Procédé de préparation de disulfures organiques
Selon la présente invention on prépare de nouveaux disulfures organiques de formule
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dans laquelle R désigne un groupe amino libre ou acylé et RI un groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce que l'on condense, en milieu organique anhydre, un composé de formule
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dans laquelle X est un atome de Na ou K avec un disulfure de bis-halogénométhyle, dans la proportion moléculaire 2 : 1.
Les. nouveaux disulfures peuvent tre utilisés comme intermédiaires pour la synthèse de la cystine.
On peut préparer un disulfure de bis- (a-acyl- amido-a, a-dicarbalcoxy-éthyle), en particulier du disulfure de bis-(a-acétamido-a, a-dicarbéthoxy-éthyle)
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en condensant, dans la proportion moléculaire 2 : 1, un dérivé sodique ou potassique d'un acylamido malonate d'alcoyle, en particulier celui de l'acétylamido malonate d'éthyle, avec un disulfure de bis-halogéno- méthyle, en particulier le disulfure de bis-chloro- méthyle, en milieu organique anhydre, de préférence en milieu benzénique ou toluénique.
Le disulfure obtenu se présente vraisemblablement en mélange avec des produits d'hydrolyse partielle, notamment le bisulfure de bis- ( -acétamido-a- carboxy-a-carbéthoxy-éthyle)
EMI1.4
et le composé aza-lactonisé
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lorsqu'on part d'acétylamido malonate d'éthyle.
La titulaire a trouvé, de plus, que si l'on effectuait la réaction du dérivé sodique ou potassique d'un acylamido malonate d'alcoyle, notamment celui d'éthyle, ou d'un amino malonate d'alcoyle, notamment celui d'éthyle, avec un disulfure de bis-halo génométhyle, en particulier le disulfure de bis-chlorométhyle, dans de l'éthanol absolu au lieu d'un hydrocarbure aromatique, la condensation s'accomplissait beaucoup plus vite.
Dans les exemples suivants, tous les points de fusion sont mesurés au tube de Thiele.
Exemple 1
On utilise du disulfure de bis-chlorométhyle (ClCH2-S-S-CH2Cl) pur, préparé et purifié, par exemple, selon les indications de Davies et Hambly,
Australian J. Chem. 1953,6,152-155 ; ce disulfure doit avoir été rectifié sous vide dans une colonne de
BUREAU FÉDÉRAL DE LA PROPRIÉTÉ INTELLECTUELLE grande hauteur (par exemple une colonne de Vigreux de 1.20 m), afin d'tre très pur..
L'acétamido malonate d'éthyle sodé peut tre préparé par l'action du sodium sur de l'acétamido malonate d'éthyle dans du xylène, ce qui est lent et peu pratique.
Dans un ballon muni d'un agitateur, on dissout 2,82 g de sodium dans 50 cm d'éthanol anhydre (distillé sur Mg suivant la technique de Vogel, A text book of pratical organic chemistry p, p. 165166), on ajoute alors, peu à peu, 26,65 g d'acétamido malonate d'éthyle anhydre dissous dans 300 cm de benzène anhydre. Le ballon est ensuite muni, en plus de l'agitateur, d'un réfrigérant ascendant garni à son extrémité d'une garde de CaCL. Après deux heures d'agitation à l'ébullition, il y a apparition d'un précipité blanc jaunâtre. On distille alors jusqu'à disparition de la présence d'alcool dans le distillat. Il faut, pour cela, distiller environ 200 cm3 de solvant.
On complète ensuite le résidu de distillation précédent à 300 cm3 de benzène anhydre et on ajoute, en une fois, 10g de disulfure de bis-chlorométhyle parfaitement rectifié et recueilli sur 1 . Le mélange est porté à reflux pendant 10 heures (un essai effectué à la température ordinaire a révélé qu'après 15 heures d'agitation, la réaction était pratiquement nulle). Après refroidissement, le benzène et les produits de réaction forment un gel blanc jaunâtre.
