Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Imino-thiazolidin-4-onen der Formel
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worin R1 und R2 für Kohlenwasserstoffreste mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen stehen.
Für die Kohlenwasserstoffreste R1 und R2 kom men besonders Alkylreste mit 3-14 Kohlenstoff atomen, wie z. B. Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und besonders Isopentyl, 3-Methylpentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Do- decylreste,
oder aber Alkenylreste, wie z. B. Allyl- oder Methallylreste, in Frage. Mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, 3odwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie z. B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal- Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Dihydroxymalein-, Benzoe-, Phenylessig , p-Aminobenzoe-, p-Hydroxy- benzoe-, Anthranyl-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-,
2-Phenoxy- oder 2-Acetoxybenzoe- säure, Methan-, Äthan-, Hydroxyäthan-, Benzol-, p-Toluol-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Argmm, bilden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindun gen Salze.
Die neuen 2-Imino-thiazolidin-4-one und deren Salze hindern das Wachstum von Mikroorganismen, wie Bakterien oder Pilze, und sollen als Heilmittel zur Behandlung von durch solche Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen verwendet werden. So sind z.
B. die 2-Imino-thiazolidin-4-one der Formel
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worin R3 für Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl- oder Alkenylreste, mit 3-6 Kohlenstoffatomen stehen, und ihre Salze besonders wirksam gegen verschiedenste Typen von Mycobakterien, wie Mycobacterium tu- berculosis oder Mycobacterium leprae. Sie sollen als Antituberkulose- oder Antilepramittel verwendet wer den.
Ein ganz besonders wirksamer Vertreter dieser Gruppe ist z. B. das 2-Imino-thiazolidin-4-on der Formel
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und dessen Salze z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren. 2-Imino-thiazolidin-4-one der Formel
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worin R4 und R5 Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl- reste, mit mehr als 6 Kohlenstoffatomen darstellen und ihre Salze sind besonders wirksam gegen ver schiedenste Arten von Pilzen,
wie Candida albicans, Sporotrichon sehen., Trychophyton interdig. Plasto- myces derm., Cryptococcus neo. oder Hystoplasma caps. und sollen als Heilmittel bei durch Pilze hervor gerufenen Infektionen verwendet werden.
In dieser Hinsicht besonders wirksam sind diejenigen Verbin dungen, in denen R4 und R, Alkylreste mit 7-14 Kohlenstoffatomen darstellen, wie beispielsweise die Verbindung der Formel
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und deren Salze, wie deren Hydrochlorid.
Die neuen Verbindungen können, wie gesagt, als Arzneimittel verwendet werden. Diese enthalten die genannten Verbindungen gewöhnlich in Mischung mit für die enterale, parenterale oder topicale Appli kation geeigneten organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Als solche Trägersubstanzen kommen solche Stoffe in Frage, welche mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vase line, Cholesterol oder andere bekannte Arzneimittel träger. Diese Präparate können z. B. in Form von Tabletten, Salben, Creams oder Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Wenn erwünscht, können sie auch andere Hilfssubstanzen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Salze zur Regulie rung des osmotischen Druckes oder Puffer und zu sätzlich auch weitere therapeutisch wirksame Sub stanzen enthalten.
Die neuen 2-Imino-thiazolidin-4-one der Formel i werden erhalten, indem man einen N,N'-disubsti- tuierten Thioharnstoff der Formel
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in welcher X und -Y die Bedeutung von -R1 und R, besitzen oder solche Reste bezeichnen, die gegen R1 bzw.
R, austauschbar sind, mit einer Essigsäure, die in ca-Stellung eine reaktionsfähige, veresterte Hy- droxylgruppe besitzt oder einem Ester davon umsetzt und in den erhaltenen Verbindungen mit gegen R1 und(oder R2 austauschbaren Resten diese gegen R1 undioder R, austauscht.
Als reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe in a-Stellung der Essigsäure kommen besonders solche in Frage, welche mit einer starken anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, Bromwasser- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit einer starken organi- sehen Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, ver- estert sind. Als Essigsäureester verwendet man vor zugsweise niedere Alkylester, beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Propylester.
Die erfindungsgemässe Reaktion lässt sich in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raum- oder bei höherer Temperatur im offenen oder ge schlossenen Gefäss unter Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. Vor zugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Lösungs mittels, wie eines Alkohols, z. B. Äthanol, und, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes einer niederen Alkansäure, z. B. Natriumacetat, eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, z. B.
