Verfahren zur Herstellung von hT-substituierten Piperidin-carbonsäureamiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfah ren zur Herstellung von N-substituierten Piperidin- carbonsäureamiden der Formel:
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in der R1 einen geraden oder verzweigten aliphati- schen oder zyklischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
R2 bezeichnet Wasserstoff oder einen Kohlen wasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen. R, ist Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoff rest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, wobei R2 und R, zusammen höchstens 3 Kohlenstoffatome haben.
R4 R8 bedeuten Wasserstoff oder Alkylgruppen mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, wobei R4 R8 zusammen höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die genannten N-substituierten Piperidin-carbon- säureamide haben sich als besonders gute Lokalan ästhetika erwiesen, und sind bereits teilweise durch das schwedische Patent Nr. 161519 bekannt.
Die genannten Amide können beispielsweise da durch hergestellt werden, dass das entsprechende Pyridincarbonsäureamid erst hydriert und danach alkyliert wird. Beim Hydrieren hat man dabei eine zwischen 90-1001/o liegende Ausbeute erhalten und beim Alkylieren eine zwischen 80-90% liegende Ausbeute erzielt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfah ren zur Herstellung der genannten Amide, das eine bessere Ausbeute ergibt.
Nach der Erfindung wird ein entsprechendes Pyri- dincarbonsäureamid zunächst mit einem entsprechen den Quaternisierungsmittel behandelt, so dass der Stickstoff des Pyridins quaterniert wird, und sodann hydriert.
Die erhaltenen quaternären Verbindungen be sitzen folgende Formel:
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Die Quaternisierung findet vorzugsweise bei einer zwischen 50-200 C liegenden Temperatur während einer Zeit von 1/2-20 Stunden statt.
Die Ausbeute an der quaternären Verbindung ist hoch und liegt zwischen 90-10011/a. . Die Ausbeute bei der Hydrierung ist die gleiche wie die bei der früher genannten Hydrierung. Das bei der Hydrierung anfallende Salz kann mit Lauge behandelt werden, so dass man die freie Piperidin- verbindung bekommt.
Die freie Piperidinverbindung kann danach in ein zur Verwendung bei Injektionen geeignetes Salz umgewandelt werden, das in einem zum Injizieren geeigneten Lösungsmittel, beispiels weise Wasser, löslich ist. Als Beispiel von geeigne ten Quaternisierungsmitteln können Dialkylsulfate, Alkylhalogenide und p-Toluolsulfonsäurealkylester genannt werden.
Das Quaternisieren geschieht zweckmässigerweise durch Erwärmen des Pyridincarbonsäureamids mit dem Quaternisierungsmittel.
Die Hydrierung geschieht am besten auf die Weise, dass das zu hydrierende Amid vor dem Hydrieren in einem Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure oder Wasser, gelöst wird. Die Lösung ent hält in der Regel auch einen Katalysator, beispiels weise Platinoxyd.
<I>Beispiel 1</I> 226 Gewichtsteile Pikolinsäure-2,6-xylidid werden zusammen mit 126 Gewichtsteilen Dimethylsulfat und 500 Gewichtsteilen ',Cylol erhitzt. Die Methylie- rung geschieht während 4 Stunden bei 130-135 . Danach werden weitere 500 Gewichtsteile Xylol zugesetzt, und die Mischung wird gekühlt. Das ge bildete Salz wird abgesaugt, mit Xylol gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt etwa 345 g oder 98%. Der Schmelzpunkt liegt zwischen 169 bis 171 C.
Die quaternäre Verbindung wird zu einer 25Qhiigen Lösung in Essigsäure gelöst und Platin oxydkatalysator wird zugesetzt. Die Hydrierung ge schieht bei 5 atü und 30-60 , bis die berechnete Menge Wasserstoffgas absorbiert ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert und die Essigsäure im Vakuum abgedampft. Der aus Öl bestehende Rest wird in<B>700</B> Gewichtsteilen warmen Wassers gelöst und mit Kohle behandelt. Die hydrierte Base wird mit starker Lauge gefällt, bis ein pH-Wert von 12 erhalten wird. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man eine Ausbeute vor.
