Procédé de préparation de pipérazines
Il est connu que des composés de formule :
EMI1.1
(Formule A) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle ou alcoyloxy et R'un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, substitués ou non, possèdent une activité antihistaminique considérable.
L'examen pharmacodynamique approfondi de ces substances a permis de mettre en évidence que ces substances possédaient également une action antiulcéreuse non négligeable.
Ainsi, en prenant comme test l'essai pharmacologique de Shay (H. Shay, S. A. Komarov, S. Fels,
D. Meranze, M. Gruenstein, H. Siplet, Gastroenterology, 5, (1945), 43-61), on trouve que les substances de formule générale ci-dessus possèdent une activité antiulcéreuse significative pour des quantités de substances variant de 100 mg à 20 mg/kg, adminis- trées par voie sous-cutanée ou per os .
Il a maintenant été trouvé que cette action antiulcéreuse est considérablement exaltée par le déplacement du substituant R de la position para à la position ortho dans le groupement benzhydryle.
La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de pipérazines de formule :
EMI1.2
(formule n.) où R représente un atome d'halogène, un groupe alcoyle ou alcoyloxy, R'désigne un groupe alcoyle, alcoxyalcoyle, aralcoyloxyalcoyle, cycloalcoyle, aralcoyle, alcanoyle ou aroyle, les sept pouvant être substitués ou non, n est un nombre entier compris entre 2 et 6.
Elle se rapporte également à la préparation de leurs sels d'acides minéraux ou organiques et de leurs dérivés d'ammonium quarternaire.
Les substances de formule B ne présentent qu'une faible activité antihistaminique mais possèdent une activité antiulcéreuse considérable.
Dans le test de Shay, ces substances possèdent une activité antiulcéreuse significative, pour des quantités allant de 0, 1 à 1 mg/kg, administrées par voie sous-cutanée ou per os .
Le mode d'action pharmacologique de ces substances au point de vue activité antiulcéreuse, n'est pas connu. En effet, ces composés ne possèdent ni une action anticholinergique, ni une action ganglio plégique parasympathique. Ces actions sont consi dérées généralement comme indispensables pour le traitement des ulcères gastriques.
Du fait de l'absence de ces propriétés, les substances de formule B présentent l'avantage incontes- table de ne pas provoquer les effets secondaires désagréables (par exemple sécheresse de la bouche et mydriase) comme le font les médicaments utilisés jusqu'à. présent comme antiulcéreux.
La préparation de ces produits est effectuée selon la présente invention en faisant réagir une e substance de formule :
EMI1.3
avec une pipérazine de formule :
EMI2.1
dans lesquelles X et Y sont des restes qui s'élimi- nent au cours de la réaction en formant le pont -O-.
Ces produits peuvent être préparés : soit en mettant en réaction un halogénure de
o-R-benzhydryle et une l- (oméga-hydroxy-al- coyl)-4-R'-piparazine éventuellement en présence d'un accepteur r d'acide halogénohydrique
EMI2.2
-soit par réaction d'une 1- (oméga-halogéno-al-
coyl)-4-R'-pipÚrazine sur un o-R-benzhydrol
EMI2.3
Exemple 1 1- (2- (o-chloro-benzhydryloxy)-ethyl)-4-m-methyl-benzylpiperazine
EMI2.4
On chauffe pendant 3 heures, à 160 C et sous azote, un mélange de 0, 1 mole de 1-m-méthyl-ben- zyl-4-(2-hydroxy-éthyl) pipérazine et de 0, 1 mole de chlorure de o-chlorobenzhydryle.
Après refroidissement, on reprend la masse par du benzène et une solution aqueuse de soude caustique à 20 %. On décante la solution benzénique puis on lave à l'ea et on la concentre. Le produit de condensation est rectifié sous vide poussé.
Point d'ébullition : 2400 C/0, 1 mm Hg.
Rendement : 50 %.
Le dichlorhydrate correspondant est préparé en milieu alcoolique.
Point de fusion : 224-2260 C.
La préparation de la 1-m-méthyl-benzyl-4- (2- hydroxy-éthyl)-pipérazine est décrite dans un article de H. Morren et coll. (Ind. chim. Belge, 19, (1954), 1176-96).
