Verfahren zur Herstellung von d',4-3,11-Diketo-steroiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 41.4-3,11-Diketo- steroiden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ent sprechende, im Ring A halogenierte gesättigte oder eine Doppelverbindung in 1- oder 4-Stellung aufwei sende 3,11-Diketo-steroide mit einem Halogen- wasserstoffabspaltungsmittel behandelt.
Diese neuen Ji.4-3,11-Diketo-steroide besitzen eine pharmakolo gische Wirkung, die derjenigen des Cortisons ähnlich ist, und sind deshalb verwendbar für die Behand lung von Krankheitszuständen, bei welchen bisher Adrenalhormone, wie Cortison, verabreicht wur den. Darüber hinaus unterscheiden sie sich aber von Cortison darin, dass sie keine merkliche Na trium- und Wasserretentionswirkung besitzen.
Dem entsprechend sind sie zufolge ihrer Cortisonwirkung gut verwendbar zur Behandlung von Arthritis und verwandten Krankheiten, ohne dass sie indessen un erwünschte Stoffwechseleffekte, wie Ödeme, verur sachen, wie sie durch die Natrium- und Wasser retentionswirkung von Cortison hervorgerufen wer den.
Man kann beispielweise von 2,4-Dihalogen-3,11- diketo-steroiden, 2-Halogen-44-3,11-diketo-steroiden oder 4-Halogen-dl-3,11-diketo-steroiden ausgehen.
Als Ausgangsstoffe kommen unter anderem die folgenden 2,4-Dihalogen-3,11,20-triketo-17-oxy-21- acyloxy-steroide in Frage: 2,4-Dibrom-3,11,20-tri- keto-17a-oxy-21-acyloxy-pregnane und -allopregnane, z. B. die Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxy- @-erbindungen, sowie die entsprechenden Chlor- und Jod-Derivate.
Zur Abspaltung von Halogenwasserstoff aus den 2,4-Dihalogen-3,11,20-triketo-17-oxy-21-acyloxy- steroiden kann man z. B. tertiäre Amine, wie Pyridin oder Collidin, verwenden. Es wird indessen vorgezogen, als Halogenwasserstoffabspaltungsmittel 2,4-Dinitro-phenylhydrazin oder Semicarbazid in Zu sammenwirkung mit Brenztraubensäure zu verwen den.
Wenn man als Ausgangsstoff ein 2,2,4-Tri- halogen-3,11,20--triketo-17 -oxy-21-acyloxy-steroid der Pregnanreihe verwendet, beispielsweise 2,2,4- Tribrom - 3,11,20 -triketo -17a - oxy- 21-acetoxy-allo- pregnan, kann als Halogenwasserstoffabspaltungsmit- tel ein Alkalijodid, beispielsweise Natriumjodid, ver wendet werden.
Bei Verwendung von 2,4-Dinitro- phenyl-hydrazin als Halogenwasserstoffabspaltungs- mittel bringt man dieses mit dem 2,4-Dihalogen- 3,11,20-triketo-17-oxy-21-acyloxy-steroid am besten in einem Eisessig enthaltenden Medium bei einer Temperatur von 50-55 C zusammen.
Das hierbei intermediär gebildete 2,4-Dinitro-phenylhydrazon des 41,4-3,11,20-Triketo-17-oxy-21-acyloxy-steroids kann aus dem essigsauren Reaktionsgemisch leicht durch Verdünnen des letzteren mit Wasser und Kühlen abgetrennt werden, wobei das Hydrazon als orangefarbene Substanz ausfällt, welche abfiltriert und getrocknet wird.
Das so erhaltene rohe Hydrazon kann dann mit einer Lösung von Brenztraubensäure in Essigsäure auf etwa 80-85 C erwärmt werden, wobei sich die Zerlegung des Hydrazons gewöhnlich in weniger als einer Stunde vollzieht; doch wird die Reaktion vorzugsweise während etwa 5 bis 6 Stun den laufengelassen. Aus der erhaltenen Lösung kann das Produkt leicht durch Eindampfen auf ein kleines Volumen und Verdünnen des Konzentrates mit Chloroform isoliert werden.