Le benzène est chassé par distillation à la pression ordinaire au bain à huile puis sous pression réduite (20 m/m) on obtient 36 g d'un produit blanc.
Celui-ci est lavé à l'eau distillée jusqu'à disparition des ions chlore (6 lavages).
Le produit est alors empâté deux fois dans l'al- cool bouillant, après refroidissement on l'essore et on le dissout dans 600 cm : 3 d'éthanol à 960, bouillant ; après refroidissement à 00, on l'essore et on le sèche dans le vide sulfurique ; on recueille 17 g d'un produit fondant à 178-1790 (tube de Thiele).
Après deux cristallisations dans l'éthanol, le point de fusion demeure inchangé et est de 181-1840 (tube de Thiele) ; le rendement est de 61 0/o.
L'analyse donne
Calculé : Trouvé :
N = 5,34 0/o N = 5, 700/o
S = 12,22 ouzo S = 12,49-12,81 /o
On lave 5 g de ce produit avec 40 cm3 d'ammoniaque à 8 /o puis avec 40 cm d'acide chlorhydrique à 10 /o, on rince à l'eau et on fait recristalliser dans 100 eiW d'alcool éthylique à 960 ; le point de fusion reste à 181-184 .
L'analyse donne
Calculé : Trouvé :
C = 45,80 /o C = 41,26-41,18 /o
H = 6,15 /o H = 5,52-5, 55 /o
N= 5,34o/o N= 5,69-5, 59 /o
S =12, 22o/. S=13, 75-13,61 0/o
On recristallise le produit à nouveau une fois dans du toluène anhydre puis dans 75 cmg d'un mé- lange à parties égales d'acétate d'éthyle, d'acide acétique et de butanol. Après 5 purifications, on obtient pour la fraction cristallisée (point de fusion 183 1850) :
Calculé : Trouvé :
N = 5,3 4 0/o N = 5,50-5, 54 /0
S = 12, 22 0/o S = 13, 43-13,27 /o et pour la fraction dissoute :
Calculé :
Trouvé :
N = 5,34 0/o N = 5,51-5, 53 /o
S = 12, 22 /o S = 13, 64-13,40 /o
Les deux fractions étant identiques, on les réunit et, après 10 recristallisations successives dans l'étha- nol à 960, on obtient un produit fondant à 181182,50 et pour lequel l'analyse :
Calculé : Trouvé :
N= 5,34 /0 N= 5,83-5, 81 /0 S =12, 22 o/o S =12, 91-13, 14 o/.
On a effectué plusieurs préparations identiques sur les mmes unités opératoires et l'on a obtenu des résultats analytiques absolument semblables.
Le produit recueilli est toujours insoluble dans l'eau, insoluble dans les solutions ammoniacales et chlorhydriques diluées, insoluble dans l'ammoniaque concentré mais soluble dans l'acide chlorhydrique concentré et dans l'acide acétique concentré. Ce produit est également soluble à ébullition dans le ben zène, le toluène, le xylène, l'éther di-butylique, l'acétate d'éthyle, l'éthanol et le méthanol ; il est insoluble, à l'ébullition, dans le cyclohexane, l'éther diisopropylique et l'éther di-éthylique.
Envisageons les différentes formules pouvant résulter de cette synthèse :
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Tous les autres intermédiaires plus ou moins hydrolysés peuvent tre envisagés ; néanmoins, le com- posé obtenu est insoluble à froid dans le bicarbonate et le carbonate de sodium et ne le décompose pas.
Cela n'est pas une preuve de la présence de la fonction acide libre. La cystine, composé assez voisin, ne décompose pas à froid ces réactifs mais à chaud le carbonate de sodium semble la dissoudre pour la précipiter à froid. L'acidité du composé envisagé étant plus faible encore que celle de la cystine, il est possible que ce composé soit incapable de détruire le carbonate.
On peut également envisager la formation d'une diaza-lactone :
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Il n'y a pas à envisager un composé intermédiaire désacétylé, le produit obtenu ne donnant aucune coloration à la ninhydrine.