Benzol, eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, wie Chloro form, oder einer niederen Carbonsäure in Gegen wart eines Alkalimetallsalzes einer solchen Säure, z. B. Essigsäure, in Gegenwart von Natriumacetat. Durch 2-8stündiges Kochen am Rückfluss kann die Umsetzung beschleunigt werden. Gegebenenfalls noch vorhandener Thioharnstoff kann im Endprodukt durch Infrarotspektren oder durch Zufügen von Blei acetat in alkoholischer Lösung, wobei ein schwarzes unlösliches Produkt entsteht, festgestellt werden.
So fern notwendig, lässt sich dann die Reaktion durch Zufügen einer weiteren Menge (-substituierter Essig säure oder einem Ester davon vervollständigen.
Der Austausch der Reste X bzw. Y gegen die Kohlenwasserstoffreste R1 bzw. R, geschieht nach bekannten Methoden. So lässt man z. B. ein 2-Phenyl- imino-3-phenyl-thiazolidin-2-on, welches in min destens einem der Phenylreste in 4-Stellung eine freie Hydroxylgruppe enthält, oder ein Alkalimetallsalz, wie Natrium- oder Kaliumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, der mehr als 2 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere von starken anorganischen Säuren, wie z.
B. Salzsäure, Brom wasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder von starken organischen Säuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, reagieren. Vorzugsweise verwendet man dazu Alkyl- halogenide oder Alkenylhalogenide, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, wie Propylchlorid, Iso- pentylchlorid, n-Heptylchlorid, n-Octylchlorid, n-No- nylchlorid, n-Decylehlorid,
n-Undecylchlorid, n-Do- decylchlorid oder die entsprechenden Bromide oder Jodide. Die Reaktion kann in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie eines Alkalimetall- oder eines Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonats oder -hydrogen- carbonats, z. B.
Natrium- oder Kaliumhydroxyd, -carbonat oder -hydrogenearbonat oder Calcium- carbonat, durchgeführt werden. Vorzugsweise nimmt man die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkanols, z. B. Methanol, Äthanol oder Propanol, oder eines Kohlenwasserstoffes, beispiels weise Benzol, Toluol oder eines höher siedenden Petroläthers oder in Dioxan, bei Raum- oder höherer Temperatur vor.
Die zu diesem Verfahren verwendeten Ausgangs materialien können nach an sich bekannten Metho den hergestellt werden. So lassen sich die N,N'-di- substituierten Thioharnstoffe durch Umsetzen von entsprechend substituierten Isothiocyanaten mit sub stituierten Anilinen, z. B. des 4-Isopentoxyphenyl- isothiocyanats mit 4-Isopentoxy-anilin, erhalten.
Man kann auch Kohlendisulfid mit entsprechend substi tuierten Anilinderivaten in Gegenwart einer kataly tischen Menge eines Alkalimetalls eines Alkylxanthates zur Herstellung von symmetrischen N,N'-bis-disubsti- tuierten Thioharnstoffen verwenden.
Je nach den Reaktionsbedingungen werden die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Salze können z. B. durch Reaktion mit alkalischen Mitteln, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in die freien Basen über geführt werden. Diese wiederum lassen sich durch Reaktion mit Säuren in ihre Salze, wie beispielsweise die obengenannten, umwandeln.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Mischung von 13,8 g 1,3-Bis-(4'-propoxy- phenyl)-thioharnstoff, 5,8 g Chloressigsäure und 11,0g wasserfreiem, geschmolzenem Natriumacetat wird in 150 cm-' wasserfreiem Äthanol suspendiert und 3?!1 Stunden am Rückfluss gekocht. Man filtriert die Reaktionsmischung heiss und kühlt. Das erhaltene kristalline Material wird in Benzol bei Raumtempe ratur gelöst, vom überschüssigen Thioharnstoff ab filtriert.
Man dampft das Lösungsmittel aus dem Filtrat ab und kristallisiert das erhaltene 2-(4' Propoxyphenyl-imino)-3-(4'-propoxyphenyl)-thiazoli- din-4-on der Formel
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zweimal aus Benzol und Petroläther um. Es schmilzt bei 96-98 .
Durch Behandlung einer äthanolischen Lösung dieser Verbindung mit einer Lösung von Salzsäure in Athanol-Äther erhält man das entsprechende Hy- drochlorid. In analoger Weise gewinnt man das oxal- saure Salz.