Die hierbei ausfallenden Verunreinigungen können durch Filtrieren abgetrennt werden, worauf man das chloroformische Filtrat mit Wasser und einer wässerigen alkalischen Lösung zur Entfernung weiterer Verunreinigungen waschen kann. Hierauf kann die chloroformische Lösung eingedampft werden, wobei man das entsprechende d1.4-3,11,20-Triketo-17,21-dioxy-steroid, beispiels- weise 41,4-3,11,20-Triketo-17a,21-dioxy-pregnadien, erhält.
In der Regel wird indessen vorgezogen, die chloroformische Lösung mit einem Acylierungsmit- tel, wie Acetanhydrid und Pyridin, zu behandeln zur Reacylierung der 21-Oxygruppe. Das reacylierte Pro dukt kann nach den üblichen Methoden aus der chloroformischen Lösung isoliert und durch Um kristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Äthyl- acetat, gereinigt werden,
wobei man das entspre chende d1.4-3,11,20 - Triketo -17 - oxy - 21- acyloxy- steroid in ziemlich reiner Form erhält.
<I>Beispiel 1</I> 500 mg dl-4-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21- acetoxy-pregnen werden unter Rückfluss mit 10 cm3 Collidin während einer Stunde erhitzt. Das Reak tionsgemisch wird gekühlt und unter Rühren mit 35 cm3 2n wässeriger Schwefelsäure behandelt. Das wässerige Gemisch wird dreimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten chloroformischen Auszüge getrocknet und das Chloroform im Vakuum ent fernt.
Die zurückbleibende Substanz wird in Benzol gelöst und auf 15g mit Säure gewaschener Tonerde chromatographiert. Das Eluieren erfolgt mit Ge misch aus Äther und Chloroform, und die vereinig ten Eluate werden zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende kristalline Material wird aus Äthyl- acetat umkristallisiert, wobei man ziemlich reines Retrocortin-21-acetat (d1.4-3,11,20-Triketo-17a-oxy- 21-acetoxy-pregnadien), Schmelzpunkt 226-228 C, erhält.
Das durch Verseifen des so erhaltenen Retro- cortin - 21 - acetates mit ,methanolischer Kalium hydroxydlösung und Umkristallisieren aus Äthyl- acetat erhältliche, ziemlich reine Retrocortin schmilzt bei 207-21411 C.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial ver wendete dl-4-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acet- oxy-pregnen kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 100 g 3,11,20-Triketo-17a-oxy-21- acetoxy-pregnan in 1500 cm?, Essigsäure gibt man eine Lösung von 39,6 g Brom in 300 cm3 Essig säure.
Nach Beendigung der Reaktion wird die Lö sung sofort in Wasser gegossen und die entstehende Suspension mit Chloroform extrahiert. Der chloro- formische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton- Äther umkristallisiert, wobei 4-Brom-3,11,20-triketo- 17a-oxy-21-acetoxy-pregnan als ziemlich reines kri stallines Produkt anfällt.
Die Mutterlauge aus dem Kristallisationsprozess wird in Benzol gelöst und auf mit Säure gewaschener Tonerde ehromatographiert, wobei mit Gemischen aus Äther und Chloroform eluiert wird. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft und die zurückblei bende kristalline Substanz aus Äthylacetat umkristal lisiert, wobei man 2-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy- 21-acetoxy-pregnan erhält.
Eine Lösung von 900 mg 2-Brom-3,11,20-tri- keto-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan in 5 cm3 Collidin wird während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Collidin wird dann unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die chloroformische Lösung mit verdünnter wässeriger Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man ziemlich reines --11-3,11,20-Triketo-17a- oxy-21-acetoxy-pregnen, Schmelzpunkt 244-246 C, erhält.
400 mg dl-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy- pregnen werden in 50 cm?, Eisessig gelöst, welcher drei Tropfen 30o/oige Bromwasserstoffsäure in Eis essig enthält. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren innert 10 Minuten eine Lösung von 0,61 cm- Brom (190 mg) in 5 cm-' Eisessig. 5 Minuten nach Beendigung der Bromzugabe giesst man das Reak tionsgemisch in 400 cm3 Eiswasser und extrahiert das wässerige Gemisch dreimal mit Chloroform.