Il est, en définitive, vraisemblable que l'on obtient du disulfure de bis- (a-acétamido-a, a-dicarb- éthoxy-éthyle) souillé par des produits partiellement hydrolysés tels qu'on vient d'en envisager.
Industriellement, il est de peu d'intért de chercher à isoler à l'état pur le disulfure de bis- (a-acéta mido-a, a-dicarbéthoxy-éthyle) car les composés plus ou moins hydrolysés qui paraissent l'accompagner conduisent eux aussi à la cystine, le résultat ne dépendant pas du degré de pureté du disulfure.
Au lieu d'opérer dans du benzène, on peut aussi opérer dans du toluène ; la réaction se déroule alors un peu plus rapidement.
Exemple 2
Disulfure de bis- (a-acétamido-u, a-dicarbéthoxy-
éthyle) a) Préparation dans le xylène.
Dans 300 cirf3 de xylène anhydre, on place 47,8 g d'acétamido-malonate d'éthyle sodé. Le mélange est porté à reflux, avec agitation, à 129-1300. On introduit lentement 16,3 g de disulfure de bis-chloromé- thyle. Le mélange est maintenu à l'ébullition pendant t 4 heures. Après refroidissement, le précipité de chlorure de sodium est isolé et lavé trois fois avec du xylène bouillant et le solvant est chassé par distillation sous vide.
Le produit est recristallisé dans un mélange de cyclohexane et de xylène (50/50). On obtient une trentaine de grammes de produit pur. Son point de fusion est de 125-125,50.
Le composé est soluble dans l'acétone à froid et insoluble dans l'eau ; il est peu soluble dans l'éther et dans le méthanol, peu soluble à froid et très soluble à chaud dans l'éthanol, de mme que dans le benzène.
Résultats d'analyse
Calculé : Trouvé :
C = 45, 80 /o C = 45,61-45,88 /o
H= 6,10 /o H= 5,91-5, 97 /o
N = 5,34 Q/o N = 5,32-5, 41 e/o
S = 12, 22 /o S = 11, 95-12,10 0/o b) Préparation dans l'alcool anhydre.
Dans un ballon identique au précédent, on dis sout 4,6 g de sodium dans 150 cm3 d'alcool anhydre.
Après dissolution, on ajoute 43,6 g d'acétamido- malonate d'éthyle, avec agitation mécanique. Après une demi-heure de contact, on ajoute en une fois 16,3 g de disulfure de bis-chlorométhyle.
On porte le mélange à reflux, avec agitation, pendant 30 minutes. Après refroidissement, on éli- mine le chlorure de sodium par filtration, puis on concentre le filtrat sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange bouillant de cyclohexane et de xylène (50/50). On obtient des cristaux incolores qui fondent à 125,50. Le rendement est de 50 à 55 /0 en produit pur.
Résultats d'analyse
Calculé : Trouvé :
C = 45,80 0/o C = 45,70-45,80 ouzo
H= 6,10 /0 H = 5,90- 6, 010/o
N = 5, 34 o/e N = 5,53-5, 58 /0
S = 12, 22 /o S = 12,48-12,55 /o
Exemple 3
Disulfure de bis- (a-formamido-a, a-dicarbéthoxy-
éthyle). a) Préparation dans le xylène :
Dans un ballon de 500 cm3 muni d'un dispositif d'agitation mécanique, d'un réfrigérant à reflux, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on place 45 g de formamido-malonate d'éithyle sodé avec 350cm3 de xylène anhydre. Le mélange est amené à 50 à 600 et 16,3. de disulfure de bis chlorométhyle sont ajoutés avec agitation.
Après introduction de ce produit, on maintient le mélange à reflux pendant 2 heures. Après refroi dissement, on essore le précipité sur un entonnoir en verre fritté ? 3 puis on le rince trois fois avec du xylène bouillant. On concentre le filtrat à petit volume, on essore le précipité puis on le recristallise dans un mélange de xylène et de benzène (50/50).
