Procédé pour l'obtention de dérivés halogénés d'esters sulfuriques de polysaccharides
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation de dérivés halogénés d'esters sulfuriques de polysaccharides, notamment de dérivés iodés de l'héparine.
Il est en effet particulièrement intéressant de préparer un produit renfermant de l'héparine et de l'iode, fixés dans une même molécule.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait agir un halogène sur un ester sulfurique d'un polysaccharide.
La réaction peut avantageusement être conduite en milieu liquide aqueux; l'halogène peut être utilisé à l'état gazeux ou dissous, dans ce dernier cas son milieu solvant peut contenir un halogénure alcalin (sodium, potassium, lithium ou ammonium). La réaction peut être conduite en présence d'un catalyseur d'halogénation (oxyde de manganèse, par exemple) ou de tout autre catalyseur n'ayant pas une action destructrice sur l'ester sulfurique du polysaccharide.
La réaction se fait de préférence à un pH voisin de la neutralité (pH 7) et, selon les substances en présence, à une température comprise entre 70 et 1350 C. Dans le cas de l'héparine la température de la réaction peut avantageusement être comprise entre 80 et 1050 C.
La durée de la réaction varie généralement entre 30 minutes et quelques heures. Elle peut se faire en tube scellé ou en autoclave.
Une fois la réaction terminée, le mélange réactionnel est avantageusement refroidi, l'excès de réactif éliminé et le dérivé halogéné obtenu, purifié selon les méthodes classiques.
Exemple
On dissout 1 g d'héparine dans 22 ml d'eau distillée.
Cette solution est neutralisée (pH 7) par addition d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On ajoute à la solution neutre ainsi obtenue, 5 ml d'une solution aqueuse d'iode dans l'iodure de sodium, solution renfermant 1 g d'iode et 2 g d'iodure de sodium pour 100 ml de solution aqueuse.
Le mélange résultant est introduit dans un tube scellé ou dans un autoclave. On chauffe 25 minutes au bain-marie puis 15 à 20 minutes à 1050 C. Après refroidissement on distille sous vide à environ 400 C pour éliminer l'excès de réactif (iode). Le résidu sec ainsi obtenu est broyé, lavé plusieurs fois à l'alcool et séché sous vide.
On obtient 1 g d'une poudre jaune cristallisée, soluble dans l'eau, qui est une héparine iodée. Le point de fusion de celle-ci ne peut être déterminé car elle se décompose avant de fondre.
Cette héparine iodée est stable en solution neutre.
L'addition de nitrate d'argent à cette solution ne provoque aucune précipitation; l'amidon ne colore pas cette solution; l'iode est donc bien fixé sur la molécule d'héparine.
Cette héparine iodée se décompose en milieu acide, soit avec libération d'iode métallique, soit avec formation d'iodure.
L'analyse microchimique de cette héparine iodée a donné les résultats suivants
19,8 % C
3,4 % H
11,-% I
1,4 % N
Cette substance répond sensiblement aux formules globales:
(C24H00O05N2S5Na71)n et (C24H29035N2S0Na7I2) n n étant un nombre entier égal au voisin de 13.
Process for obtaining halogenated derivatives of sulfuric esters of polysaccharides
The present patent relates to a process for preparing halogenated derivatives of sulfuric esters of polysaccharides, in particular iodinated derivatives of heparin.
It is in fact particularly advantageous to prepare a product containing heparin and iodine, fixed in the same molecule.
The process according to the invention is characterized in that a halogen is made to act on a sulfuric ester of a polysaccharide.
The reaction can advantageously be carried out in an aqueous liquid medium; the halogen can be used in the gaseous or dissolved state, in the latter case its solvent medium can contain an alkali halide (sodium, potassium, lithium or ammonium). The reaction can be carried out in the presence of a halogenation catalyst (manganese oxide, for example) or any other catalyst which does not have a destructive action on the sulfuric ester of the polysaccharide.
The reaction is preferably carried out at a pH close to neutrality (pH 7) and, depending on the substances present, at a temperature between 70 and 1350 C. In the case of heparin, the temperature of the reaction can advantageously be between 80 and 1050 C.
The reaction time generally varies between 30 minutes and a few hours. It can be done in a sealed tube or in an autoclave.
Once the reaction is complete, the reaction mixture is advantageously cooled, the excess reagent removed and the halogenated derivative obtained, purified according to conventional methods.
Example
1 g of heparin is dissolved in 22 ml of distilled water.
This solution is neutralized (pH 7) by adding a dilute solution of sodium hydroxide. Is added to the neutral solution thus obtained, 5 ml of an aqueous solution of iodine in sodium iodide, a solution containing 1 g of iodine and 2 g of sodium iodide per 100 ml of aqueous solution.
The resulting mixture is introduced into a sealed tube or into an autoclave. The mixture is heated for 25 minutes in a water bath and then for 15 to 20 minutes at 1050 C. After cooling, the mixture is distilled under vacuum at approximately 400 C. to remove the excess reagent (iodine). The dry residue thus obtained is ground, washed several times with alcohol and dried under vacuum.
1 g of a crystalline yellow powder, soluble in water, which is an iodinated heparin is obtained. The melting point of this cannot be determined because it decomposes before melting.
This iodinated heparin is stable in neutral solution.
The addition of silver nitrate to this solution does not cause any precipitation; starch does not color this solution; iodine is therefore well fixed on the heparin molecule.
This iodinated heparin decomposes in an acidic medium, either with the release of metallic iodine, or with the formation of iodide.
The microchemical analysis of this iodinated heparin gave the following results
19.8% C
3.4% H
11, -% I
1.4% N
This substance responds significantly to the global formulas:
(C24H00O05N2S5Na71) n and (C24H29035N2S0Na7I2) n n being an integer equal to the neighbor of 13.