95-960/a N-Methyl-pipekolinsäure-2,6-xylidid. Das Xylidid hat einen bei etwa 150-152 C liegenden Schmelzpunkt.
<I>Beispiel 2</I> 226 Gewichtsteile Pikolinsäure-2,6-xylidid wer den während einer Stunde bei 100 mit 184 Ge wichtsteilen n-Butyljodid und 400 Gewichtsteilen Toluol erhitzt. Es werden 400 Gewichtsteile Toluol zugesetzt und das Salz wird abgetrennt. Die rohe quatemäre Verbindung wird in Wasser gelöst und wie in Beispiel 1 hydriert. Nach dem Fällen der Base mit Lauge erhält man N-n-Butyl-pipekolin- säure-2,6-xylidid mit einem bei 107-108 liegenden Schmelzpunkt. Ausbeute 900/0.
<I>Beispiel 3</I> Pikolinsäure-2,6-xylidid wird wie in Beispiel 2 mit n-Hexylbromid in Gegenwart von Xylol qua- terniert. Das Umsetzen erfolgt im Verlaufe von 18 Stunden bei einer zwischen 130-135 liegenden Tem peratur. Es wird Xylol zugesetzt und das Salz wird separiert. Die Hydrierung geschieht in Essigsäure lösung. Nachdem die Essigsäure abdestilliert wor den ist, wird der Rest in Wasser gelöst und die Base mit Lauge gefällt.
Das erhaltene N-n-Hexyl- pipekolinsäure-2,6-xylidid hat einen bei 72-74 lie- genden Schmelzpunkt. Die Ausbeute beträgt 89%. <I>Beispiel 4</I> Pikolinsäure-2,6-xylidid wird wie in Beispiel 2 mit n-Oktylbromid quaterniert. Nach der Hydrie rung wird die Base gefällt, die aus N-n-Oktyl-pipe- kolinsäure-2,6-xylidid besteht und deren Schmelz punkt zwischen 54-55 liegt.
Die Ausbeute be- trägt 87%.
<I>Beispiel 5</I> 212 Gewichtsteile Pikolinsäure-4-methyl-anilid werden wie in Beispiel 1 durch Erhitzung mit 154 Gewichtsteilen Diäthylsulfat und 500 Gewichtsteilen Xylol quaterniert. Das erhaltene Salz wird mit Pla tinoxyd als Katalysator in Essigsäurelösung hydriert. Nach der Hydrierung wird die Base mit Lauge ge fällt. Der Schmelzpunkt des erhaltenen N-Äthyl- p,ipekolinsäure-4-methyl-anilids liegt bei 88-90 . Die Ausbeute beträgt 87%.
<I>Beispiel 6</I> 212 Gewichtsteile Pikolinsäure-2-methyl-anilid werden wie in Beispiel 2 mit 184 Gewichtsteilen n-Butyljodid quaterniert. Nach der Hydrierung wird N-n-Butyl-pipekolinsäure-2-methyl-anilid als Öl ge fällt. Die Ausbeute beträgt 920/a. <I>Beispiel 7</I> 240 Gewichtsteile Pikolinsäure-mesidid werden wie in Beispiel 1 mit 154 Gewichtsteilen Diätylsul- fat und 500 Gewichtsteilen Xylol erhitzt.
Nach der Hydrierung erhält man N-Äthyl-pipekolinsäure- mesidid, dessen Schmelzpunkt bei 117-118 C liegt. Die Ausbeute beträgt 930/9.
<I>Beispiel 8</I> 240 Gewichtsteile Pikolinsäure-mesidid werden wie in Beispiel 3 beschrieben während 18 Stunden bei 130-135 C mit 151 Gewichtsteilen n-Amyl- bromid quaterniert. Nach der Hydrierung erhält man N-n-Amyl-pipekolinsäure-mesidid, dessen Schmelz punkt bei 92-94 liegt.
Die Ausbeute beträgt 8811/o. <I>Beispiel 9</I> 226 Gewichtsteile Pikolinsäure-2-äthyl-anilid wer den wie in Beispiel 1 mit 154 Gewichtsteilen Diäthyl- sulfat und 500 Gewichtsteilen Xylol quaterniert. Nach der Hydrierung wird die Base gefällt, die aus N-Äthyl-pipekol:insäure-2-äthyl-anilid besteht und deren Schmelzpunkt bei 94-950/0 liegt. Die Ausbeute beträgt 87%.