On obtient, avec un rendement de 50 à 60 /0, un produit qui fond à 107 .
Ce composé est insoluble dans l'eau ; il est solu- ble dans le méthanol à froid, le benzène à froid, le dioxane à chaud et l'oxyde d'isopropyle à chaud.
Résultats d'analyse
Calculé : Trouvé :
C = 43,54 o/o C== 43,60-43,80 0/o
H = 5,64 /0 H = 5,67-5,67 /o
N= 5,64 /o N= 5,72-5,79 /o
S = 12,90 /o S = 13,20-13,05 /o b) Préparation dans l'alcool anhydre.
Dans un ballon muni des mmes appareils que précédemment, on place 200 cm3 d'éthanol absolu avec 4,6 g de sodium. Lorsque la solution alcoolique est à une température de 400, on ajoute 40,6 g de formamido-malonate d'éthyle dissous dans 100 cm3 d'éthanol.
On agite le mélange pendant une demi-heure.
Après ce temps, lorsque la température est à 30 , on introduit lentement 16,3 g de disulfure de bis-chloro- méthyle et on chauffe le mélange à reflux pendant une heure.
Après refroidissement, on filtre le mélange afin d'éliminer le chlorure de sodium formé ; l'alcool est éliminé par distillation sous vide et le résidu est recristallisé dans un mélange (50/50) d'oxyde d'iso propyle et de benzène.
Le rendement en produit pur est de 75 à 80 /o.
Le point de fusion est de 1070.
Résultats d'analyse
Calculé : Trouvé :
C = 43, 54 /0 C = 43,70-43,61 0/o
H= 5, 65"/o H= 5,65-5, 75 /o
N= 5, 64"/o N= 5,57-5, 63 /o
S = 12, 90 /o S = 13, 14-12,95 /o
Exemple 4
Disulfure de bis- (a-phtalimido-a, a-dicarbéthoxy-
éthyle). a) Préparation dans le xylène :
Dans un ballon d'un litre muni d'un dispositif d'agitation mécanique, d'un réfrigérant et d'un ther momètre, on place 66 g de phtalimido-malonate d'éthyle sodé avec 500 cm de xylène et 16,3 g de disulfure de bis-chlorométhyle.
On porte le mélange à doux reflux sur bain d'huile réglé à 55 , pendant 14 heures. Après ce temps, on filtre le mélange refroidi sur un entonnoir en verre fritte de façon à éliminer le chlorure de sodium. Celui-ci est lavé 3 fois par du xylène bouillant puis le filtrat et les eaux de lavage réunies sont concentrées sous vide, jusqu'à petit volume.
On recristallise deux fois le produit dans du mé thanol bouillant. On obtient une vingtaine de grammes du produit cherché. Son point de fusion est de 113, 5 -114 .
On récupère une partie notable du phtalimido- malonate d'éthyle n'ayant pas réagi et également du disulfure de bis-chlorométhyle.
Le produit est insoluble dans l'eau, notablement soluble à chaud et insoluble à froid dans le cyclohexane, très soluble à chaud et insoluble à froid dans le méthanol, soluble à chaud et insoluble à froid dans l'oxyde de butyle, soluble à chaud et insoluble à froid dans l'oxyde d'isopropyle, soluble à chaud et insoluble à froid dans le dioxane, enfin, très peu soluble à chaud dans le tétrachlorure de carbone.
Résultats d'analyse
Calculé : Trouvé :
C= 54,85 0/o C = 55,00-54,90 /0
H = 4,57"/e H= 4,29- 4, 37 o/o
N= 4,00 /o N= 4,00-4, 16 /o
S = 9,14 /o S = 9,42-9, 25 /o
Dans les eaux de cristallisation, on isole un produit résineux noir (8 g). b) Préparation dans l'alcool anhydre.
