Verfahren zur Herstellung von 3ss-Oxy-6-methyl-d 5-steroiden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3ss-Oxy-6-methyl-d5- steroiden mit der Restformel I
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aus 6ss-Oxy- oder 6ss-Acyloxy-3:5-cyclo-steroiden mit der Restformel II
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worin R = H oder Acyl, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man das 6ss-Oxy- oder 6ss Acyloxy-3:5-cyclo-steroid durch Oxydation in ein 6-Oxo-3:
5-cyclo-steroid mit der Restformel III
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überführt, dieses 6-Oxo-3:5-cyclo-steroid mit einem methyl-organometallischen Reagens behandelt zur Bildung eines 6e-Oxy-6e-methyl-3:5-cyclo-steroids mit der Restformel IV
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und das 6e-Oxy-6e-methyl-3:5-cyclo-steroid in das gewünschte 3ss-Oxy-6-methyl-d5-steroid umlagert.
Die 6ss - Oxy - 3:5 - cyclo - steroide (II; R = H), welche als Ausgangsstoffe verwendet werden, lassen sich in dem Fachmann bekannter Weise aus 3ss-Oxy- d5-steroiden herstellen.
So kann beispielsweise das 3ss-Oxy-d5-steroid in das 3-Toluol-p-sulfonyloxy- oder das 3-Benzol-sul- fonyloxy-Derivat übergeführt und dann beispielsweise mit Kaliumacetat in wässerigem Aceton behandelt werden.
Die Umwandlung des 6ss-Oxy-3:5-cyclo-steroids (II; R = H) in das 6-Oxo=3:5-cyclo-steroid (III) wird zweckmässig mit Hilfe eines Oxydationsmittels wie z. B. Chromtrioxyd, Natriumdichromat, N - Brom acetamid oder Pyridin-Chromsäure durchgeführt. Der Pyridin-Chromsäure-Komplex wird als Oxydations mittel bevorzugt.
Die Umwandlung eines 6ss-Acyloxy-3:5-steroids (1I; R = Acyl) in das 6-Oxo-3:5-cyclo-steroid (III) erfolgt zweckmässig durch direkte Oxydation mit Chromsäure, wobei eine vorgängige Hydrolyse zum 6ss-Oxy-Derivat (1I; R = H) bei Verwendung dieses Oxydationsmittels unnötig ist.
Die Umwandlung des 6-Oxo-3:5-cyclo-steroids (11I) in das 6---Oxy-6;-methyl-3:5-cyclo-steroid (IV) wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung eines Grignard-Reagens, z. B. eines Methylmagne- siumhalogenids, in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyl- oder Dibutyläther, Benzol oder Tetrahydrofuran.
Die Umlagerung des 6;-Oxy-6-methyl-3:5-cyclo- steroids (IV) zum gewünschten 3,6-Oxy-6-methyl-45- steroid (I) kann in verschiedener Weise durchgeführt werden, wie es dem Fachmann offenkundig ist. Ins besondere kann die Umlagerung beispielsweise durch Wasserstoffionen hervorgerufen werden, welche zweckmässig von Schwefelsäure in einer aliphatischen Säure, z. B. Eisessig, geliefert werden, wenn das 3ss- Acetoxy-6-methyl-45-steroid (I; R = Ac) gebildet wird.
Die letztere Verbindung lässt sich auch erhal ten, indem man die Umlagerung mittels einer Lewis- Säure herbeiführt, z. B. mit Bortrifluorid in Acet- anhydrid. Das 3ss-Acyloxy-6-methyl-J5-steroid lässt sich dann, beispielsweise mit wässerig-äthanolischem Alkali, zum 3f-Oxy-6-methyl-J;
3-steroid hydrolysie- ren. Das 3f-Oxy-6-methyl-J5-steroid lässt sich aus dem Zwischenprodukt (IV) auch direkt erhalten, indem man die Umlagerung in einem wässerig-orga- nischen Lösungsmittelgemisch, z. B. wässerigem Di- oxan, durchführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich auf eine Vielzahl von 6ss-Oxy-3:5-cyclo-steroiden (1I) an wenden, wie es dem Fachmann ohne weiteres klar ist. Beispielsweise lässt es sich auf das von Diosgenin hergeleitete 6r)-Oxy-3:
5-cyclo-steroidgebilde (V) an wenden, wobei man 6-Methyl-diosgenin (V1) erhält, welches insofern von Bedeutung
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ist, als es zu 3ss Oxy-6-methyl-d5.16-pregnadien-20-on abgebaut werden kann, einem wichtigen Zwischen produkt, welches sich in 6-Methyl-pregnenolon und in die wichtigen 6-methylierten Steroidhormone über- führen lässt.
Anderseits kann 3[> - Oxy - 6 - methyl- pregnenolon auch direkt aus 6/3 - Oxy - 3:5 - cyclo- pregnan-20-on erhalten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich auch auf die Diacyl-Derivate von 3:5-Cycloandrostan- 6ss,17,ss-diol (VII) anwenden zur Bildung von 6-Me- thyl-d5-androsten-3fl,17/3-diol (VIII),
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welches in 6-Methyltestosteron und aus diesem durch Hydrierung in das starke androgen-anabolische Steroid 6-Methyl-androstanolon übergeführt werden kann.