Exemple 2 1-[2-(o-chloro-benzhydryloxy)-Úthyl]-4-[2-(p-t.butyl-benzyloxy)-Úthyl]-pipÚrazine
EMI2.5
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, on fait réagir 0, 1 mole de o-chlorobenzhydrol et 0, 1 mole de 1-[2-(p-t. butyl-benzyloxy)-éthyl]-4-(2-chlor- éthyl)-pipërazme. La préparation de ce produit est décrite dans Ind. chim. Belge, 19, (1954), 1176-96.
Le produit de condensation est obtenu avec un rendement de 50 %.
Point d'ébullition : 2750 C/0, 1 mm Hg.
Le dichlorhydrate correspondant a été préparé dans un mélange alcool-éther.
Exemple 3 1-14-(o-chloro-benZhydryloxy)-butyl7-4-(m-méthyl-benzyl)-pipérazine
EMI2.6
On chauffe à 1600 C, sous azote et pendant 3 heures, un mélange de 0, 1 mole de l- (4-hydroxy- butyl)-4-m-mÚthyl-benzylpipÚrazine et de 0, 1 mole de chlorure de o-chlorobenzhydryle.
Après refroidissement, on reprend la masse par du benzène et une solution aqueuse de soude caustique à 20 %. On décante la solution benzénique qu'on lave à l'eau puis concentre.
Le produit de condensation est rectifié sous vide.
Rendement : 50 %.
Point d'ébullition : 245-250 C/0, 1 mm Hg.
Point de fusion du dichlorhydrate : 2250 C.
Exemple 4
Préparation de dérivés divers
Les produits, dont les formules suivent ont été préparés selon les procédés décrits dans les exemples 1 à 3 :
EMI3.1
Point d'ébullition de la base : 210¯ C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 200-2030 C.
EMI3.2
Point d'ébuJIition de la base : 188-190¯C/0, 02 mm Hg.
EMI3.3
Point d'ébullition de la base : 2300 C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 150¯ C.
EMI3.4
Point d'ébullition de la base : le produit se décompose. Point de fusion du dichlorhydrate : 147-150 C.
EMI3.5
Point d'ébullition de la base : 235-240¯ C/0, 05 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 230-2330 C.
EMI3.6
Point d'óbullition de la base : 230-232¯ C/0, 01 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 214-215¯ C.
EMI3.7
Point d'ébullition de la base : 230-2350 C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 210¯ C.
EMI3.8
Point d'ébullition de la base : 240-2410 C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 208-2090 C.
EMI4.1
Point d'ébullition de la base : 2350 C/0, 005 mm Hg.
EMI4.2
Point d'ébullition de la base : 245-250 C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 212-2140 C.
EMI4.3
Point d'ébullition de la base : 234-236¯ C/0,01 mm Hg.
EMI4.4
Point d'ébullition de la base : 175¯ C/0, 002 mm Hg.
EMI4.5
Point d'ébullition de la base : 218-220¯C/0, 01 mm Hg.
EMI4.6
Point d'ébullition de la base : 2240 C/0, 015 mm Hg.
EMI4.7
Point d'ébullition de la base : 185-190 C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 2000 C.
EMI4.8
Point d'ébullition de la base : 178-180¯ C/0,01 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 186-188¯ C.
EMI5.1
Point d'ébullition de la base : 2200 C/0, 02 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 210-212¯ C.
EMI5.2
Point d'ébullition de la base : 2300 C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 150¯ C.
EMI5.3
Point d'ébullition de la base : 2150 C/0, 7 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 230-232o C.
EMI5.4
Point d'Úbullition de la base : 265¯ C/0, 5 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 215¯ C.
EMI5.5
Point d'ébullition de la base : 210¯ C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 2200 C.
EMI5.6
Point d'ébullition de la base : 265-2700 C/0, 1 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 218¯ C.
EMI5.7
Point d'ébullition de la base : 2500 C/0, 5 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 233-234¯ C.
EMI5.8
Point de fusion de la base : 186¯ C/0, 04 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 203¯ C.
EMI6.1
Point d'ébullition de la base : 230-2330 C/0, 2 mm Hg. Point de fusion du dichlorhydrate : 2300 C.
