C., it is shaken for 19 hours and allowed to cool with continued shaking. After separation of the catalyst by filtration, a product is obtained which has a rotation of 0O. and is a liquid mixture of stereoisomeric racemic menthols As in Example 1, the product is fractionated and the different fractions have a rotation of 00.
Example 3
100 g of synthetic 1-menthol are treated as in Example 1. Results are identical to those of Example 1.
Example 4
100 g of 1-neomenthol are treated as in Example 1. An epimerized mixture of racemic menthols is obtained.
Example S
As in example, 2.100 g of d-isomenthol obtained by synthesis from optically active raw materials are treated. The results are the same as in the previous examples.
In all the above examples, less than 5% of hydrocarbons are formed as a result of incidental reactions, the remainder being constituted by epimerized racemic menthols. A small amount of menthone is also present, especially in low pressure tests, but no other product can be detected. The mixture of epimers is formed by 60-65% of dl-menthol, the remainder being constituted by dl-neomenthol, dl-isomenthol and dl-neoisomenthol, the amounts of which are decreasing. All analyzes are carried out by infrared spectrophotometry.
Example 6
200 g of 1-menthol [a] D-49 and 20 g of copper chromite are mixed as catalyst, at 270 2750 C, for 4 and a half hours and under hydrogen pressure. The maximum relative treatment pressure is 35 kg / cm. The product is then filtered off to remove the catalyst and fractionated under 10 mm pressure through an effective column.
Infrared spectroanalysis and optical rotations of the fractions indicate that the product contains:
5% hydrocarbons
1-2% dl-menthone
18-20% dl-neomenthol
62-64% dl-menthol
1-2% dl-neoisomenthol
Example 7
200 g of 1-menthol, [a] -49 and 4 g of a copper chromite catalyst similar to that of Example 6 are mixed at 270-275o C and for 11 hours under hydrogen pressure. . The maximum relative treatment pressure is 35 kg / cm. The product is then filtered and it is fractionated as indicated in Example 6.
Infrared spectroanalysis and optical rotations of the fractions indicate that the product contains:
5% hydrocarbons
1-2% dl-menthone
20-22% dl-neomenthol
60-62% dl-menthol
1-20% dl-neoisomenthol
10-12% dl-isomenthol
Example 8
A. A mixture of 150 g of d-menthol, [a] D + 48.70 and 4.5 g of an industrial nickel hydrogenation catalyst is placed in an autoclave.
The autoclave is purged with hydrogen, sealed under a relative pressure of 14 kg / cm2 and shaken for 12 hours at 2700 C. The product has an [ce] index of D-6.3 ". the purest fraction is formed by about 85% menthol, [U.] D-13.5o.
Assuming that the impurity contained in this fraction is racemized isomenthol, the resolution reached a rate of 64%.
B. An identical experiment using 1-menthol gives identical results.
Example 9
200 g of 1-menthol, [c.] D-48, 7 are placed in an autoclave. The autoclace is purged with nitrogen and sealed under atmospheric pressure. The apparatus is then shaken for 12 hours at 375 C.
The total product has a rotation of [a] D-31, 4.
Infrared analysis indicates that the product consists of 78% menthol. The product is fractionated and the best menthol fraction has the index [a] D-48.2O. The compounds formed are mainly hydrocarbons and one or more carbonyl compounds having an odor similar to that of menthone, but analysis in the infrared does not make it possible to detect the presence of menthone or isomenthone.
Example 10
A. 100 g of d-menthol (U. S. P.) are introduced into an autoclave with 7 g of wet Raney's cobalt, then heated to 1250 C to melt the methanol. The autoclave is then purged with hydrogen and filled to a relative pressure of 137.5 kg / cm 2. The apparatus is sealed and heated at 2750 ° C. for 12 hours while shaking it. The product has a rotation of 0 ° C.}.
B. The same experiment with 1-menthol gives an identical product.
Example 17
5 g of Raney nickel are suspended in 50 cm 3 of water and 10 mg of palladium and platinic chlorides are added. When most of the color has disappeared from the solution, 1 g of caustic soda is added and the mixture is heated to the boil. The catalyst is then washed thoroughly with water and used to treat 150 g of 1-menthol h 2701 ° C. under a relative hydrogen pressure of 70 μg / cm 3 at the indicated temperature.