<I>Beispiel 2</I> Eine Mischung von 34 g 1,3-Bis-(p-allyloxy- phenyl)-thioharnstoff, 14,5 g Chloressigsäure und 25g wasserfreiem Natriumacetat wird in absolutem Äthanol suspendiert, drei Stunden am Rückfluss ge kocht und die Reaktionsmischung heiss filtriert. Man entfernt das Äthanol und zieht den festen Anteil mit heissem Benzol aus.
Der Extrakt wird vom Lösungs mittel befreit und der Rückstand zweimal aus einer Mischung von Benzol und Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-(4'-Allyloxyphenyl-imino)-3-(4'- allyloxyphenyl)-thiazolidin-4-on der Formel
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das nach zweimaligem Umkristallisieren aus kaltem Benzol bei 76-76,5 schmilzt.
<I>Beispiel 3</I> Man suspendiert eine Mischung von 160 g 1,3- Bis-(p-isopentoxyphenyl)-thioharnstoff, 58 g Chlor essigsäure und 110 g wasserfreiem Natriumacetat in <B>1500</B> cm3 wasserfreiem Alkohol und kocht 11 Stun den am Rückfluss, filtriert dann die heisse Lösung und lässt kristallisieren. Man filtriert ab,
wäscht den Rückstand mit Isopropanol und trocknet ihn über Natriumsulfat. Durch Eindampfen des Filtrats und Verdünnen mit Petroläther erhält man einen weiteren Anteil Kristalle.
Die vereinigten Kristallanteile wer den aus heissem Cyclohexan umkristallisiert, wonach das erhaltene 2-(4'-Isopentoxyphenyl-imino)-3-(4'- isopentoxyphenyl)-thiazolidin-4-on der Formel
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bei 132-133 schmilzt. <I>Beispiel 4</I> Eine Mischung von 19 g 1,3-Bis-[4'-(3"-methyl- pentoxy)-phenyl]-thioharnstoff, 4,8g Chloressigsäure und 12,5g wasserfreiem Natriumacetat in 150 cm3 Isopropanol wird 41/ Stunden am Rückfluss gekocht,
die Lösung heiss filtriert und gekühlt. Das 2-[4'-(3"- Methylpentoxyphenyl - imino] - 3 - [4' - (3" - methyl- pentoxy)-phenyl]-thiazolidin-4-on der Formel
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wird in heissem Cyclohexan aufgenommen, von kleinen Mengen unlöslicher Anteile abfiltriert und kristallisieren gelassen. Es schmilzt bei 109-111 .
<I>Beispiel 5</I> Man kocht eine Mischung von 30 g 1,3-Bis-(4'- heptoxyphenyl)-thioharnstoff, 6,2 g Chloressigsäure und 12 g wasserfreiem Natriumacetat in 200 cm3 Isopropanol sechs Stunden am Rückfluss, filtriert die Lösung heiss und kühlt sie rasch. Man filtriert und kristallisiert den Rückstand dreimal aus Isopropanol um.
Das so erhaltene 2-(4'-Heptoxyphenyl-imino)- 3-(4'-heptoxyphenyl)-thiazolidin-4-on der Formel
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N-11-O(CH2)sCH3
<tb> S <SEP> @/ <SEP> @/
<tb> O<U>-@</U> <SEP> N
<tb> -O(CH2)BCH3
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> 97,5-98,5 . <I>Beispiel 6</I> Eine Mischung von 13,5 g 1,3-Bis-(p-butoxy- phenyl)-thioharnstoff, 5,3 g Chloressigsäure und 9,9 g wasserfreiem Natriumacetat in 150 cm3 wasserfreiem Alkohol wird 31/4 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird heiss filtriert und das alkoholische Filtrat auf ein kleines Volumen eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man einmal aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther und zweimal aus Cyclo- hexan um, worauf das 2-(4'-Butoxyphenyl-imino)-3- (4'-butoxyphenyl)-thiazolidin-4-on der Formel
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S <SEP> @N <SEP> @@ <SEP> O(CH2)3CH3
<tb> O <SEP> N
<tb> <B>-O(CH2)3CH3</B>
<tb> bei <SEP> l03-106 <SEP> schmilzt.