Method for preparing piperazines
It is known that compounds of formula:
EMI1.1
(Formula A) in which R represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkyloxy group and R ′ a hydrogen or halogen atom, an alkyl, cycloalkyl, aralkyl group, substituted or not, have a considerable antihistamine activity.
The in-depth pharmacodynamic examination of these substances made it possible to demonstrate that these substances also possessed a not insignificant antiulcer action.
Thus, taking as a test the pharmacological test of Shay (H. Shay, S. A. Komarov, S. Fels,
D. Meranze, M. Gruenstein, H. Siplet, Gastroenterology, 5, (1945), 43-61), it is found that the substances of general formula above possess a significant antiulcer activity for quantities of substances varying from 100 mg at 20 mg / kg, administered subcutaneously or orally.
It has now been found that this antiulcer action is considerably enhanced by the displacement of the R substituent from the para position to the ortho position in the benzhydryl group.
The present invention relates to a process for preparing piperazines of formula:
EMI1.2
(formula n.) where R represents a halogen atom, an alkyl or alkyloxy group, R ′ denotes an alkyl, alkoxyalkyl, aralkyloxyalkyl, cycloalkyl, aralkyl, alkanoyl or aroyl group, the seven being possibly substituted or not, n is a whole number between 2 and 6.
It also relates to the preparation of their salts of mineral or organic acids and of their quarternary ammonium derivatives.
The substances of formula B show only weak antihistamine activity but have considerable antiulcer activity.
In Shay's test, these substances have significant antiulcer activity, for amounts ranging from 0.1 to 1 mg / kg, administered subcutaneously or orally.
The pharmacological mode of action of these substances from the point of view of antiulcer activity is not known. Indeed, these compounds have neither an anticholinergic action, nor a parasympathetic ganglio plegic action. These actions are generally considered essential for the treatment of gastric ulcers.
Due to the lack of these properties, the substances of formula B have the undoubted advantage of not causing the unpleasant side effects (eg dry mouth and mydriasis) as the drugs used up to do. present as antiulcer.
The preparation of these products is carried out according to the present invention by reacting a substance of formula:
EMI1.3
with a piperazine of formula:
EMI2.1
in which X and Y are residues which are eliminated during the reaction, forming the -O- bridge.
These products can be prepared: either by reacting a halide of
o-R-benzhydryl and an 1- (omega-hydroxy-alkyl) -4-R'-piparazine optionally in the presence of an acceptor of hydrohalic acid
EMI2.2
-or by reaction of a 1- (omega-halo-al-
coyl) -4-R'-pipÚrazine on an o-R-benzhydrol
EMI2.3
Example 1 1- (2- (o-chloro-benzhydryloxy) -ethyl) -4-m-methyl-benzylpiperazine
EMI2.4
A mixture of 0.1 mole of 1-m-methyl-benzyl-4- (2-hydroxy-ethyl) piperazine and 0.1 mole of chlorine chloride is heated for 3 hours at 160 ° C. and under nitrogen. o-chlorobenzhydryl.
After cooling, the mass is taken up in benzene and an aqueous solution of caustic soda at 20%. The benzene solution is decanted and then washed with water and concentrated. The condensation product is rectified under high vacuum.
Boiling point: 2400 C / 0.1 mm Hg.
Yield: 50%.
The corresponding dihydrochloride is prepared in an alcoholic medium.
Melting point: 224-2260 C.
The preparation of 1-m-methyl-benzyl-4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazine is described in an article by H. Morren et al. (Ind. Belgian chem., 19, (1954), 1176-96).
Example 2 1- [2- (o-chloro-benzhydryloxy) -Úthyl] -4- [2- (p-t.butyl-benzyloxy) -Úthyl] -pipÚrazine
EMI2.5
According to the process described in Example 1, 0.1 mole of o-chlorobenzhydrol and 0.1 mole of 1- [2- (pt. Butyl-benzyloxy) -ethyl] -4- (2-chlor-) are reacted. ethyl) -piperazme. The preparation of this product is described in Ind. chem. Belgian, 19, (1954), 1176-96.