After shaking the autoclave for 12 hours, it was cooled and the product was found to have an optical rotation of -4.21).
F. remple 12
500 g of d-menthol, [(X] DI¯¯ 49 ', melting point 440 C, are introduced into a 4000 cn autoclave, at the same time as 20 g of copper chromite as catalyst. After having purged the air. from the vessel, it is pressurized with hydrogen to 105 kg / cm 2, then heated with stirring at 265-275 ° C for 16 hours.
The autoclave is cooled, the catalyst is separated from the product by filtration, and the product is fractionated through an effective column to obtain a racemic menthol fraction of about 96% purity with a purity of approximately 96%. optical rotation is less than 0, Se and which weighs 197 g. This fraction is treated with 95% of the calculated amount of d-menthoxy acetic acid necessary for esterification, then the mixture is heated to about 200 ° C., maintained for 9 hours at 195-210 ° C. while removing the 1 '. esterification water as it forms through a short packed column which is topped with a water collector.
Finally, the product is fractionated under vacuum to remove therefrom a small amount of water, hydrocarbons and unesterified menthol, under 20 mm of pressure and up to about 2000 C in the distillation flask. The residue from the distillation consists of approximately 89% ester and a few percent of non-esterified acid: it is mixed with an equal volume of methyl alcohol and this mixture is cooled to crystallize the crude acetate. of 1-methyl-d-menthoxy. This product is recrystallized from fresh methanol, then the purified product is saponified with an excess of 10% boiling aqueous caustic soda, which allows 1-menthol to separate from the solution, as it is formed by distillation. with water vapor.
The distillate formed by menthol is distilled again under vacuum to remove the last traces of moisture and this product shows a! Or an optical rotation of -48. > and a melting point of 43.5 C. The yield is 69 g.
It is therefore seen that such use of epimerization catalysts and heating to the appropriate temperature make it possible to obtain the racemization of any isomeric and optically active d-or-menthol with formation of a mixture of men. racemic thols in which dl-menthol dominates.
Dl-menthol can easily be separated from other racemic varieties present, using known means, for example fractional distillation. fractional crystallization or similar processes for the separation of different derivatives. The remaining fractions or mixtures formed by the optically inactive iso-, neo- and neoisomenthols can either be balanced to form an additional quantity of dl-menthol or else, in a variant, be added to the feed product with a view to racemization.
The recovered dl-menthol can be resolved by any known means, for example by esterification with d-menthoxy acetic acid and by separation of the esters. The hydrolysis of the individual esters provides 1-menthol and d-menthol, and the latter can then be subjected to the racemization process.
Accordingly, it is possible, by the process according to the present invention, to convert almost completely any inactive isomer to an active isomer or to convert almost completely any active menthol or isomer of menthol to a corresponding enantiomorphic form, or any member of the opposite menthol family: However, as 1-menthol is the most interesting product among isomeric menthols, its formation from d-menthol is the most interesting application of present invention.
It should be noted that heating to the temperatures envisaged, in the presence of the chosen catalyst, determines a certain increase in the total amount of racemized products in the mixture. It is evident that for lower temperatures and shorter times the total increase in the content of racemized products will be small, but treatment achieving almost complete racemization is also within the scope of the invention. Usually, however, it is preferred to prolong the treatment until a substantial increase in the total amount of the racemized product is obtained.
It is of course understood that an optically active but partially racemized product can also be subjected to the racemization treatment, as well as optically pure products, since if the racemization is complete, the racemized mixture will be composed substantially in the same proportions of four forms of menthol, isomenthol, neomenthol and neoisomenthol.
In the present description, the term racemization is taken in the broadest sense and covers the formation of the varieties of isomeric menthols, whether complete or incomplete. Thus, complete racemization of the optically pure 1-neoisomenthol isomer will give only 1 to 2% of dl-neoisomenthol at the same time as its racemic isomers, namely dl-menthol, dl-isomenthol and dl-neomenthol. In the same way, the treatment of d-neoisomenthol, [a] D = + 0.14, with a view to obtaining a mixture substantially identical to that of example 8, in which the racemization mixture has an index [a] D = -6, 3,
involves treating an optically active menthol to effect racemization.