<I>Beispiel 7</I> Eine Mischung von 13,9 g 1,3-Bis-(p-isobutoxy- phenyl)-thioharnstoff, 5,3 g Chloressigsäure und 10,1 g wasserfreiem Natriumacetat in 170 cm3 wasserfreiem Alkohol wird sechs Stunden am Rück fluss gekocht. Die nach dem Kühlen und Stehenlassen über Nacht erhaltenen Kristalle werden abgetrennt und mit Alkohol gewaschen. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man einen zweiten Kristallanteil, der nach dem Waschen mit Alkohol mit dem ersten vereinigt wird.
Die Kristallanteile werden einmal aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther, einmal aus einer Mischung von Benzol und Petrol- äther und einmal aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so das 2-(4'-Isobutoxyphenyl-imino)-3- (4'-isobutoxyphenyl)-thiazolidin-4-on der Formel
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S <SEP> /N- <SEP> -OCH<B>2</B>CH(CH3)2
<tb> <B><I>y</I></B>
<tb> O <SEP> N
<tb> @<B>/,---\\</B>-O <SEP> CH2CH(CH3)2
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> l42-145 .
Process for the preparation of new heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of new 2-imino-thiazolidin-4-ones of the formula
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where R1 and R2 are hydrocarbon radicals with more than 2 carbon atoms.
For the hydrocarbon radicals R1 and R2 come especially alkyl radicals with 3-14 carbon atoms, such as. B. propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl and especially isopentyl, 3-methylpentyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl or dodecyl radicals,
or alkenyl radicals, such as. B. allyl or methallyl residues in question. With inorganic acids, such as. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, perchloric acid, nitric acid, thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or with organic acids, such as. B.
Ant, vinegar, propionic, glycolic, milk, pyruvic, oxalic, malonic, amber, maleic, fumaric, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, dihydroxymalein, Benzoin, phenyl vinegar, p-aminobenzoe, p-hydroxybenzoene, anthranyl, cinnamon, almond, salicylic, p-aminosalicylic,
2-Phenoxy- or 2-acetoxybenzoic acid, methane, ethane, hydroxyethane, benzene, p-toluene, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid or methionine, tryptophan, lysine or argmm, form the compounds obtainable according to the invention salts.
The new 2-imino-thiazolidin-4-ones and their salts prevent the growth of microorganisms such as bacteria or fungi and are intended to be used as remedies for the treatment of infections caused by such microorganisms. So are z.
B. the 2-imino-thiazolidin-4-ones of the formula
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wherein R3 represents hydrocarbon radicals, such as alkyl or alkenyl radicals, with 3-6 carbon atoms, and their salts are particularly effective against the most varied types of mycobacteria, such as Mycobacterium tuberculosis or Mycobacterium leprae. They are said to be used as anti-tuberculosis or anti-inflammatory drugs.
A particularly effective representative of this group is z. B. the 2-imino-thiazolidin-4-one of the formula
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and its salts e.g. B. with hydrohalic acids. 2-imino-thiazolidin-4-ones of the formula
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in which R4 and R5 represent hydrocarbon radicals, such as alkyl radicals, with more than 6 carbon atoms and their salts are particularly effective against various types of fungi,
such as see Candida albicans, Sporotrichon., Trychophyton interdig. Plastomyces derm., Cryptococcus neo. or hystoplasm caps. and are intended to be used as a remedy for infections caused by fungi.
Particularly effective in this regard are those compounds in which R.sup.4 and R.sup.1 are alkyl radicals having 7-14 carbon atoms, for example the compound of the formula
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and their salts such as their hydrochloride.
As mentioned, the new compounds can be used as medicaments. These usually contain the compounds mentioned in a mixture with organic or inorganic solid or liquid carrier substances suitable for enteral, parenteral or topical application. As such carrier substances are those substances in question which do not react with the compounds described, such as. B.
Water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, vase line, cholesterol or other known drug carriers. These preparations can e.g. B. in the form of tablets, ointments, creams or dragees or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.
If desired, they can also contain other auxiliary substances, such as preservatives, stabilizers or wetting agents, salts for regulating the osmotic pressure or buffers and, in addition, other therapeutically active substances.
The new 2-imino-thiazolidin-4-ones of the formula i are obtained by adding an N, N'-disubstituted thiourea of the formula
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in which X and -Y have the meanings of -R1 and R, or denote those radicals which are opposite to R1 or
R, are exchangeable with an acetic acid which has a reactive, esterified hydroxyl group in the ca position or converts an ester thereof and, in the compounds obtained with radicals exchangeable for R1 and (or R2, these for R1 and / or R, exchanges.