The condensation product is obtained with a yield of 50%.
Boiling point: 2750 C / 0.1 mm Hg.
The corresponding dihydrochloride was prepared in an alcohol-ether mixture.
Example 3 1-14- (o-chloro-benZhydryloxy) -butyl7-4- (m-methyl-benzyl) -piperazine
EMI2.6
Heated to 1600 C, under nitrogen and for 3 hours, a mixture of 0.1 mole of 1- (4-hydroxy-butyl) -4-m-mÚthyl-benzylpipÚrazine and 0.1 mole of o-chlorobenzhydryl chloride .
After cooling, the mass is taken up in benzene and an aqueous solution of caustic soda at 20%. The benzene solution is decanted, washed with water and then concentrated.
The condensation product is rectified under vacuum.
Yield: 50%.
Boiling point: 245-250 C / 0.1 mm Hg.
Melting point of the dihydrochloride: 2250 C.
Example 4
Preparation of various derivatives
The products, the formulas of which follow, were prepared according to the processes described in Examples 1 to 3:
EMI3.1
Boiling point of the base: 210¯ C / 0.1 mm Hg. Melting point of the dihydrochloride: 200-2030 C.
EMI3.2
Base boiling point: 188-190¯C / 0.02 mm Hg.
EMI3.3
Boiling point of the base: 2300 C / 0.1 mm Hg. Melting point of the dihydrochloride: 150¯ C.
EMI3.4
Boiling point of the base: the product decomposes. Melting point of the dihydrochloride: 147-150 C.
EMI3.5
Boiling point of base: 235-240¯ C / 0.05 mm Hg. Melting point of dihydrochloride: 230-2330 C.
EMI3.6
Base boiling point: 230-232¯ C / 0.01 mm Hg. Dihydrochloride melting point: 214-215¯ C.
EMI3.7
Boiling point of the base: 230-2350 C / 0.1 mm Hg. Melting point of the dihydrochloride: 210 ¯ C.
EMI3.8
Boiling point of base: 240-2410 C / 0.1 mm Hg. Melting point of dihydrochloride: 208-2090 C.
EMI4.1
Base boiling point: 2350 C / 0.005 mm Hg.
EMI4.2
Boiling point of base: 245-250 C / 0.1 mm Hg. Melting point of dihydrochloride: 212-2140 C.
EMI4.3
Base boiling point: 234-236¯ C / 0.01 mm Hg.
EMI4.4
Base boiling point: 175¯ C / 0.002 mm Hg.
EMI4.5
Boiling point of base: 218-220¯C / 0.01 mm Hg.
EMI4.6
Base boiling point: 2240 C / 0.015 mm Hg.
EMI4.7
Boiling point of base: 185-190 C / 0.1 mm Hg. Melting point of dihydrochloride: 2000 C.
EMI4.8
Boiling point of base: 178-180¯ C / 0.01 mm Hg. Melting point of dihydrochloride: 186-188¯ C.
EMI5.1
Boiling point of the base: 2200 C / 0.02 mm Hg. Melting point of the dihydrochloride: 210-212 ¯ C.
EMI5.2
Boiling point of the base: 2300 C / 0.1 mm Hg. Melting point of the dihydrochloride: 150¯ C.
EMI5.3
Boiling point of the base: 2150 C / 0.7 mm Hg. Melting point of the dihydrochloride: 230-232o C.
EMI5.4
Base boiling point: 265¯ C / 0.5 mm Hg. Melting point of dihydrochloride: 215¯ C.
EMI5.5
Boiling point of the base: 210¯ C / 0.1 mm Hg. Melting point of the dihydrochloride: 2200 C.
EMI5.6
Boiling point of the base: 265-2700 C / 0.1 mm Hg. Melting point of the dihydrochloride: 218¯ C.
EMI5.7
Boiling point of the base: 2500 C / 0.5 mm Hg. Melting point of the dihydrochloride: 233-234¯ C.
EMI5.8
Melting point of the base: 186¯ C / 0.04 mm Hg. Melting point of the dihydrochloride: 203¯ C.
EMI6.1
Base boiling point: 230-2330 C / 0.2 mm Hg. Melting point of dihydrochloride: 2300 C.