Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclisch substituierter Steroide Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Salzen von 20-Oxy-steroiden der Pregnanreihen, die in 20-Stellung über ein Kohlen stoffatom eines niederen Alkylrestes, wie zum Bei spiel des Methylens oder Äthylidens, gebunden einen Piperidyl-(2)-rest enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man entsprechende 20-Oxo-ste- roide mit 1-Pyridyl-(2')-alkylmetall-verbindungen, ge gebenenfalls unter vorübergehendem Schutz weiterer in den Ausgangsverbindungen vorhandener freier Oxogruppen, umsetzt, die erhaltenen Pyridyl-steroide mit den Pyridinring reduzierenden Mitteln behandelt und die Piperidyl-steroide in ihre Salze überführt.
Diese in 20-Stellung neuartig substituierten Ste- roide gehören der Pregnan- oder Allopregnan-reihe an, wobei es sich auch um Homo- und/oder Nor-Ver- bindungen und gegebenenfalls beliebig weiter ungesät tigte Verbindung dieser Reihen handelt.
Besonders wertvoll sind Verbindungen, die in 20-Stellung den Rest
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enthalten, worin Ri Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, wie Methyl, bedeutet, und R= für einen Pi- peridylrest steht, der in 2-Stellung mit dem Rest des Moleküls verbunden ist, und die in der gleichen Stel lung eine Oxygruppe enthalten.
Die neuen Verbindungen können beliebig substi tuiert sein, z. B. besonders im Steroidteil durch freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen oder Halogenatome. Eine funktionell abgewandelte Oxygruppe ist insbesondere eine mit einer aliphati- schen, alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure, Thioncarbon- säure,
Thiolcarbonsäure oder Sulfonsäure veresterte Oxygruppe. Als Säuren seien beispielsweise genannt Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Pro- pionsäure, Buttersäuren, Valeriansäuren, Trimethyl- essigsäure, Diäthylessigsäure, Capronsäuren, Oenanth- säuren, Caprinsäuren, Palmitinsäure, Crotonsäure,
Undecansäure, Undecylensäure, Oxalsäure, Bernstein säure, Pimelinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Carb- aminsäuren, ss-Cyclopentylpropionsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Furan-2-car- bonsäure, Methansulfonsäurc,
Toluolsulfonsäuren. Auch die Oxygruppe in 20-Stellung kann funktionell abgewandelt, z. B. mit einer der genannten Säuren verestert sein. Eine funktionell abgewandelte Oxo- gruppe ist besonders eine ketalisierte Oxogruppe, z. B.
die Methylendioxygruppe. N-Substituenten sind vor allem niedere Alkylreste, die Acylreste niederer Fett säuren, Benzoesäuren oder einfacher Arylfettsäuren, insbesondere der Methyl- oder Acetylrest.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften. So sind sie herzwirk sam und zeigen insbesondere einen coronarerweitern- den Effekt und können derrigemäss als Arzneimittel Verwendung finden. Gleichzeitig stellen sie wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arznei- mitteln dar.
Besonders wertvoll sind Pregnane und Allopre- gnane, die in 3-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe besitzen. Diese Verbindungen können beliebig ungesättigt sein. So können die erwähnten Pregnane eine solche Doppel bindung, ausgehend vom Kohlenstoffatom 5, enthal ten.
Die verfahrensgemässe Umsetzung mit der Pyri- dylalkylmetallverbindung, besonders Picolyl-lithium oder 1-Pyridyl-(2')-äthyl-lithium, kann in einem iner- ten Verdünnungsmittel vorgenommen und das Reak tionsgemisch wie üblich, z. B. in saurem Medium, aufgearbeitet werden. Sind im Molekül Acyloxygrup- pen vorhanden, so werden diese dabei zu freien Oxy- gruppen gespalten.
Als den Pyridinring reduzierendes Mittel ist in erster Linie Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysa- tors, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, oder auch Nickel oder Kupferchromit zu nen nen, sowie naszierender Wasserstoff, wie er zum Bei spiel durch Behandlung von Natrium mit einem Al kohol, z. B. Butanol oder Lithium, mit flüssigem Am moniak entsteht.
Je nach der Wahl der Reduktions bedingungen werden im Steroidmolekül vorhandene Doppelbindungen abgesättigt. Die gewünschtenfalls auszuführende Alkylierung oder Acylierung am Stick stoff des Piperidylrestes wird in üblicher Weise, gege benenfalls unter Schutz anderer, nicht zur Umset zung bestimmter Gruppen durchgeführt.
Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze umwandeln, während man aus letzteren in an sich bekannter Weise die Basen freisetzen kann. Als Salze kommen solche anorganischer oder organi scher Säuren in Betracht, wie zum Beispiel der Halo genwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Oxyäthansul'fonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäu- ren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> Zu einer Phenyl-lithiumlösung, hergestellt aus 1,4 g Lithium, 17 g Brombenzol und 200 ml Äther, lässt man bei etwa 30 eine Lösung von 12,0 g a- Äthylpyridin in 50 ml Äther zutropfen und nach Ablauf einer halben Stunde eine Lösung von 8,9 g d5-3f-Acetoxy-pregnen-20-on in 300 ml Benzol und 300 ml Äther. Dabei fällt ein dicker Niederschlag aus.
Nach beendeter Reaktion versetzt man das Reak tionsgemisch mit einer Lösung von 40 ml konz. Salz säure und 400 ml Methanol und trennt im Scheide trichter die saure Lösung ab. Letztere versetzt man mit wässrigem Ammoniak und nimmt die anfallende freie Base in Äther auf. Nach dem Trocknen dampft man die Ätherlösung zur Trockne ein. Der Rückstand (7,9 g) wird in 40 ml Pyridin und 20 ml Acetanhy- drid acetyliert. Nach 12stündigem Stehen versetzt man die Acetylierungslösung mit Wasser und nutscht die anfallende Rohbase ab.
Aus Aceton umgelöst schmelzen die Blättchen des d5-3f-Acetoxy-20-hy- droxy-20,21-dimethyl-21-pyridyl-(2')-pregnens bei 205-207 .
4,65 g d5-3ss-Acetoxy-20-hydroxy-20,21-dime- thyl-21-pyridyl-(2')-pregnen in 50 ml Eisessig werden in Gegenwart von 200 mg Platinoxyd bei Zimmer temperatur unter Wasserstoff geschüttelt. Innert 17 Stunden werden 920 cm,' Wasserstoff, entsprechend 4 Mol, aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator ab, engt das farblose Filtrat im Vakuum ein und fällt die freie Steroidbase mit verdünntem wässrigem Am moniak. Schliesslich wird die Fällung in Äther auf genommen und in üblicher Weise mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen.
Nach dem Ab destillieren des Äthers bleiben 4,6 g rohes 3t3-Acet oxy-20-hydroxy-20,21-dimethyl-21-piperidyl-(2')-allo- pregnan zurück, welches aus Äther-Aceton umgelöst bei 160-164 schmilzt; [U]23 = 0 . Mittels verdünn- D ter Salzsäure erhält man aus dieser Base ihr Hydro- chlorid und mittels Essigsäure ihr Acetat.
Wenn man 3f-Acetoxy-20-hydroxy-20,21-dime- thyl-21-piperidyl-(2')-allopregnan mit Formaldehyd behandelt, erhält man das N-Methyl-3ss=acetoxy-20- hydroxy-20,21-dimethyl-21-piperidyl-(2')-allopregnan vom F. 212-213 .
Process for the preparation of new heterocyclically substituted steroids The invention relates to a process for the preparation of salts of 20-oxy-steroids of the Pregnanreihen, which are bonded in the 20-position via a carbon atom of a lower alkyl radical, such as, for example, methylene or ethylidene Contain piperidyl (2) radical.
The process according to the invention is characterized in that corresponding 20-oxo-steroids are reacted with 1-pyridyl- (2 ') -alkylmetal compounds, optionally with temporary protection of further free oxo groups present in the starting compounds, the pyridyl obtained -steroids treated with the pyridine ring reducing agents and the piperidyl steroids converted into their salts.
These steroids, which are newly substituted in the 20-position, belong to the pregnan or allopregnan series, which are also homo- and / or nor compounds and optionally any further unsaturated compounds of these series.
Particularly valuable are compounds that in the 20-position do the rest
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contain, in which Ri is hydrogen or a lower alkyl radical, such as methyl, and R = stands for a piperidyl radical which is connected in the 2-position to the rest of the molecule and which contain an oxy group in the same position.