Particularly suitable reactive, esterified hydroxyl groups in the a-position of acetic acid are those which are esterified with a strong inorganic acid, preferably hydrochloric acid, hydrobromic or hydroiodic acid, or with a strong organic acid, for example p-toluenesulphonic acid . Lower alkyl esters, for example methyl, ethyl or propyl esters, are preferably used as the acetic acid ester.
The reaction according to the invention can be carried out in the presence or absence of solvents, at room temperature or at a higher temperature in an open or closed vessel under pressure or in the presence of an inert gas such as nitrogen. Before preferably working in the presence of a solvent, such as an alcohol, z. B. ethanol, and, if desired, in the presence of an alkali metal salt of a lower alkanoic acid, e.g. B. sodium acetate, an aromatic hydrocarbon, e.g. B.
Benzene, a halogenated hydrocarbon such as chloro form, or a lower carboxylic acid in the presence of an alkali metal salt of such an acid, e.g. B. acetic acid, in the presence of sodium acetate. The reaction can be accelerated by refluxing for 2-8 hours. Any thiourea that is still present can be determined in the end product by means of infrared spectra or by adding lead acetate in an alcoholic solution, whereby a black, insoluble product is formed.
If necessary, the reaction can then be completed by adding a further amount (-substituted acetic acid or an ester thereof.
The exchange of the radicals X and Y for the hydrocarbon radicals R1 and R takes place according to known methods. So you can z. B. a 2-phenyl imino-3-phenyl-thiazolidin-2-one, which contains a free hydroxyl group in at least one of the phenyl radicals in the 4-position, or an alkali metal salt, such as sodium or potassium salt thereof, with a reactive ester of an alcohol containing more than 2 carbon atoms, especially strong inorganic acids such as.
B. hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydriodic acid, or of strong organic acids, e.g. B. p-toluenesulfonic acid react. It is preferable to use alkyl halides or alkenyl halides which contain more than 2 carbon atoms, such as propyl chloride, isopentyl chloride, n-heptyl chloride, n-octyl chloride, n-nyl chloride, n-decyl chloride,
n-undecyl chloride, n-dodecyl chloride or the corresponding bromides or iodides. The reaction can be carried out in the presence of an alkaline agent such as an alkali metal or an alkaline earth metal hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate, e.g. B.
Sodium or potassium hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate or calcium carbonate. Preferably, the reaction is carried out in the presence of a solvent such as an alkanol, e.g. B. methanol, ethanol or propanol, or a hydrocarbon, for example benzene, toluene or a higher-boiling petroleum ether or in dioxane, at room or higher temperature.
The starting materials used for this process can be prepared by methods known per se. So can the N, N'-disubstituted thioureas by reacting appropriately substituted isothiocyanates with sub-substituted anilines, eg. B. of 4-isopentoxyphenyl isothiocyanate with 4-isopentoxy-aniline obtained.
You can also use carbon disulfide with appropriately substituted aniline derivatives in the presence of a catalytic amount of an alkali metal of an alkyl xanthate for the preparation of symmetrical N, N'-bis-disubstituted thioureas.
Depending on the reaction conditions, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts. Salts obtained can e.g. B. by reaction with alkaline agents, such as sodium or potassium hydroxide, are passed into the free bases. These in turn can be converted into their salts, such as those mentioned above, by reaction with acids.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> A mixture of 13.8 g of 1,3-bis (4'-propoxyphenyl) thiourea, 5.8 g of chloroacetic acid and 11.0 g of anhydrous, molten sodium acetate is placed in 150 cm - Suspended in anhydrous ethanol and refluxed for 3?! 1 hours. The reaction mixture is filtered hot and cooled. The crystalline material obtained is dissolved in benzene at room temperature and the excess thiourea is filtered off.
The solvent is evaporated from the filtrate and the 2- (4'-propoxyphenyl-imino) -3- (4'-propoxyphenyl) -thiazolin-4-one of the formula is crystallized
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twice from benzene and petroleum ether. It melts at 96-98.
Treatment of an ethanolic solution of this compound with a solution of hydrochloric acid in ethanol-ether gives the corresponding hydrochloride. The oxalic acid salt is obtained in an analogous manner.
<I> Example 2 </I> A mixture of 34 g of 1,3-bis (p-allyloxyphenyl) thiourea, 14.5 g of chloroacetic acid and 25 g of anhydrous sodium acetate is suspended in absolute ethanol, refluxed for three hours boils and the reaction mixture is filtered hot. The ethanol is removed and the solid portion is extracted with hot benzene.