Die vereinigten chloroformischen Extrakte werden mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthyl- acetat umkristallisiert, wobei man das J1-Brom- 3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen erhält. <I>Beispiel 2</I> 202 mg 3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allo- pregnan, welche gemäss Beispiel 1 hergestellt wurden, werden in 15 cm3 Chloroform gelöst.
Zu dieser Lö sung gibt man tropfenweise 4,3 cm- einer 0,0011n chloroformischen Lösung von Brom in 10 cm3 Chloroform. Diese Lösung wird während etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein und er hält so 2,4-Dibrom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acet- oxy-allopregnan.
Diese 2,4-Dibrom-Verbindung wird ohne weitere Reinigung in 25 cm3 Eisessig gelöst, zu welcher Lö sung man 282 mg 2,4-Dinitro-phenylhydrazin gibt. Die entstehende Lösung wird während 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre auf 50-55 C erwärmt. Die Reaktionslösung wird in der üblichen Weise aufgearbeitet, wobei man das gewünschte J1,4-3,11,20 Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien-3-(2,4-di- nitro-phenylhydrazon) erhält.
Dieses rohe Hydrazon mischt man mit 9 cm3 90 % iger wässeriger Brenztraubensäure und 2 cm3 Eisessig, welches Gemisch man während etwa 51/i Stunden unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 80-85 C erwärmt (nach etwa 45minütigem Erwärmen erhält man eine klare Lösung). Die Reaktionslösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft und die zurück bleibende Lösung mit einer grösseren Menge Chloro form verdünnt. Die hierbei ausfallenden Feststoffe werden durch Filtrieren entfernt.
Das chlorofor- mische Filtrat wird zweimal mit Wasser, dreimal mit verdünnter wässeriger Kaliumbicarbonatlösung und schliesslich noch einmal mit Wasser extrahiert. Die gewaschene chloroformische Lösung wird zur Trockne eingedampft, wobei man Al,4-3,11,20-Tri- keto-17a,21-dioxy-pregnadien erhält.
<I>Beispiel 3</I> 1,213 g 3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy- allopregnan (0,003 Mol) werden in 15 cm3 Chloro form gelöst. Zu dieser Lösung gibt man zwei Tropfen 1,3n Bromwasserstoff in Essigsäure und dann unter Rühren tropfenweise 0,009 Mol Brom in 25 cm3 Chloroform. Nach beendigter Bromierung fügt man dem Reaktionsgemisch 750 mg wasserfreies Natrium- acetat bei und rührt das Gemisch während einer Stunde bei Zimmertemperatur. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand, welcher 2,2,4 - Dibrom - allodihydro - cortison - acetat enthält, wird in 250 cm3 Aceton gelöst, welches 5 g Natrium- jodid enthält. Das entstehende Gemisch wird wäh rend 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf man weitere 5 g Natriumjodid zufügt und das entstehende Gemisch während weiteren 16 Stunden unter Rück fluss erhitzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein und verteilt den Rück stand zwischen Wasser und Chloroform.
Die chloro- formische Schicht wird mit wässeriger Natriumthio- sulfatlösung, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und durch Destillation ge trocknet. Der Rückstand wird mit 35 cmä y-Kollidin während einer halben Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird in verdünnte wässerige Schwefelsäure gegossen und das wässerige Gemisch mit Chloroform extrahiert.
Die chloroformischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Rückstand während etwa 60 Stunden bei Zimmertemperatur mit 3 cm3 Acetanhydrid und 0,5 cm?- Pyridin behandelt. Zum Reaktionsgemisch gibt man Petroläther und rührt den ausfallenden Gummi, bis er fest wird. Die Petrolätherlösung wird dekantiert und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 41,4-3,11,20-Triketo-17a- oxy-21-acetoxy-pregnadien, Schmelzpunkt 210 bis 218 C, erhält.
Diese Substanz kann durch Chroma- tographieren weiter gereinigt werden, wobei man ein bei 226-228 C schmelzendes Material erhält. <I>Beispiel 4</I> 530 mg 3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allo- pregnan (0,0013 Mol) werden in 50 cm3 trockenem Chloroform gelöst. Die Lösung wird bei Zimmer temperatur gerührt, während tropfenweise 10 cm3 einer chloroformischen Bromlösung mit 0,0043 Mol Brom zugefügt werden.