Ferner lässt sich das erfindungsgemässe Verfahren beispielsweise auf 17u - Äthinyl - 17/3 - oxy-3:5-cyclo- androstan-6/3-ol (IX) anwenden zur Bildung von 17a- Äthinyl-6-methyl-d5-androsten-3f,17f-diol (X).
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Das Produkt X ist ein wertvolles Zwischenpro dukt, indem es bei Oxydation, beispielsweise nach der Oppenauer-Methode, 6-Methyl-äthisteron liefert, welches ein starkes, oral wirksames progestationales Mittel ist.
Bei Anwendung des erfindungsgemässen Ver fahrens auf 6ss-Oxy- oder 6ss - Acyloxy - 3:5 - cyclo- steroide, welche primäre oder sekundäre Hydroxyl- gruppen (ausser an C6) aufweisen, wird es üblicher weise nötig sein, diese Hydroxylgruppen vor der oxy- dativen Umwandlung dieser Stoffe in die 6-Oxo-3:
5- cyclo-steroide beispielsweise durch Acylierung zu schützen. Oxogruppen (ausser an C, in Gebilden vom Typus III) fordern im allgemeinen einen Schutz, beispielsweise durch Ketalbildung, um deren Teil nahme an der Reaktion, welche vom Zwischenpro dukt III zum Zwischenprodukt IV führt, zu verhin dern. Derartige geschützte Oxogruppen können dann in einer Zusatzoperation regeneriert werden.
Ander seits können gewisse Oxogruppen zu den entspre chenden Hydroxylgruppen reduziert und nachfolgend durch Oxydation regeneriert werden. <I>Beispiel 1</I> 3ss-Toluol-p-sulfonyloxy-25D-45-spirosten. 10 g 3ss-Oxy-25D-Q5-spirosten in 100 cm3 Pyri- din wurden mit 10 g Toluol-p-sulfonsäure 40 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Man fügte eiskaltes Wasser zu, sammelte den Niederschlag und löste ihn in Chloroform auf.
Die chloroformische Lö sung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rück stand wurde aus Aceton kristallisiert, wobei man 3ss-Toluol-p-sulfonyloxy-25D-d5-spirosten in Form von Prismen, Schmelzpunkt 164-l75 C, [a]" -98 (c = 0,415), erhielt. Die optische Drehung wurde, wo nichts anderes angegeben wird, in Chloroform gemessen.
3:5-Cyclo-25D-spirostan-6ss-ol. 25 g der oben erhaltenen Verbindung, gelöst in 1,2 Liter Äthylmethylketon, wurden mit einer Lö sung von 32,5 g Kaliumacetat in 300 cm3 Wasser gerührt und 16 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. Man goss das Reaktionsgemisch in Wasser, liess über Nacht stehen, sammelte das Produkt, wusch mit Wasser und trocknete.
In benzolischer Lösung perko- lierte man durch eine kurze Tonerdesäule. Nach Ent fernung des Benzols wurde der Rückstand aus Aceton kristallisiert, wobei man 3:5-Cyclo-25D-spirostan-6ss- ol in Form von Plättchen, Schmelzpunkt 165-166 C, [a123 -44 (c = 0,360) erhielt.
3:5-Cyclo-25D-spirostan-6-on. 23,3 g des oben erhaltenen Alkohols in 233 cm3 trockenem Pyridin wurden einem aus 23,3 g Chrom- trioxyd und 233 cm3 Pyridin hergestellten Pyridin- Chromsäure-Komplex zugesetzt. Das Reaktionsge misch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Darauf fügte man heisses Benzol zu und filtrierte das Gemisch durch Hyflo , welches wiederholt mit heissem Benzol gewaschen wurde.
Filtrat und Waschflüssigkeit wurden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumhydrogen- carbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde gereinigt, indem man es in benzolischer Lösung durch eine kurze Tonerdesäule laufen liess. Nach dem Abdamp fen des Benzols wurde der Rückstand aus Aceton kristallisiert, wobei man 3:5-Cyclo-25D-spirostan- 6-on in Form von Plättchen, Schmelzpunkt 185 C, [a120 -48 (c = 0,968), erhielt.
3:5-Cyclo-6e-methyl-25D-spirostan-6--ol. Man gab 1,84 g 3:5-Cyclo-25D-spirostan-6-on in 184 cm3 Äther zu einer aus<B>1,1</B> g Magnesium, 3 cm3 Methyljodid und 50 cm3 Äther zubereiteten Gri- gnard-Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt, gekühlt und mit Ammo- niumchlorid-Lösung zersetzt.
Das Produkt wurde mit Chloroform isoliert und in benzolischer Lösung auf Tonerde (55 g) chromatographiert. Aus den Eluaten mit Benzol-Äther 9 : 1 bis zu reinem Äther erhielt man 3:5-Cyclo-65-methyl-25D-spirostan-6e-ol in Form von Nadeln, Schmelzpunkt 183-185 C, [a]111 -52 (c = 0,339), nach Umkristallisieren aus Aceton.
3ss-Acetoxy-6-methyl-25D-45-spirosten. 2,7 g 3:5-Cyclo-6 e - methyl-25D-spirostan-6@-ol, gelöst in 20 cm-' Essigsäure, wurden über Nacht bei Zimmertemperatur mit 20 cm3 Essigsäure, welche 2 em3 konzentrierte Schwefelsäure enthielt, stehen gelassen. Man goss dann das Gemisch in Wasser und sammelte das Produkt.