<I>Beispiel 10</I> 254 Gewichtsteile Pikolinsäureduridid = Pikolin- säure-2,3,5,6-tetramethylanilid werden wie in Bei spiel 1 mit 126 Gewichtsteilen Dimethylsulfat qua- terniert. Nach der Hydrierung wird die Base gefällt, die aus N-Methyl-pipekolinsäureduridid besteht. Die Ausbeute beträgt 840/m. Schmelzpunkt l85-187 .
<I>Beispiel 11</I> 240 Gewichtsteile 4-Methyl-pikolinsäure-2,6- xylidid werden wie in Beispiel 1 mit 126 Gewichts- teilen Dimethylsulfat quaterniert. Nach der Hydrie rung erhält man die Base, die aus N-Methyl-4- methyl-pipekolinsäure-2,6-xylidid besteht, dessen Schmelzpunkt bei 169-171 liegt. Die Ausbeute be trägt 85 0/e.
<I>Beispiel 12</I> 254 Gewichtsteile 5-Äthyl-pikolinsäure-2,6-xyh- did werden wie in Beispiel 1 mit 154 Gewichtsteilen Diäthylsulfat quaterniert. Nach der Hydrierung er hält man die Base, die aus N-Athyl-5-äthyl-pipeko- linsäure-2,6-xylidid besteht, dessen Schmelzpunkt bei 123-124 liegt.
Die Ausbeute beträgt 831/o,. <I>Beispiel 13</I> 240 Gewichtsteile 6-Methyl-pikolinsäure-2,6-xyli- did werden wie in Beispiel 1 mit 126 Gewichtsteilen Dimethylsulfat quaterniert. Nach der Hydrierung er hält man die Base, die aus N-Methyl-6-methyl- pipekol.insäure-2,6-xylidid besteht, dessen Schmelz punkt 179-181 liegt.
Die Ausbeute beträgt 8211/o. <I>Beispiel 14</I> 254 Gewichtsteile 4-Methyl-6-äthyl-pikolinsäure- 2-methyl-anilid werden wie in Beispiel 1 mit 126 Gewichtsteilen Dimethylsulfat quaterniert. Nach der Hydrierung erhält man die Base, die aus N-Methyl-4- methyl-6-äthylpipekolinsäure-2-methylanilid besteht.
Die Ausbeute beträgt 80%. <I>Beispiel 15</I> 240 Gewichtsteile Pikolinsäure-mesidid werden während 12 Stunden bei 100 mit 186 Gewichts teilen p-Toluolsulfonsäure-methylester in 800 Ge wichtsteilen Toluol erhitzt. Das quaternäre Salz wird abgesaugt, getrocknet, in Essigsäure gelöst und bei 5 atü und 60-70 in Gegenwart von Platinoxyd hydriert.
Nachdem das Platinoxyd abfiltriert wor den ist, wird die Essigsäure im Vakuum abdestilliert und der Rest in Wasser gelöst, wonach die freie Base mit Natronlauge ausgefüllt wird. Der Schmelz punkt der Base, die aus N-Methyl-pipekolinsäure- mesidid besteht, liegt bei 147-149 . Die Ausbeute beträgt 85%.
<I>Beispiel 16</I> 226 Gewichtsteile Nikotinsäure-2,6-xylidid wer den wie in Beispiel 2 mit 184 Gewichtsteilen n-Butyl- jodid quaterniert. Nach der Hydrierung in wässriger Lösung bei 5 atü und 50-60 erhält man die aus N-n-Butyl-nipekotinsäure-2,6-xylidid bestehende Base mit einem Schmelzpunkt von 114-115 . Die Aus- beute beträgt 88%-.
<I>Beispiel 17</I> 226 Gewichtsteile Isonikotinsäure-2,6-xylidid werden in Beispiel 1 mit 154 Gewichtsteilen Diäthyl- sulfat quaterniert. Nach der Hydrierung in wässriger Lösung erhält man die aus N-Äthyl-isonipekotin- säure-2,6-xylidid bestehende Base mit einem Schmelz punkt von 180,5-181,5 .