Dans un ballon identique au précédent, on place 200 cm3 d'alcool anhydre et 4,6 g de sodium. Lorsque la température atteint 30O, on ajoute 64 g de phtalimido-malonate d'éthyle dissous dans 200 cm3 d'éthanol. Après une demi-heure d'agitation (temps de formation du sel sodique) on ajoute 16,3 g de disulfure de bis-chlorométhyle dissous dans 100 cm3 d'éthanol. L'introduction est effectuée en une demiheure.
Après ce temps, on maintient le mélange une demi-heure à la température ordinaire avec agitation puis on chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures et demie. Après refroidissement, la solution est filtrée puis l'alcool est chassé sous vide. Le produit est recristallisé dans le méthanol. On obtient 46 g de produit partiellement hydrolysé, fondant à 118,5119o et le reste à l'état sirupeux.
Résultats d'analyse
Calculé : Trouvé :
C= 54, 85 /o C = 54,57-54,36 /o
H= 4, 57"/. H= 5,74-5, 50 /o
N = 4, 00 /o N = 3,57-3, 60 /o
S = 9, 14 /o S = 7,86-7, 99 /o
Exemple 5
Disulfure de bis- (a-benzamido-a, a-dicarbéthoxy-
éthyle).
En opérant selon les indications de l'exemple 4b), mais en remplaçant le phtalimido-malonate d'éthyle par du benzamido-malonate d'éthyle, on obtient un produit qui, après recristallisation dans de l'oxyde d'isopropyle, présente un point de fusion de 8989,5 ; le rendement est de 55 /o.
Résultats d'analyse
Calculé : Trouvé :
C = 55,55 /o C = 55,35-55,15 /o
H = 5,55 0/o H = 5,40-5, 47 /o
N = 4,32c/o N= 4,25-4, 32 /o
S = 9,88 /o S = 9,84-9, 85 /o
Le produit est insoluble dans l'eau, assez soluble à froid dans le méthanol, peu soluble à froid mais très soluble à chaud dans l'éthanol, insoluble dans l'éther de pétrole, peu soluble dans l'éther éthylique, très peu soluble à froid mais très soluble à chaud dans l'éther isopropylique et soluble à froid dans le benzène.
Exemple 6
Préparation du disulfure de bis-(a-amino-a, a-dicarbéthoxy-éthyle).
Dans un ballon analogue à celui de l'exemple 3, on place 200 cm3 d'éthanol anhydre et 4,6 g de sodium. On refroidit la solution par un bain de glace autour de 5O. On ajoute alors 35 g d'amino-malonate d'éthyle dissous dans 100 cmS d'éthanol anhydre, avec agitation et sous courant d'azote.
Après 20 minutes, il se forme un précipité jaunâtre. On ajoute alors en une demi-heure 16,3 g de disulfure de bis-chlorométhyle dilué dans 100cm3 d'éthanol anhydre. Cette opération est toujours effectuée sous azote et avec agitation. Après l'introduc- tion, on abandonne le mélange à la température ordinaire pendant une demi-heure. On le chauffe ensuite pendant 10 minutes à 400. Il est nécessaire de ne pas dépasser cette température sous peine de provoquer un dégagement d'hydrogène sulfuré.
Au cours de la réaction, le mélange hétérogène passe du jaune au blanc laiteux. Après refroidissement, le précipité de chlorure de sodium est centrifugé et on concentre la solution sous vide sans dépasser la température de 300. On élimine complètement l'éthanol sous azote.
On dissout l'huile obtenue avec un rendement de 40 0/o dans de l'acide chlorhydrique au tiers et on élimine les impuretés par trois extractions à l'éther.
La solution chlorhydrique est alors neutralisée par de l'ammoniaque au tiers et l'huile précipitée est reprise par l'éther. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de sodium et l'éther est complètement chassé sous vide.
Ce composé huileux n'a pu tre obtenu cristallisé et n'a pu tre distillé. Afin de montrer l'identité de ce produit, on l'a traité par l'anhydride acétique et l'on a obtenu le dérivé acétamidé précédemment décrit.
Dans les exemples qui précèdent, l'alcool qui estérifie les groupes carboxyliques peut tre autre que l'alcool éthylique.