Durch Kristallisieren aus Chloroform-Methanol erhielt man 3ss-Acetoxy-6-me- thyl-25D-d5-spirosten in Form von Plättchen, Schmelzpunkt 2l3-214 C, [a] 25 -132 (c = 0,283). 6-Methyl-25D-d5-spirosten-3ss-ol.
500 mg des obigen Acetats in 45 cm3 Methanol wurden mit 2 g Kaliumhydroxyd in 5 em3 Wasser 45 Minuten lang auf Rückfluss erhitzt. Man goss das Gemisch in Wasser und isolierte das Produkt mit Äther. Durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 6-Methyl-25D-d5-spirosten-3ss-ol in Form von Nadeln, Schmelzpunkt 181-l82 C, [a] D -126 (c = 0,62).
<I>Beispiel 2</I> 17P-Acetoxy-3:5-cyclo-androstan-6-on. 1 g 6ss,17ss - Diacetoxy - 3:5 - cyclo - androstan (Wagner et a1, J. Org. Chem. [1952],<I>17,</I> 529) in 25 cm3 Essigsäure wurde 20 Stunden lang mit 300 mg Chromtrioxyd in 10 cm3 90 /o iger wässeriger Essig säure behandelt. Man gab Methanol zu und isolierte das Produkt mit Äther.
Durch Kristallisieren aus wässerigem Methanol oder Pentan erhielt man 17ss Acetoxy - 3 :5 - cyclo - androstan - 6 - an in Form von Prismen, Schmelzpunkt 11.4-116 C.
17ss Acetoxy-6e-methyl-3:5-cyclo-androstan-6e-ol. Man gab 3,1 g 17ss-Acetoxy-3:5-cyclo-androstan- 6-on in 30 eins Äther zu einer Grignard-Lösung, welche aus 2 g Magnesium und 11 cm3 Methyljodid in 50 cm3 Äther zubereitet worden war. Das Reak tionsgemisch wurde 1 Stunde lang auf Rückfluss er hitzt und dann mit Ammoniumchlorid-Lösung zer setzt.
Man isolierte das Produkt mit Äther und ace- tylierte den rohen Rückstand in üblicher Weise. Die erhaltene Verbindung wurde gereinigt, indem man sie in Benzol-Hexan 1 : 1 durch eine kurze Tonerde säule durchsickern liess. Man erhielt 17ss-Acetoxy-65- methyl-3:5-cyclo-androstan-6;-ol in Form von Na deln, Schmelzpunkt 114-116a C, [a] D + 25 (c = 0,94).
3ss,17ss-Diacetoxy-6-methyl-d5-androsten. 2,8 g des vorgängig erhaltenen Produktes in 50 cm3 Essigsäure wurden 18 Stunden lang bei Zim mertemperatur mit 1 cm3 Schwefelsäure behandelt. Man fügte Wasser zu und isolierte das Produkt mit Äther.
Darauf liess man in Benzol-Hexan 1 : 4 durch eine kurze Tonerdesäule hindurchsickern und kristal lisierte aus Methanol, wobei man 3ss,17ss-Diacetoxy- 6-methyl-d5-androsten in Form von Plättchen, Schmelzpunkt 125-127 C, [a]D -82 (c = 1,02), erhielt.
6-Methyl-d5-androsten-3ss,17ss-diol. 2,8 g des obigen Diacetats in 125 cm3 Methanol wurden auf dem Dampfbad 15 Minuten lang mit 3 g Natriumhydroxyd in 125 cm3 Wasser erhitzt. Das Produkt wurde mit Äther-Methylenchlorid isoliert und aus Methanol gereinigt, wobei man 6-Methyl-d5- androsten-3ss,17ss-diol-hemihydrat in Form von Na- dein, Schmelzpunkt 204-206 C, [a] -65 (c D = l,03), erhielt.
<I>Beispiel 3</I> 17a-Äthinyl-17ss-oxy-3:5-cyclo-androstan-6-on. Man gab 20 g 3:5-Cyclo-17a-äthyl-androstan- 6ss,17ss-diol (Patel, Petrow und Stuart-Webb, J. C. S.
[1957], 665) in 200 cm3 Pyridin zu einem vorher aus 20 g Chromtrioxyd und 200 cm3 Pyridin herge stellten Pyridin-Chromsäure-Komplex. Nach Stehen lassen über Nacht bei Zimmertemperatur gab man heisses Benzol zu und filtrierte das Gemisch durch Hyflo , welches wiederholt mit Benzol gewaschen wurde. Filtrat und Waschflüssigkeit wurden vereinigt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumcarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, ge trocknet und eingedampft.
Man liess den Rückstand durch eine kurze Tonerdesäule hindurchsickern und kristallisierte das Produkt aus Aceton-Hexan, wobei man 17a - Äthinyl-17ss'-oxy-3:5-cyclo-androstan-6-on in Form von Prismen, Schmelzpunkt 215-216 C, [a] D -12 (c - 0,77), erhielt.
Die Verbindung bil dete ein orangefarbenes 2,4-Dinitrophenylhydrazon. 17a-Äthinyl-6--methyl-3:5-cyclo-androstan- 65,17ss-diol. Man gab 7,5 g 17a-Äthinyl-17ss-oxy-3:5-cyclo- androstan-6-on in 250 cm3 Benzol zu einer aus 2,3 g Magnesium und 12 cm3 Methyljodid in 200 cm3 Äther hergestellten Grignard-Lösung. Ein Teil des Äthers wurde abdestilliert, bis die Temperatur des Destillates 65 C erreichte, worauf man weiteres Benzol zusetzte.
Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Ammonium chlorid-Lösung versetzt. Das Produkt wurde mit Benzol isoliert, und eine kleine Menge des erhaltenen Öls (1 g) wurde in benzolischer Lösung auf 30 g Tonerde chromatographiert. Aus den Äther- Äther-Aceton-Eluaten erhielt man 17a-Äthinyl-6e- methyl-3:5-cyclo-androstan-6;,17ss-diol in Form von Nadeln, Schmelzpunkt 85-89 C, [a]" 0 (c = 0,37).
3ss-Acetoxy-17a-äthinyl-6-methyl-d5-androsten- 17ss-ol.
Ungefähr 6,6 g des obigen rohen Grignard-Pro- duktes in 50 cm3 Essigsäure wurden bei Zimmer temperatur über Nacht mit 2 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in 50 cm3 Essigsäure stehengelassen. Man goss das Gemisch sodann in Wasser und isolierte das Produkt mit Chloroform.
Der Rückstand wurde in Benzol auf 130 g Tonerde chromatographiert. Aus den Benzol-Äther- -@ reiner Äther-Eluaten erhielt man 3ss-Acetoxy-17a-äthinyl-6-methyl-d5-androsten- 17ss-ol in Form von Prismen, Schmelzpunkt 169 bis 170 C, [a] D -112 (c - 0,67), nach Kristallisieren aus Aceton-Hexan.
17a-Äthinyl-6-methyl-d5-androsten-3ss,17ss-diol. Man erhitzte 2 g 3ss-Acetoxy-17a-äthinyl-6-me- thyl-d5-androsten-17ss-ol in 50 crn3 Methanol 1 Stunde lang mit 1 g Kaliumcarbonat in 7 cm3 Wasser auf Rückfluss. Man setzte Wasser zu und sammelte den Niederschlag. Durch Kristallisieren aus wässerigem Methanol erhielt man 17a-Äthinyl-6-me- thyl-A5-androsten-3ss,17ss-diol, Schmelzpunkt 213 bis 215 C, [a]20-116o (c = 0,482).
<I>Beispiel 4</I> 6p,205-Diacetoxy-3:5-cyclo-pregnan. Man behandelte 10 g 6f Oxy-3:5-cyclo-pregnan- 20-on (Patel, Petrow und Stuart Webb, J. C. S. [1957], 665) in 350 cm3 Methanol mit 1,5g Na- triumborhydrid und liess das Gemisch bei Zimmer temperatur 21//2 Stunden lang stehen.
Nach Zugabe von wenigen cm3 Essigsäure verdünnte man die Lösung mit Wasser und isolierte das ölige Produkt mit Äther. Das so erhaltene gummiartige Produkt wurde in 100 cm3 Pyridin und 100 cm3 Acetanhydrid gelöst und über Nacht stehengelassen. Der nach Verdün nen mit Wasser erhaltene Feststoff wurde aus Me thanol kristallisiert, wobei man 6f,20;-Diacetoxy- 3:5-cyclo-pregnan in Form von Plättchen, Schmelz punkt 151-153 C, [a] + 50,7 (c = 0,690), er- D hielt.
20-Acetoxy-3:5-cyclo-pregnan-6-on. 50 g der vorhergehenden Verbindung in 1 Liter Eisessig wurden bei 15 C mit einer Lösung von 14 g Chromtrioxyd in 200 cm3 90o/aiger wässeriger Essig säure behandelt, indem man das Gemisch über Nacht stehenliess. Man gab sodann 20 cm3 Methanol zu, konz-.ntrierte das Gemisch im Vakuum auf ungefähr 300 cm3 und isolierte das Produkt durch Zugabe von Wasser und Extrahieren mit Äther.
Die neutrale Fraktion wurde in 300 cms siedendem Methanol mit einer Lösung von 15 g Semicarbazid-hydrochlorid und 15g wasserfreiem Natriumacetat in 120 eins 50o/oigem wässerigem Methanol behandelt, indem man das Gemisch 10 Minuten lang kochte; hierauf kühlte man ab, sammelte das kristalline Semicarba- zon, wusch und trocknete.
Ein Teil des Semicarbazons (9 g) in 27 cm3 siedendem Eisessig wurde zu einer auf Rückfluss erhitzten Lösung von 2,9g wasser freiem Natriumacetat in 6,3 cm3 50o/oiger (Gewicht/ Gewicht) wässeriger Brenztraubensäure und 13,5 cm3 Eisessig gegeben.
Nach 10minutigem Erhitzen auf Rückfluss setzte man 13,5 cm3 Wasser zu und erhitzte weitere 15 Minuten lang auf Rückfluss, während wel cher Zeit man weitere 20 cm3 Wasser tropfenweise zusetzte. Das so erhaltene Öl wurde mit Äther iso liert. Durch Kristallisieren des gummiartigen Pro duktes aus wässerigem Methanol erhielt man 20e- Acetoxy-3:5-cyclopregnan-6-on in Form von Schup pen, Schmelzpunkt 131-132 C, [a] D + 53,2 (c = 0,998).
