CH350642A - Process for the production of tetraacetyl mucic acid diamides - Google Patents

Process for the production of tetraacetyl mucic acid diamides

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CH350642A
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mucic acid
tetraacetyl
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acid diamides
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J Dr Morel Charles
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Geigy Ag J R
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  

      Verfahren        zur        Herstellung    von     Tetraacetylschleimsäurediamiden       Nach     Skraup,    Monatshefte für Chemie 14, 488,  lässt sich Schleimsäure durch Behandlung mit     Acet-          anhydrid    in Gegenwart von wenig Schwefelsäure in  die     Tetraacetylschleimsäure    überführen. Infolge von  Nebenreaktionen, insbesondere der     Dehydratisierung     zur     Muconsäure,    ist indessen die Ausbeute. gering.  Dadurch wird z.

   B. die Herstellung der infolge ihrer       antiphlogistischen    Wirksamkeit pharmakologisch  wertvollen     N-substituierten    Tetraacetylschleimsäure-         diamide,    die aus der     Tetraacetylschleimsäure    durch       Überführung    in ihr     Dichlorid    und Umsetzung dessel  ben mit     Aminen        erhältlich    sind, erheblich erschwert  und verteuert.  



  Bessere Ausbeuten erhält man nach dem     erfin-          dungsgemässen    Verfahren. Das     erfindungsgemässe     Verfahren zur Herstellung von     Tetraacetylschleixn-          säurediamiden    der Formel  
EMI0001.0024     
    worin R einen     niedermolekularen        aliphatischen     Kohlenwasserstoffrest,     R,        Wasserstoff    oder einen  niedermolekularen     aliphatischen    Kohlenwasserstoff-    Test und     Ac    den     Acetylrest    bedeuten, ist dadurch  gekennzeichnet,

   dass man auf     ein        Schleimsäurediamid     der Formel  
EMI0001.0034     
         Acetylchlorid    oder     -bromid    in Gegenwart einer ter  tiären organischen Base (und gegebenenfalls eines       inerten    organischen Verdünnungsmittels)     einwirken     lässt.  



  Zur     Durchführung    der Reaktion wird am besten  wie folgt     verfahren:    Man fügt bei niedriger Tempe  ratur das     Acetylhalogenid        allmählich    zu dem in     Pyr-          idin    oder     Triäthylamin    und     gegebenenfalls    einem       inerten    organischen Lösungsmittel, wie Chloroform,         dispergierten    bzw. gelösten     Schleimsäurediamid    der  Formel     1I    und lässt nach beendigter Zugabe die  Temperatur zur Vervollständigung der Umsetzung       allmählich    ansteigen, z.

   B. bis zum Siedepunkt des  verwendeten     inerten    Lösungsmittels.  



  Geeignete     Ausgangsstoffe    der Formel     II    sind bei  spielsweise das     Schleimsäure-bis-methylamid,        -bis-          äthylamid,        -bis-n-propylamid,        -bis-n-butylamid,        -bis-          allylamid,        -bis-methallylamid,        -bis-dimethylamid,              -bis-di-n-propylamid,        -bis-N-methyl-butylamid,

          -bis-          diisobutylamid    und insbesondere das     Schleimsäure-          bis-diäthylamid,    dessen     Tetraacetylderivat    für die Be  handlung von     -Thrombophlebitis,        Ulcus        cruris,        Poly-          radiculitis        acuta,        Dysmenorrhoe    und     Lichtdermatosen     besonders geeignet ist.

   Die vorstehend genannten     Di-          amide    sind durch Umsetzung von     Schleimsäure-di          alkylestern,    z. B. dem     Diäthylester    oder     Dimethyl-          ester,    mit entsprechenden primären und sekundären       aliphatischen    Aminen leicht     herstellbar.     



  Im nachfolgenden Beispiel bedeuten die Teile  Gewichtsteile; diese verhalten sich zu     Volumteilen     wie g zu     cm3.     



  <I>Beispiel</I>  26,6 Teile     Schleimsäurediäthylester    (F. 172 )  werden unter     Umrühren    und     Feuchtigkeitsausschluss     mit 15 Teilen (21     Volumteilen)        100oloigem,    frisch       destilliertem        Diäthylamin    versetzt. Die flüssigen An  teile des Gemisches nehmen zunächst zu, bei weite  rem     Rühren    wird dann das Reaktionsgemisch wie  derum schwerer beweglich und schliesslich     gänzlich     fest, worauf man es noch 24 Stunden stehenlässt.  Dann wird das Reaktionsprodukt zweimal mit Äther  verrieben, abgesaugt und mit Äther nachgewaschen.

    Zur weiteren Reinigung wird es     zweimal    mit eiskal  tem     Alkohol    verrieben,     abgesaugt    und nachgewaschen  und hierauf im Vakuum über     Calciumchlorid    ge  trocknet. Das so gewonnene     Schleimsäure-bis-di-          äthylamid    kann direkt weiterverarbeitet werden.  Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt es bei  197-198 .  