The extract is freed from the solvent and the residue is recrystallized twice from a mixture of benzene and methanol. This gives 2- (4'-allyloxyphenyl-imino) -3- (4'-allyloxyphenyl) -thiazolidin-4-one of the formula
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which, after recrystallizing twice from cold benzene, melts at 76-76.5.
<I> Example 3 </I> A mixture of 160 g of 1,3-bis- (p-isopentoxyphenyl) thiourea, 58 g of chloroacetic acid and 110 g of anhydrous sodium acetate is suspended in 1500 cm3 of anhydrous Alcohol and reflux for 11 hours, then filter the hot solution and allow it to crystallize. One filters off,
washes the residue with isopropanol and dries it over sodium sulfate. Evaporation of the filtrate and dilution with petroleum ether gives a further proportion of crystals.
The combined crystal fractions who recrystallized from hot cyclohexane, after which the 2- (4'-isopentoxyphenyl-imino) -3- (4'-isopentoxyphenyl) -thiazolidin-4-one of the formula
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melts at 132-133. <I> Example 4 </I> A mixture of 19 g of 1,3-bis [4 '- (3 "-methylpentoxy) -phenyl] -thiourea, 4.8 g of chloroacetic acid and 12.5 g of anhydrous sodium acetate in 150 cm3 isopropanol is refluxed for 41 / hours,
the solution filtered hot and cooled. The 2- [4 '- (3 "- methylpentoxyphenyl - imino] - 3 - [4' - (3" - methylpentoxy) phenyl] thiazolidin-4-one of the formula
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is taken up in hot cyclohexane, small amounts of insoluble components are filtered off and left to crystallize. It melts at 109-111.
<I> Example 5 </I> A mixture of 30 g of 1,3-bis (4'-heptoxyphenyl) thiourea, 6.2 g of chloroacetic acid and 12 g of anhydrous sodium acetate in 200 cm3 of isopropanol is refluxed for six hours, filters the solution hot and cools it quickly. It is filtered and the residue is recrystallized three times from isopropanol.
The 2- (4'-heptoxyphenyl-imino) -3 (4'-heptoxyphenyl) -thiazolidin-4-one of the formula obtained in this way
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N-11-O (CH2) sCH3
<tb> S <SEP> @ / <SEP> @ /
<tb> O <U> - @ </U> <SEP> N
<tb> -O (CH2) BCH3
<tb> <SEP> melts at <SEP> 97.5-98.5. <I> Example 6 </I> A mixture of 13.5 g of 1,3-bis (p-butoxyphenyl) thiourea, 5.3 g of chloroacetic acid and 9.9 g of anhydrous sodium acetate in 150 cm3 of anhydrous alcohol is used Boiled at reflux for 31/4 hours. The solution is filtered hot and the alcoholic filtrate is evaporated to a small volume.
The residue is recrystallized once from a mixture of chloroform and petroleum ether and twice from cyclohexane, whereupon the 2- (4'-butoxyphenyl-imino) -3- (4'-butoxyphenyl) -thiazolidin-4-one of the formula
EMI0004.0021
S <SEP> @N <SEP> @@ <SEP> O (CH2) 3CH3
<tb> O <SEP> N
<tb> <B> -O (CH2) 3CH3 </B>
<tb> at <SEP> l03-106 <SEP> melts.
<I> Example 7 </I> A mixture of 13.9 g of 1,3-bis (p-isobutoxyphenyl) thiourea, 5.3 g of chloroacetic acid and 10.1 g of anhydrous sodium acetate in 170 cm3 of anhydrous alcohol is used Boiled for six hours on the reflux. The crystals obtained after cooling and standing overnight are separated and washed with alcohol. Evaporation of the filtrate gives a second portion of crystals which, after washing with alcohol, are combined with the first.
The crystal fractions are recrystallized once from a mixture of chloroform and petroleum ether, once from a mixture of benzene and petroleum ether and once from cyclohexane. The 2- (4'-isobutoxyphenyl-imino) -3- (4'-isobutoxyphenyl) -thiazolidin-4-one of the formula is obtained in this way
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S <SEP> / N- <SEP> -OCH <B> 2 </B> CH (CH3) 2
<tb> <B><I>y</I> </B>
<tb> O <SEP> N
<tb> @ <B> /, --- \\ </B> -O <SEP> CH2CH (CH3) 2
<tb> from the <SEP> melting point <SEP> l42-145.