65-Methyl-3:5-cyclo-pregnan-6z,20e-diol. 5,5 g der oben erhaltenen Verbindung in 100 cm3 trockenem Äther wurden zu einer Lösung von Me- thylmagnesiumjodid, welche aus 5,5g Magnesium und 30 cm3 Methyljodid in 100 cm3 Äther hergestellt worden war, gegeben. Nach 41/2stündigem Erhitzen auf Rückfluss kühlte man das Gemisch in Eis und zersetzte den Komplex durch Zusatz von 27,5 g Ammoniumchlorid in Wasser.
Das durch Isolieren mit Äther erhaltene kristalline Produkt wurde aus Methanol, welches eine Spur Pyridin enthielt, kristal lisiert. Man erhielt das 6;-Methyl-3:5-cyclo-pregnan- 6e,20e-diol in Form von Nadeln, Schmelzpunkt 231 bis 232 C, [a] D + 18,8 (c = 0,426). 6@-Oxy-6e-methyl-3:
5-cyclo-pregnan-20-on. 4,0 g des oben genannten Diols in 55 cm3 trockenem Pyridin und 10 cm3 Benzol wurden zu einem aus 4,0 g Chromtrioxyd in 40 cm3 Pyridin hergestellten Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex gege ben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. Nach anschliessendem Stehenlassen über Nacht ver dünnte man mit 50 cm3 Benzol, filtrierte und wusch den Niederschlag dreimal mit je 10 cm3 Benzol.
Filtrat und Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Na- triumhydrogenearbonat-Lösung und nochmals Wasser zur Neutralität gewaschen, getrocknet und einge dampft. Durch Kristallisieren aus Hexan erhielt man 6e-Methyl - 3:5 - cyclo-pregnan-6e-ol-20-on in Form von Prismen, Schmelzpunkt 105-106 C, [a] D + 111,1 (c = 0,936).
3ss-Acetoxy-6-methyl-d5-pregnen-20-on. 500 mg der obigen Verbindung wurden in einem Gemisch aus 0,1 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in 6 cm3 Eisessig gelöst. Nach Stehenlassen über Nacht goss man das Gemisch in Wasser und isolierte das Produkt mit Äther. Der so erhaltene Feststoff wurde aus Methanol kristallisiert, wobei man 3f-Acet- oxy-6-methyl-ds-pregnen-20-on in Form von Nadeln, Schmelzpunkt 151-152 C (bei Vermischung mit einer authentischen Probe fand keine Schmelzpunkts- erniedrigung statt), erhielt.
Process for the production of 3ss-oxy-6-methyl-d5-steroids The present invention relates to a process for the production of 3ss-oxy-6-methyl-d5-steroids with the residual formula I.
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from 6ss-oxy- or 6ss-acyloxy-3: 5-cyclo-steroids with the residual formula II
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in which R = H or acyl, which process is characterized in that the 6ss-oxy- or 6ss-acyloxy-3: 5-cyclo-steroid is converted into a 6-oxo-3:
5-cyclo-steroid with the residual formula III
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transferred, this 6-oxo-3: 5-cyclo-steroid treated with a methyl-organometallic reagent to form a 6e-oxy-6e-methyl-3: 5-cyclo-steroid with the residual formula IV
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and rearranges the 6e-oxy-6e-methyl-3: 5-cyclo-steroid into the desired 3ss-oxy-6-methyl-d5-steroid.
The 6ss-oxy-3: 5-cyclo-steroids (II; R = H), which are used as starting materials, can be prepared from 3ss-oxy-d5-steroids in a manner known to the person skilled in the art.
For example, the 3ss-oxy-d5-steroid can be converted into the 3-toluene-p-sulfonyloxy or the 3-benzene-sulfonyloxy derivative and then treated, for example, with potassium acetate in aqueous acetone.
The conversion of the 6ss-oxy-3: 5-cyclo-steroid (II; R = H) into the 6-oxo = 3: 5-cyclo-steroid (III) is expediently carried out with the aid of an oxidizing agent such. B. chromium trioxide, sodium dichromate, N - bromo acetamide or pyridine chromic acid carried out. The pyridine-chromic acid complex is preferred as the oxidizing agent.
The conversion of a 6ss-acyloxy-3: 5-steroid (1I; R = acyl) into the 6-oxo-3: 5-cyclo-steroid (III) is expediently carried out by direct oxidation with chromic acid, with a previous hydrolysis to 6ss- Oxy derivative (1I; R = H) is unnecessary when using this oxidizing agent.
The conversion of the 6-oxo-3: 5-cyclo-steroid (11I) into the 6 --- oxy-6; -methyl-3: 5-cyclo-steroid (IV) is preferably carried out using a Grignard reagent, z. B. a methylmagne- sium halide, in an organic solvent, such as. B. diethyl or dibutyl ether, benzene or tetrahydrofuran.
The rearrangement of the 6; -Oxy-6-methyl-3: 5-cyclosteroid (IV) to the desired 3,6-oxy-6-methyl-45-steroid (I) can be carried out in various ways, such as the Skilled is evident. In particular, the rearrangement can be caused, for example, by hydrogen ions, which are expediently replaced by sulfuric acid in an aliphatic acid, e.g. B. glacial acetic acid, are supplied when the 3ss-acetoxy-6-methyl-45-steroid (I; R = Ac) is formed.
The latter compound can also be obtained by bringing about the rearrangement using a Lewis acid, e.g. B. with boron trifluoride in acetic anhydride. The 3ss-acyloxy-6-methyl-J5-steroid can then, for example with aqueous-ethanolic alkali, to 3f-oxy-6-methyl-J;
Hydrolyze 3-steroids. The 3f-oxy-6-methyl-J5-steroid can also be obtained directly from intermediate (IV) by performing the rearrangement in an aqueous-organic solvent mixture, e.g. B. aqueous dioxane performed.