Die so erhaltene Reaktions lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 50 cm3 Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 1,0 g Semicarbazid als freie Base (0,013 Mol) und 2 cm?, Eisessig. Das entstehende Gemisch wird während 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann während 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktions- gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser angerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen.
Die so erhaltene Fest substanz wird in 28 em3 Eisessig gelöst, und diese Lösung wird mit 12 cm3 Wasser verdünnt und mit 1 cm3 Brenztraubensäure versetzt. Das entstehende Gemisch wird während etwa 60 Stunden bei Zim mertemperatur gehalten und dann unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform angerührt.
Das Unlösliche wird durch Filtrieren entfernt und das chlorofor- mische Filtrat mit Wasser, verdünnter wässeriger Na- triumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser ge waschen und getrocknet. Das Chloroform wird im Va kuum abgedampft, wobei man ein rohes Gemisch aus d1-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen und d i,4-3,11,20-Triketo -17a-oxy-21-acetoxy-pregnadien erhält.
Dieses Gemisch wird je einmal aus Aceton und Methanol umkristallisiert, wobei man als Haupt produkt das dl-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy- pregnen mit dem Schmelzpunkt 237-240 C (Zer setzung) erhält. Die verbleibende Mutterlösung, welche das 41.4-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy- pregnadien enthält, kann chromatographisch gerei nigt werden, wobei man die letztere Substanz in ziem lich reiner Form erhält.
Process for the production of d ', 4-3,11-diketosteroids The present invention relates to a process for the production of 41.4-3,11-diketosteroids, which is characterized in that corresponding, in the ring A halogenated saturated ones or 3,11-diketosteroids which have a double compound in the 1- or 4-position are treated with a hydrogen halide splitting agent.
These new Ji.4-3,11-diketosteroids have a pharmacological effect which is similar to that of cortisone, and are therefore useful for the treatment of disease states in which adrenal hormones, such as cortisone, were previously administered. In addition, they differ from cortisone in that they have no noticeable sodium and water retention effect.
Accordingly, according to their cortisone effect, they can be used for the treatment of arthritis and related diseases without, however, causing undesirable metabolic effects such as edema, as caused by the sodium and water retention effects of cortisone.
For example, one can start from 2,4-dihalo-3,11-diketo-steroids, 2-halo-44-3,11-diketo-steroids or 4-halo-dl-3,11-diketo-steroids.
The following 2,4-dihalo-3,11,20-triketo-17-oxy-21-acyloxy-steroids, among others, come into consideration as starting materials: 2,4-dibromo-3,11,20-triketo-17a -oxy-21-acyloxy-pregnane and -allopregnane, e.g. B. the acetoxy, propionyloxy or benzoyloxy @ compounds, and the corresponding chlorine and iodine derivatives.
To split off hydrogen halide from the 2,4-dihalo-3,11,20-triketo-17-oxy-21-acyloxy steroids, for. B. tertiary amines such as pyridine or collidine, use. It is preferred, however, to use 2,4-dinitro-phenylhydrazine or semicarbazide as a hydrogen halide splitting agent in cooperation with pyruvic acid.
If the starting material used is a 2,2,4-tri-halogen-3,11,20-triketo-17 -oxy-21-acyloxy-steroid of the pregnane series, for example 2,2,4-tribromo-3.11, 20 -triketo -17a-oxy-21-acetoxy-allo-pregnane, an alkali metal iodide, for example sodium iodide, can be used as the hydrogen halide splitting agent.
When using 2,4-dinitrophenylhydrazine as a hydrogen halide splitting agent, this is best brought with the 2,4-dihalogen-3,11,20-triketo-17-oxy-21-acyloxy-steroid in a glacial acetic acid Medium at a temperature of 50-55 C.
The 2,4-dinitro-phenylhydrazone of 41,4-3,11,20-triketo-17-oxy-21-acyloxy-steroid formed as an intermediate in this process can easily be separated from the acetic acid reaction mixture by diluting the latter with water and cooling, whereby the hydrazone precipitates as an orange-colored substance, which is filtered off and dried.