Die Ausbeute beträgt 901/0. <I>Beispiel 18</I> Pikolinsäure-2,6-xylidid wird wie in Beispiel 2 mit Isobutylbromid quaterniert. Nach der Hydrierung erhält man die Base, die aus N-Isobutyl-pipekolin- säure-2,6-xylidid besteht, dessen Schmelzpunkt bei 115-116 liegt. Die Ausbeute beträgt<B>850/e.</B>
<I>Beispiel 19</I> Pikolinsäure-2,6-xylidid wird wie in Beispiel 2 mit sekundärem Oktyljodid quaterniert. Nach der Hydrierung erhält man die Base, die aus N sek.- Oktyl-pipekolinsäure-2,6-xylidid besteht und in Form eines Öles vorliegt.
Die Ausbeute beträgt 860/m. <I>Beispiel 20</I> Pikolinsäure-2,6-xylidid wird wie in Beispiel 2 mit Zyklopentylbromid quaterniert. Nach der Hydrie rung erhält man die Base, die aus N-Zyklopentyl- pipekolinsäure-2,6-xylidid besteht, dessen Schmelz punkt bei 157-158 liegt.
Die Ausbeute beträgt 8511/e. <I>Beispiel 21</I> Pikolinsäure-mesidid wird wie in Beispiel 2 mit Zyklohexylbromid quaterniert. Nach der Hydrierung erhält man die Base, die aus N-Zyklohexyl-pipe- kolinsäure-mesidid besteht und in Form eines Öles vorliegt. Die Ausbeute beträgt 83 0/m.
Process for the preparation of hT-substituted piperidine-carboxamides The present invention relates to a process for the preparation of N-substituted piperidine-carboxamides of the formula:
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in which R1 represents a straight or branched aliphatic or cyclic hydrocarbon radical with a maximum of 8 carbon atoms.
R2 denotes hydrogen or a hydrocarbon radical with a maximum of 2 carbon atoms. R, is hydrogen or a hydrocarbon radical with a maximum of 2 carbon atoms, where R2 and R together have a maximum of 3 carbon atoms.
R4 R8 denote hydrogen or alkyl groups with a maximum of 2 carbon atoms, R4 R8 together having a maximum of 4 carbon atoms.
The N-substituted piperidine carboxylic acid amides mentioned have proven to be particularly good local anesthetics, and some of them are already known from Swedish patent no.
The amides mentioned can be prepared, for example, by first hydrogenating the corresponding pyridinecarboxamide and then alkylating it. In the case of hydrogenation, a yield between 90-1001 / o was obtained and in the case of alkylation a yield between 80-90% was achieved.
The present invention relates to a process for the preparation of the amides mentioned, which gives a better yield.
According to the invention, a corresponding pyridinecarboxamide is first treated with a corresponding quaternizing agent, so that the nitrogen of the pyridine is quaternized, and then hydrogenated.
The quaternary compounds obtained have the following formula:
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The quaternization takes place preferably at a temperature between 50-200 ° C. for a period of 1 / 2-20 hours.
The yield of the quaternary compound is high and is between 90-10011 / a. . The hydrogenation yield is the same as that of the hydrogenation mentioned earlier. The salt obtained during the hydrogenation can be treated with lye so that the free piperidine compound is obtained.
The free piperidine compound can then be converted to a salt suitable for use in injections which is soluble in an injectable solvent such as water. Dialkyl sulfates, alkyl halides and alkyl p-toluenesulfonates may be mentioned as examples of suitable quaternizing agents.
The quaternization is conveniently done by heating the pyridinecarboxamide with the quaternization agent.
The hydrogenation is best carried out in such a way that the amide to be hydrogenated is dissolved in a solvent, for example acetic acid or water, before the hydrogenation. The solution usually also contains a catalyst such as platinum oxide.
<I> Example 1 </I> 226 parts by weight of picolinic acid-2,6-xylidide are heated together with 126 parts by weight of dimethyl sulfate and 500 parts by weight of Cylene. The methylation takes place for 4 hours at 130-135. An additional 500 parts by weight of xylene are then added and the mixture is cooled. The salt formed is filtered off with suction, washed with xylene and dried.