The process according to the invention can be applied to a large number of 6ss-oxy-3: 5-cyclo-steroids (1I), as is readily apparent to the person skilled in the art. For example, it can be applied to the 6r) -oxy-3 derived from diosgenin:
Apply 5-cyclo-steroid structures (V), 6-methyl-diosgenin (V1) being obtained, which is important in this respect
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is when it can be broken down to 3ss oxy-6-methyl-d5.16-pregnadien-20-one, an important intermediate product which can be converted into 6-methyl-pregnenolone and the important 6-methylated steroid hormones .
On the other hand, 3 [> - oxy - 6 - methyl pregnenolone can also be obtained directly from 6/3 - oxy - 3: 5 - cyclo- pregnan-20-one.
The process according to the invention can also be applied to the diacyl derivatives of 3: 5-cycloandrostane-6ss, 17, ss-diol (VII) for the formation of 6-methyl-d5-androstene-3fl, 17/3-diol ( VIII),
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which can be converted into 6-methyltestosterone and from this by hydrogenation into the strong androgen-anabolic steroid 6-methyl-androstanolone.
Furthermore, the inventive method can be applied, for example, to 17u-ethynyl-17/3-oxy-3: 5-cyclo-androstan-6/3-ol (IX) for the formation of 17a-ethynyl-6-methyl-d5-androstene 3f, 17f-diol (X).
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The product X is a valuable intermediate product in that it delivers 6-methyl-ethisterone, which is a strong, orally active, progestational agent when it is oxidized, for example by the Oppenauer method.
When using the process according to the invention on 6ss-oxy- or 6ss-acyloxy-3: 5 -cyclosteroids, which have primary or secondary hydroxyl groups (except at C6), it will usually be necessary to place these hydroxyl groups before the oxy - dative conversion of these substances into 6-Oxo-3:
Protect 5- cyclo-steroids for example by acylation. Oxo groups (except at C, in structures of type III) generally require protection, for example by ketal formation, in order to prevent their participation in the reaction which leads from intermediate III to intermediate IV. Such protected oxo groups can then be regenerated in an additional operation.
On the other hand, certain oxo groups can be reduced to the corre sponding hydroxyl groups and then regenerated by oxidation. <I> Example 1 </I> 3ss-toluene-p-sulfonyloxy-25D-45-spirosten. 10 g of 3ss-Oxy-25D-Q5-spirosten in 100 cm3 of pyridine were left to stand with 10 g of toluene-p-sulfonic acid for 40 hours at room temperature. Ice cold water was added, the precipitate was collected and dissolved in chloroform.
The chloroform solution was washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from acetone, giving 3ss-toluene-p-sulfonyloxy-25D-d5-spirosten in the form of prisms, melting point 164-175 ° C., [a] "-98 (c = 0.415). The optical Unless otherwise specified, rotation was measured in chloroform.
3: 5-Cyclo-25D-spirostan-6ss-ol. 25 g of the compound obtained above, dissolved in 1.2 liters of ethyl methyl ketone, were stirred with a solution of 32.5 g of potassium acetate in 300 cm3 of water and heated to reflux for 16 hours. The reaction mixture was poured into water, left to stand overnight, and the product was collected, washed with water and dried.
In benzene solution, one percolated through a short alumina column. After the benzene had been removed, the residue was crystallized from acetone, 3: 5-cyclo-25D-spirostan-6ss-ol in the form of platelets, melting point 165-166 ° C., [a123 -44 (c = 0.360).
3: 5-Cyclo-25D-spirostan-6-one. 23.3 g of the alcohol obtained above in 233 cm3 of dry pyridine were added to a pyridine-chromic acid complex prepared from 23.3 g of chromium trioxide and 233 cm3 of pyridine. The reaction mixture was left to stand at room temperature overnight. Hot benzene was then added and the mixture was filtered through Hyflo, which was washed repeatedly with hot benzene.
The filtrate and washing liquid were combined, washed with dilute hydrochloric acid, dilute sodium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated. The product was purified by running it in a benzene solution through a short alumina column. After the benzene had evaporated, the residue was crystallized from acetone, giving 3: 5-cyclo-25D-spirostan-6-one in the form of platelets, melting point 185 ° C., [a120-48 (c = 0.968).
3: 5-Cyclo-6e-methyl-25D-spirostan-6-ol. 1.84 g of 3: 5-cyclo-25D-spirostan-6-one in 184 cm3 of ether were added to a Grignard prepared from <B> 1.1 </B> g of magnesium, 3 cm3 of methyl iodide and 50 cm3 of ether -Solution. The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours, cooled and decomposed with ammonium chloride solution.
The product was isolated with chloroform and chromatographed on alumina (55 g) in a benzene solution. From the eluates with benzene ether 9: 1 to pure ether, 3: 5-Cyclo-65-methyl-25D-spirostan-6e-ol was obtained in the form of needles, melting point 183-185 ° C., [a] 111 -52 (c = 0.339), after recrystallization from acetone.
3ss-acetoxy-6-methyl-25D-45-spirosten. 2.7 g of 3: 5-cyclo-6e-methyl-25D-spirostan-6 @ -ol, dissolved in 20 cm- 'acetic acid, were left to stand overnight at room temperature with 20 cm 3 of acetic acid, which contained 2 cm 3 of concentrated sulfuric acid calmly. The mixture was then poured into water and the product collected.