The crude hydrazone thus obtained can then be heated to about 80-85 ° C. with a solution of pyruvic acid in acetic acid, the decomposition of the hydrazone usually taking place in less than an hour; however, the reaction is preferably allowed to proceed for about 5 to 6 hours. The product can easily be isolated from the resulting solution by evaporation to a small volume and dilution of the concentrate with chloroform.
The impurities which precipitate here can be separated off by filtration, after which the chloroform filtrate can be washed with water and an aqueous alkaline solution to remove further impurities. The chloroformic solution can then be evaporated, the corresponding d1.4-3,11,20-triketo-17,21-dioxy-steroid, for example 41,4-3,11,20-triketo-17a, 21 -dioxy-pregnadiene.
As a rule, however, it is preferred to treat the chloroformic solution with an acylating agent such as acetic anhydride and pyridine to reacylate the 21-oxy group. The reacylated product can be isolated from the chloroformic solution by the usual methods and purified by recrystallizing from a solvent such as ethyl acetate,
whereby the corresponding d1.4-3,11,20 - triketo -17 - oxy - 21-acyloxsteroid is obtained in a fairly pure form.
<I> Example 1 </I> 500 mg of dl-4-bromo-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen are heated under reflux with 10 cm3 of collidine for one hour. The reaction mixture is cooled and treated with 35 cm3 of 2N aqueous sulfuric acid while stirring. The aqueous mixture is extracted three times with chloroform, the combined chloroform extracts are dried and the chloroform is removed in vacuo.
The remaining substance is dissolved in benzene and chromatographed on 15 g of alumina washed with acid. Elution is carried out with a mixture of ether and chloroform, and the combined eluates are evaporated to dryness. The remaining crystalline material is recrystallized from ethyl acetate, whereby fairly pure retrocortin-21-acetate (d1.4-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadiene), melting point 226-228 C, receives.
The fairly pure retrocortin, which can be obtained by saponifying the resulting retrocortin-21-acetate with a methanolic potassium hydroxide solution and recrystallization from ethyl acetate, melts at 207-21411 C.
The dl-4-bromo-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acet-oxy-pregnen used as starting material in this example can be prepared as follows: To a solution of 100 g 3,11,20 -Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnane in 1500 cm ?, acetic acid is a solution of 39.6 g of bromine in 300 cm3 of acetic acid.
After the reaction has ended, the solution is immediately poured into water and the resulting suspension is extracted with chloroform. The chloroformic extract is washed with water, evaporated to dryness and the residue is recrystallized with acetone-ether, 4-bromo-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnane being a fairly pure crystalline product accrues.
The mother liquor from the crystallization process is dissolved in benzene and chromatographed on acid-washed clay, eluting with mixtures of ether and chloroform. The eluate is evaporated to dryness and the remaining crystalline substance is recrystallized from ethyl acetate, 2-bromo-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnane being obtained.
A solution of 900 mg of 2-bromo-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnane in 5 cm3 of collidine is refluxed for one hour. The collidine is then evaporated under vacuum. The residue is dissolved in chloroform and the chloroform solution is washed with dilute aqueous hydrochloric acid and then with water, dried and evaporated to dryness in vacuo.
The residue is recrystallized from ethyl acetate, which gives fairly pure -11-3,11,20-triketo-17aoxy-21-acetoxy-pregnen, melting point 244-246 C.
400 mg of dl-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen are dissolved in 50 cm ?, glacial acetic acid, which contains three drops of 30% hydrobromic acid in glacial acetic acid. A solution of 0.61 cm bromine (190 mg) in 5 cm glacial acetic acid is added to this solution with stirring over a period of 10 minutes. 5 minutes after the end of the addition of bromine, the reaction mixture is poured into 400 cm3 of ice water and the aqueous mixture is extracted three times with chloroform.
The combined chloroformic extracts are washed with aqueous sodium bicarbonate solution and then with water, dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized from ethyl acetate, the J1-bromo-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen being obtained. <I> Example 2 </I> 202 mg of 3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allo-pregnane, which were prepared according to Example 1, are dissolved in 15 cm3 of chloroform.
4.3 cm of a 0.0011N chloroformic solution of bromine in 10 cm3 of chloroform are added dropwise to this solution. This solution is left to stand for about 15 hours at room temperature. Then it is evaporated to dryness in a vacuum and it holds 2,4-dibromo-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acet-oxy-allopregnane.