The new compounds can be substituted as desired, z. B. especially in the steroid part by free or functionally modified oxy or oxo groups or halogen atoms. A functionally modified oxy group is in particular one with an aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acid, thionic acid,
Thiol carboxylic acid or sulfonic acid esterified oxy group. Acetic acid, chloroacetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids, trimethyl acetic acid, diethyl acetic acid, caproic acids, oenantic acids, capric acids, palmitic acid, crotonic acid,
Undecanoic acid, undecylenic acid, oxalic acid, succinic acid, pimelic acid, maleic acid, lactic acid, carbamic acids, ß-cyclopentylpropionic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, cyclohexylacetic acid, furan-2-carboxylic acid, methanesulphonic acid,
Toluenesulfonic acids. The oxy group in the 20-position can also be functionally modified, e.g. B. be esterified with one of the acids mentioned. A functionally modified oxo group is especially a ketalized oxo group, e.g. B.
the methylenedioxy group. N-substituents are primarily lower alkyl radicals, the acyl radicals of lower fatty acids, benzoic acids or simple aryl fatty acids, especially the methyl or acetyl radical.
The new compounds have valuable pharmacological properties. They are effective for the heart and in particular show a coronary-expanding effect and can therefore be used as medicaments. At the same time, they represent valuable intermediate products for the manufacture of pharmaceuticals.
Pregnanes and allopregnanes which have a free or functionally modified oxy or oxo group in the 3-position are particularly valuable. These compounds can be unsaturated as desired. For example, the aforementioned pregnanes can contain such a double bond, starting from carbon atom 5.
The process according to the reaction with the pyridylalkylmetallverbindungen, especially picolyl-lithium or 1-pyridyl- (2 ') -ethyl-lithium, can be carried out in an inert diluent and the reaction mixture as usual, eg. B. in acidic medium, worked up. If acyloxy groups are present in the molecule, these are split into free oxy groups.
The agent reducing the pyridine ring is primarily hydrogen in the presence of a catalyst, preferably a noble metal catalyst such as platinum, or also nickel or copper chromite, and nascent hydrogen, such as that produced by treating sodium with an alcohol, for example , e.g. B. butanol or lithium, with liquid am monia.
Depending on the selection of the reduction conditions, existing double bonds in the steroid molecule are saturated. The alkylation or acylation on the stick material of the piperidyl radical, to be carried out if desired, is carried out in the customary manner, if necessary with the protection of other groups not intended for implementation.
The free bases can be converted into their salts in the usual way, while the bases can be released from the latter in a manner known per se. Suitable salts are those inorganic or organic acids, such as, for example, hydrogen halide acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,
Oxyethane sulphonic acid, benzene or toluene sulphonic acid.
The starting materials are known or can be obtained by processes known per se. In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> A solution of 12.0 g of a-ethylpyridine in 50 ml of ether is added dropwise at about 30 to a phenyllithium solution made from 1.4 g of lithium, 17 g of bromobenzene and 200 ml of ether and after half an hour a solution of 8.9 g of d5-3f-acetoxy-pregnen-20-one in 300 ml of benzene and 300 ml of ether. A thick precipitate separates out.
After the reaction has ended, the reaction mixture is mixed with a solution of 40 ml of conc. Hydrochloric acid and 400 ml of methanol and the acidic solution is separated off in the vaginal funnel. The latter is mixed with aqueous ammonia and the resulting free base is taken up in ether. After drying, the ethereal solution is evaporated to dryness. The residue (7.9 g) is acetylated in 40 ml of pyridine and 20 ml of acetanhydride. After standing for 12 hours, water is added to the acetylation solution and the resulting crude base is filtered off with suction.
Dissolved from acetone, the leaflets of the d5-3f-acetoxy-20-hydroxy-20,21-dimethyl-21-pyridyl- (2 ') - pregnens melt at 205-207.
4.65 g of d5-3ss-acetoxy-20-hydroxy-20,21-dimethyl-21-pyridyl- (2 ') - pregnen in 50 ml of glacial acetic acid are shaken under hydrogen at room temperature in the presence of 200 mg of platinum oxide. 920 cm of hydrogen, corresponding to 4 mol, are absorbed within 17 hours. The catalyst is filtered off, the colorless filtrate is concentrated in vacuo and the free steroid base is precipitated with dilute aqueous ammonia. Finally, the precipitate is taken up in ether and washed in the usual way with dilute soda solution and water.
After distilling off the ether, 4.6 g of crude 3t3-acetoxy-20-hydroxy-20,21-dimethyl-21-piperidyl- (2 ') -allo-pregnane remain, which is redissolved from ether-acetone at 160- 164 melts; [U] 23 = 0. The hydrochloride is obtained from this base using dilute hydrochloric acid and the acetate is obtained using acetic acid.
If 3f-acetoxy-20-hydroxy-20,21-dimethyl-21-piperidyl- (2 ') -allopregnan is treated with formaldehyde, N-methyl-3ss = acetoxy-20-hydroxy-20,21 is obtained -dimethyl-21-piperidyl- (2 ') - allopregnan from F. 212-213.