Crystallization from chloroform-methanol gave 3ss-acetoxy-6-methyl-25D-d5-spirost in the form of platelets, melting point 213-214 ° C., [a] 25-132 (c = 0.283). 6-methyl-25D-d5-spirosten-3ss-ol.
500 mg of the above acetate in 45 cm 3 of methanol were refluxed with 2 g of potassium hydroxide in 5 cm 3 of water for 45 minutes. The mixture was poured into water and the product was isolated with ether. Crystallization from methanol gave 6-methyl-25D-d5-spirosten-3ss-ol in the form of needles, melting point 181-182 ° C., [a] D -126 (c = 0.62).
<I> Example 2 </I> 17P-acetoxy-3: 5-cyclo-androstan-6-one. 1 g of 6ss, 17ss - diacetoxy - 3: 5 - cyclo - androstane (Wagner et a1, J. Org. Chem. [1952], <I> 17, </I> 529) in 25 cm3 of acetic acid was mixed with for 20 hours 300 mg chromium trioxide treated in 10 cm3 90% aqueous acetic acid. Methanol was added and the product was isolated with ether.
Crystallization from aqueous methanol or pentane gave 17ss acetoxy - 3: 5 - cyclo - androstane - 6 - an in the form of prisms, melting point 11.4-116 C.
17ss acetoxy-6e-methyl-3: 5-cyclo-androstan-6e-ol. 3.1 g of 17ss-acetoxy-3: 5-cyclo-androstan-6-one in 30 units of ether were added to a Grignard solution which had been prepared from 2 g of magnesium and 11 cm3 of methyl iodide in 50 cm3 of ether. The reaction mixture was heated to reflux for 1 hour and then decomposed with ammonium chloride solution.
The product was isolated with ether and the crude residue was acetylated in the usual way. The compound obtained was purified by leaching through a short alumina column in benzene-hexane 1: 1. 17ss-Acetoxy-65-methyl-3: 5-cyclo-androstane-6; -ol was obtained in the form of needles, melting point 114-116a C, [a] D + 25 (c = 0.94).
3ss, 17ss-diacetoxy-6-methyl-d5-androstene. 2.8 g of the previously obtained product in 50 cm3 of acetic acid were treated with 1 cm3 of sulfuric acid for 18 hours at room temperature. Water was added and the product was isolated with ether.
Then it was allowed to seep through a short alumina column in benzene-hexane 1: 4 and crystallized from methanol, 3ss, 17ss-diacetoxy-6-methyl-d5-androstening in the form of platelets, melting point 125-127 C, [a] D -82 (c = 1.02).
6-methyl-d5-androstene-3ss, 17ss-diol. 2.8 g of the above diacetate in 125 cm3 of methanol were heated on the steam bath for 15 minutes with 3 g of sodium hydroxide in 125 cm3 of water. The product was isolated with ether methylene chloride and purified from methanol, 6-methyl-d5-androstene-3ss, 17ss-diol hemihydrate in the form of sodium, melting point 204-206 C, [a] -65 (c D = 1.03).
<I> Example 3 </I> 17a-Ethynyl-17ss-oxy-3: 5-cyclo-androstan-6-one. 20 g of 3: 5-cyclo-17a-ethyl-androstan-6ss, 17ss-diol (Patel, Petrow and Stuart-Webb, J. C. S.
[1957], 665) in 200 cm3 pyridine to a pyridine-chromic acid complex previously prepared from 20 g chromium trioxide and 200 cm3 pyridine. After standing overnight at room temperature, hot benzene was added and the mixture was filtered through Hyflo, which was washed repeatedly with benzene. The filtrate and washing liquid were combined, washed successively with dilute hydrochloric acid, dilute sodium carbonate solution and water, dried and evaporated.
The residue was allowed to seep through a short alumina column and the product was crystallized from acetone-hexane, 17a-ethynyl-17ss'-oxy-3: 5-cyclo-androstan-6-one in the form of prisms, melting point 215-216 ° C. , [a] D -12 (c-0.77).
The compound formed an orange 2,4-dinitrophenylhydrazone. 17a-ethynyl-6-methyl-3: 5-cyclo-androstane-65,17ss-diol. 7.5 g of 17a-ethynyl-17ss-oxy-3: 5-cyclo-androstan-6-one in 250 cm3 of benzene were added to a Grignard solution prepared from 2.3 g of magnesium and 12 cm3 of methyl iodide in 200 cm3 of ether. Some of the ether was distilled off until the temperature of the distillate reached 65 ° C., whereupon further benzene was added.
The mixture was heated to reflux for 1 hour, cooled and ammonium chloride solution was added. The product was isolated with benzene and a small amount of the resulting oil (1 g) was chromatographed in benzene solution on 30 g of alumina. The ether-ether-acetone eluates gave 17a-ethynyl-6emethyl-3: 5-cyclo-androstane-6;, 17ss-diol in the form of needles, melting point 85-89 C, [a] "0 ( c = 0.37).
3ss-Acetoxy-17a-ethinyl-6-methyl-d5-androsten-17ss-ol.
Approximately 6.6 g of the above crude Grignard product in 50 cm3 acetic acid were left to stand overnight at room temperature with 2 cm3 of concentrated sulfuric acid in 50 cm3 of acetic acid. The mixture was then poured into water and the product was isolated with chloroform.