This 2,4-dibromo compound is dissolved in 25 cm3 of glacial acetic acid without further purification, to which solution 282 mg of 2,4-dinitro-phenylhydrazine are added. The resulting solution is heated to 50-55 ° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution is worked up in the customary manner, the desired J1,4-3,11,20 triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadiene-3- (2,4-di-nitro-phenylhydrazone) being obtained.
This crude hydrazone is mixed with 9 cm3 of 90% aqueous pyruvic acid and 2 cm3 of glacial acetic acid, which mixture is heated to a temperature of about 80-85 ° C. for about 51/1 hours under a nitrogen atmosphere with stirring (after about 45 minutes of heating, a clear Solution). The reaction solution is evaporated to a small volume in a vacuum and the remaining solution is diluted with a larger amount of chloroform. The solids which precipitate out are removed by filtration.
The chloroform filtrate is extracted twice with water, three times with dilute aqueous potassium bicarbonate solution and finally once more with water. The washed chloroformic solution is evaporated to dryness, giving Al, 4-3,11,20-triketo-17a, 21-dioxy-pregnadiene.
<I> Example 3 </I> 1.213 g of 3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxyallopregnane (0.003 mol) are dissolved in 15 cm3 of chloroform. Two drops of 1.3N hydrogen bromide in acetic acid are added to this solution and then 0.009 mol of bromine in 25 cm3 of chloroform is added dropwise with stirring. When the bromination is complete, 750 mg of anhydrous sodium acetate are added to the reaction mixture and the mixture is stirred for one hour at room temperature. The reaction mixture is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
The residue, which contains 2,2,4 - dibromo - allodihydro - cortisone acetate, is dissolved in 250 cm3 of acetone which contains 5 g of sodium iodide. The resulting mixture is refluxed for 24 hours, whereupon another 5 g of sodium iodide is added and the resulting mixture is refluxed for a further 16 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is distributed between water and chloroform.
The chloroformic layer is washed with aqueous sodium thiosulfate solution, aqueous sodium bicarbonate solution and water and dried by distillation. The residue is refluxed for half an hour with 35 cmä y-collidine. The reaction solution is poured into dilute aqueous sulfuric acid, and the aqueous mixture is extracted with chloroform.
The chloroformic extracts are washed with water and dried, and the residue is treated with 3 cm3 of acetic anhydride and 0.5 cm3 of pyridine at room temperature for about 60 hours. Petroleum ether is added to the reaction mixture and the gum which has precipitated out is stirred until it solidifies. The petroleum ether solution is decanted and the residue is recrystallized from ethyl acetate, 41,4-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadiene, melting point 210 to 218 ° C., being obtained.
This substance can be further purified by chromatography, whereby a material that melts at 226-228 C is obtained. <I> Example 4 </I> 530 mg of 3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-allo-pregnane (0.0013 mol) are dissolved in 50 cm3 of dry chloroform. The solution is stirred at room temperature while 10 cm 3 of a chloroformic bromine solution containing 0.0043 mol of bromine are added dropwise.
The reaction solution obtained in this way is evaporated to dryness in vacuo and the residue is dissolved in 50 cm3 of acetonitrile. 1.0 g of semicarbazide as the free base (0.013 mol) and 2 cm? Of glacial acetic acid are added to this solution. The resulting mixture is stirred at room temperature for 48 hours and then refluxed for 7 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo, the residue is stirred with water, filtered and washed with water.
The solid substance obtained in this way is dissolved in 28 cubic meters of glacial acetic acid, and this solution is diluted with 12 cm3 of water and 1 cm3 of pyruvic acid is added. The resulting mixture is kept at room temperature for about 60 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is stirred with chloroform.
The insolubles are removed by filtering and the chloroform filtrate is washed with water, dilute aqueous sodium bicarbonate solution and again with water and dried. The chloroform is evaporated off in vacuo, a crude mixture of d1-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen and di, 4-3,11,20-triketo -17a-oxy- 21-acetoxy-pregnadiene.
This mixture is recrystallized once each from acetone and methanol, the main product being dl-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen with a melting point of 237-240 ° C. (decomposition). The remaining mother liquor, which contains the 41.4-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnadiene, can be purified by chromatography, whereby the latter substance is obtained in fairly pure form.