The yield is about 345 g or 98%. The melting point is between 169 to 171 C.
The quaternary compound is dissolved in acetic acid to form a 25% solution and platinum oxide catalyst is added. The hydrogenation occurs at 5 atm and 30-60 until the calculated amount of hydrogen gas is absorbed. The catalyst is then filtered off and the acetic acid is evaporated off in vacuo. The remainder, consisting of oil, is dissolved in <B> 700 </B> parts by weight of warm water and treated with coal. The hydrogenated base is precipitated with strong caustic until a pH of 12 is obtained. After filtering off, washing with water and drying, a yield is obtained.
95-960 / a N-methyl-pipekolic acid-2,6-xylidide. The xylidide has a melting point of around 150-152 ° C.
<I> Example 2 </I> 226 parts by weight of picolinic acid-2,6-xylidide are heated for one hour at 100 with 184 parts by weight of n-butyl iodide and 400 parts by weight of toluene. 400 parts by weight of toluene are added and the salt is separated off. The crude quaternary compound is dissolved in water and hydrogenated as in Example 1. After precipitating the base with lye, N-n-butyl-pipekolin- säure-2,6-xylidid with a melting point of 107-108 is obtained. Yield 900/0.
<I> Example 3 </I> picolinic acid 2,6-xylidide is quaternized as in example 2 with n-hexyl bromide in the presence of xylene. The reaction takes place in the course of 18 hours at a temperature between 130-135 Tem. Xylene is added and the salt is separated. The hydrogenation takes place in acetic acid solution. After the acetic acid has been distilled off, the remainder is dissolved in water and the base is precipitated with lye.
The N-n-hexylpipekolic acid-2,6-xylidide obtained has a melting point of 72-74. The yield is 89%. <I> Example 4 </I> picolinic acid-2,6-xylidide is quaternized with n-octyl bromide as in example 2. After the hydrogenation, the base is precipitated, which consists of N-n-octylpipecolinic acid-2,6-xylidide and whose melting point is between 54-55.
The yield is 87%.
<I> Example 5 </I> 212 parts by weight of 4-methyl-anilide picolinic acid are quaternized as in Example 1 by heating with 154 parts by weight of diethyl sulfate and 500 parts by weight of xylene. The salt obtained is hydrogenated in acetic acid solution using platinum oxide as a catalyst. After the hydrogenation, the base is precipitated with lye. The melting point of the N-ethyl-p, ipekolic acid-4-methyl-anilide obtained is 88-90. The yield is 87%.
<I> Example 6 </I> 212 parts by weight of picolinic acid-2-methyl-anilide are quaternized with 184 parts by weight of n-butyl iodide as in example 2. After the hydrogenation, N-n-butyl-pipekolic acid-2-methyl-anilide is precipitated as an oil. The yield is 920 / a. <I> Example 7 </I> 240 parts by weight of picolinic acid mesidide are heated as in Example 1 with 154 parts by weight of dietyl sulfate and 500 parts by weight of xylene.
After hydrogenation, N-ethyl-pipekolinsäure- mesidid, the melting point of which is 117-118 ° C, is obtained. The yield is 930/9.
<I> Example 8 </I> 240 parts by weight of picolinic acid mesidide are quaternized with 151 parts by weight of n-amyl bromide for 18 hours at 130-135 ° C. as described in Example 3. After the hydrogenation, N-n-amyl-pipekolic acid mesidide is obtained, the melting point of which is 92-94.
The yield is 8811 / o. <I> Example 9 </I> 226 parts by weight of 2-picolinic acid-2-ethyl-anilide are quaternized as in Example 1 with 154 parts by weight of diethyl sulfate and 500 parts by weight of xylene. After the hydrogenation, the base is precipitated, which consists of N-ethyl-pipekol: insäure-2-ethyl-anilide and whose melting point is 94-950 / 0. The yield is 87%.
Example 10 254 parts by weight of picolinic acid uridide = picolinic acid-2,3,5,6-tetramethylanilide are quaternized as in Example 1 with 126 parts by weight of dimethyl sulfate. After the hydrogenation, the base, which consists of N-methyl-pipekolinsäureduridid, is precipitated. The yield is 840 / m. Melting point 185-187.