The residue was chromatographed in benzene on 130 g of alumina. From the benzene ether - @ pure ether eluates, 3ss-acetoxy-17a-ethinyl-6-methyl-d5-androsten-17ss-ol in the form of prisms, melting point 169 to 170 ° C., [a] D -112 (c - 0.67), after crystallization from acetone-hexane.
17a-ethynyl-6-methyl-d5-androstene-3ss, 17ss-diol. 2 g of 3ss-acetoxy-17a-ethinyl-6-methyl-d5-androsten-17ss-ol in 50 ml of methanol were heated to reflux with 1 g of potassium carbonate in 7 cm3 of water for 1 hour. Water was added and the precipitate was collected. Crystallization from aqueous methanol gave 17α-ethynyl-6-methyl-A5-androstene-3ss, 17ss-diol, melting point 213 to 215 ° C., [a] 20-116o (c = 0.482).
<I> Example 4 </I> 6p, 205-diacetoxy-3: 5-cyclo-pregnane. 10 g of 6f oxy-3: 5-cyclo-pregnan-20-one (Patel, Petrow and Stuart Webb, JCS [1957], 665) in 350 cm3 of methanol were treated with 1.5 g of sodium borohydride and the mixture was left at Zimmer temperature 21 // stand for 2 hours.
After adding a few cm3 of acetic acid, the solution was diluted with water and the oily product was isolated with ether. The rubbery product thus obtained was dissolved in 100 cm 3 of pyridine and 100 cm 3 of acetic anhydride and left to stand overnight. The solid obtained after dilution with water was crystallized from methanol, whereby 6f, 20; -diacetoxy-3: 5-cyclo-pregnane in the form of platelets, melting point 151-153 ° C., [a] + 50.7 ( c = 0.690), D received.
20-acetoxy-3: 5-cyclo-pregnan-6-one. 50 g of the preceding compound in 1 liter of glacial acetic acid were treated at 15 ° C. with a solution of 14 g of chromium trioxide in 200 cm3 of 90o / a aqueous acetic acid by letting the mixture stand overnight. 20 cm3 of methanol were then added, the mixture was concentrated in vacuo to about 300 cm3 and the product was isolated by adding water and extracting with ether.
The neutral fraction was treated in 300 cms of boiling methanol with a solution of 15 g of semicarbazide hydrochloride and 15 g of anhydrous sodium acetate in 120 liters of 50% aqueous methanol by boiling the mixture for 10 minutes; this was followed by cooling, collecting the crystalline semicarbazone, washing and drying.
A portion of the semicarbazone (9 g) in 27 cm3 of boiling glacial acetic acid was added to a refluxed solution of 2.9 g of anhydrous sodium acetate in 6.3 cm3 of 50% (w / w) aqueous pyruvic acid and 13.5 cm3 of glacial acetic acid.
After refluxing for 10 minutes, 13.5 cm3 of water were added and the mixture was refluxed for a further 15 minutes, during which time a further 20 cm3 of water was added dropwise. The oil thus obtained was isolated with ether. Crystallization of the rubbery product from aqueous methanol gave 20e-acetoxy-3: 5-cyclopregnan-6-one in the form of flakes, melting point 131-132 ° C., [a] D + 53.2 (c = 0.998).
65-methyl-3: 5-cyclo-pregnane-6z, 20e-diol. 5.5 g of the compound obtained above in 100 cm3 of dry ether were added to a solution of methylmagnesium iodide which had been prepared from 5.5 g of magnesium and 30 cm3 of methyl iodide in 100 cm3 of ether. After refluxing for 41/2 hours, the mixture was cooled in ice and the complex was decomposed by adding 27.5 g of ammonium chloride in water.
The crystalline product obtained by isolation with ether was crystallized from methanol which contained a trace of pyridine. The 6; -methyl-3: 5-cyclo-pregnan-6e, 20e-diol was obtained in the form of needles, melting point 231 to 232 ° C., [a] D + 18.8 (c = 0.426). 6 @ -Oxy-6e-methyl-3:
5-cyclo-pregnan-20-one. 4.0 g of the above-mentioned diol in 55 cm3 of dry pyridine and 10 cm3 of benzene were added to a chromium trioxide-pyridine complex prepared from 4.0 g of chromium trioxide in 40 cm3 of pyridine. The mixture was stirred for 3 hours. After allowing to stand overnight, it was diluted with 50 cm3 of benzene, filtered and the precipitate was washed three times with 10 cm3 of benzene each time.
The filtrate and washing liquid were combined and washed with dilute hydrochloric acid, water, dilute sodium hydrogen carbonate solution and again water to neutrality, dried and evaporated. Crystallization from hexane gave 6e-methyl - 3: 5 - cyclo-pregnan-6e-ol-20-one in the form of prisms, melting point 105-106 ° C., [a] D + 111.1 (c = 0.936).
3ss-acetoxy-6-methyl-d5-pregnen-20-one. 500 mg of the above compound were dissolved in a mixture of 0.1 cm3 of concentrated sulfuric acid in 6 cm3 of glacial acetic acid. After standing overnight, the mixture was poured into water and the product was isolated with ether. The solid obtained in this way was crystallized from methanol, 3f-acetoxy-6-methyl-ds-pregnen-20-one in the form of needles, melting point 151-152 ° C. (when mixed with an authentic sample, no decrease in melting point was found instead).