<I> Example 11 </I> 240 parts by weight of 4-methyl-picolinic acid-2,6-xylidide are quaternized as in Example 1 with 126 parts by weight of dimethyl sulfate. After hydrogenation, the base is obtained, which consists of N-methyl-4-methyl-pipekolic acid-2,6-xylidide, the melting point of which is 169-171. The yield is 85 0 / e.
<I> Example 12 </I> 254 parts by weight of 5-ethyl-picolinic acid-2,6-xyhide are quaternized as in example 1 with 154 parts by weight of diethyl sulfate. After the hydrogenation, the base is obtained, which consists of N-ethyl-5-ethyl-pipekolinsäure-2,6-xylidid, the melting point of which is 123-124.
The yield is 831%. <I> Example 13 </I> 240 parts by weight of 6-methyl-picolinic acid-2,6-xylide are quaternized as in Example 1 with 126 parts by weight of dimethyl sulfate. After the hydrogenation he keeps the base, which consists of N-methyl-6-methyl-pipekol.insäure-2,6-xylidid, the melting point of which is 179-181.
The yield is 8211 / o. <I> Example 14 </I> 254 parts by weight of 4-methyl-6-ethyl-picolinic acid-2-methyl-anilide are quaternized with 126 parts by weight of dimethyl sulfate as in Example 1. After the hydrogenation, the base is obtained, which consists of N-methyl-4-methyl-6-ethylpipekolic acid-2-methylanilide.
The yield is 80%. <I> Example 15 </I> 240 parts by weight of picolinic acid mesidide are heated for 12 hours at 100 with 186 parts by weight of methyl p-toluenesulfonate in 800 parts by weight of toluene. The quaternary salt is filtered off with suction, dried, dissolved in acetic acid and hydrogenated at 5 atm and 60-70 in the presence of platinum oxide.
After the platinum oxide has been filtered off, the acetic acid is distilled off in vacuo and the remainder is dissolved in water, after which the free base is filled with sodium hydroxide solution. The melting point of the base, which consists of N-methyl-pipekolic acid mesidide, is 147-149. The yield is 85%.
<I> Example 16 </I> 226 parts by weight of nicotinic acid-2,6-xylidide are quaternized as in example 2 with 184 parts by weight of n-butyl iodide. After hydrogenation in aqueous solution at 5 atmospheres and 50-60, the base consisting of N-n-butyl-nipekotinic acid-2,6-xylidide is obtained with a melting point of 114-115. The yield is 88% -.
<I> Example 17 </I> 226 parts by weight of isonicotinic acid-2,6-xylidide are quaternized in example 1 with 154 parts by weight of diethyl sulfate. After hydrogenation in aqueous solution, the base consisting of N-ethyl-isonipekotin- säure-2,6-xylidid with a melting point of 180.5-181.5 is obtained.
The yield is 901/0. <I> Example 18 </I> picolinic acid 2,6-xylidide is quaternized with isobutyl bromide as in example 2. After the hydrogenation, the base is obtained, which consists of N-isobutylpipekolinic acid-2,6-xylidide, the melting point of which is 115-116. The yield is <B> 850 / e. </B>
<I> Example 19 </I> picolinic acid-2,6-xylidide is quaternized as in example 2 with secondary octyl iodide. After the hydrogenation, the base is obtained, which consists of N sec.-octyl-pipekolic acid-2,6-xylidide and is in the form of an oil.
The yield is 860 / m. <I> Example 20 </I> picolinic acid-2,6-xylidide is quaternized with cyclopentyl bromide as in example 2. After hydrogenation, the base is obtained, which consists of N-cyclopentyl pipekolic acid-2,6-xylidide, the melting point of which is 157-158.
The yield is 8511 / e. <I> Example 21 </I> Picolinic acid mesidide is quaternized with cyclohexyl bromide as in Example 2. After the hydrogenation, the base is obtained, which consists of N-cyclohexyl-pipe-colinic acid mesidide and is in the form of an oil. The yield is 83 0 / m.