  16 Teile des obigen     Diamids    werden in der Lö  sung von 17 Teilen     Pyridin    in 300 Teilen Chloro  form suspendiert, worauf man unter gutem Rühren  bei 0-10  17 Teile     Acetylchlorid        zutropft.    Hierauf  lässt man die Temperatur langsam auf Zimmertempe  ratur steigen, rührt eine Stunde bei dieser Tempera  tur und     erhitzt    dann unter weiterem Rühren noch  zwei Stunden zum     Rückfluss.    Nach dem Abkühlen  wird die Reaktionslösung mit     1n        Salzsäure,    gesättig  ter     Natriumbicarbonatlösung    und Wasser neutral ge  waschen und über wasserfreiem,

   porösem Calcium-    Sulfat oder über Natriumsulfat getrocknet. Das       Chloroform    wird im Vakuum bei     30-40         abdestil-          liert    und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert.  Nach Trocknen im Vakuum über     Calciumehlorid          schmilzt    das     Tetraacetylschleimsäure-bis-diäthylamid     bei 194-196 .



      Process for the production of tetraacetyl mucic acid diamides According to Skraup, Monatshefte für Chemie 14, 488, mucic acid can be converted into tetraacetyl mucic acid by treatment with acetic anhydride in the presence of a little sulfuric acid. As a result of side reactions, in particular the dehydration to muconic acid, the yield is, however. low. This z.

   B. the preparation of the pharmacologically valuable N-substituted tetraacetylschleimsäure- diamides due to their anti-inflammatory activity, which are available from the tetraacetylic acid by conversion into its dichloride and reaction of the same ben with amines, made considerably more difficult and expensive.



  Better yields are obtained by the process according to the invention. The inventive method for the preparation of tetraacetylschleixn- acid diamides of the formula
EMI0001.0024
    where R is a low molecular weight aliphatic hydrocarbon radical, R is hydrogen or a low molecular weight aliphatic hydrocarbon test and Ac is the acetyl radical, is characterized by

   that one on a mucic acid diamond of the formula
EMI0001.0034
         Acetyl chloride or bromide in the presence of a tertiary organic base (and optionally an inert organic diluent) can act.



  The best way to carry out the reaction is as follows: the acetyl halide is gradually added to the mucic acid diamide of the formula 1I dispersed or dissolved in pyridine or triethylamine and optionally an inert organic solvent, such as chloroform, at low temperature and left after completion Addition to gradually increase the temperature to complete the reaction, e.g.

   B. up to the boiling point of the inert solvent used.



  Suitable starting materials of the formula II are, for example, mucic acid-bis-methylamide, -bis-ethylamide, -bis-n-propylamide, -bis-n-butylamide, -bis-allylamide, -bis-methallylamide, -bis-dimethylamide, - bis-di-n-propylamide, -bis-N-methyl-butylamide,

          -bis- diisobutylamide and in particular the mucic acid bis-diethylamide, the tetraacetyl derivative of which is particularly suitable for the treatment of thrombophlebitis, leg ulcers, polyradiculitis acuta, dysmenorrhea and photodermatoses.

   The abovementioned di-amides are alkylesters by reaction of mucic acid di-such. B. the diethyl ester or dimethyl ester, easily prepared with the appropriate primary and secondary aliphatic amines.



  In the following example, the parts are parts by weight; these are related to parts of volume as g to cm3.



  <I> Example </I> 26.6 parts of mucic acid diethyl ester (F. 172) are admixed with 15 parts (21 parts by volume) of 100% freshly distilled diethylamine while stirring and excluding moisture. The liquid proportions of the mixture initially increase, with further stirring the reaction mixture becomes more difficult to move and finally solidifies, whereupon it is left to stand for another 24 hours. The reaction product is then rubbed twice with ether, filtered off with suction and washed with ether.

    For further cleaning, it is rubbed twice with ice-cold alcohol, filtered off with suction and washed and then dried over calcium chloride in a vacuum. The mucic acid bis-diethylamide obtained in this way can be further processed directly. After recrystallization from alcohol it melts at 197-198.



  16 parts of the above diamide are suspended in the solution of 17 parts of pyridine in 300 parts of chloro form, whereupon 17 parts of acetyl chloride are added dropwise with good stirring at 0-10. The temperature is then allowed to rise slowly to room temperature, the mixture is stirred at this temperature for one hour and then refluxed for a further two hours while stirring. After cooling, the reaction solution is washed neutral with 1N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and water and dried over anhydrous,

   porous calcium sulfate or dried over sodium sulfate. The chloroform is distilled off in vacuo at 30-40 and the residue is recrystallized from alcohol. After drying in vacuo over calcium chloride, the tetraacetyl mucic acid bis-diethylamide melts at 194-196.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Tetraacetyl- schleimsäurediamiden der Formel EMI0002.0060 worin R einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R, Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoff rest und Ac den Acetylrest bedeuten, dadurch ge kennzeichnet, dass man auf ein Schleimsäurediamid der Formel EMI0002.0067 Acetylchlorid oder -bromid in Gegenwart einer ter tiären organischen Base einwirken lässt. UNTERANSPRÜCHE 1. PATENT CLAIM Process for the production of tetraacetyl mucic acid diamides of the formula EMI0002.0060 where R is a low molecular weight aliphatic hydrocarbon radical, R is hydrogen or a low molecular weight aliphatic hydrocarbon radical and Ac is the acetyl radical, characterized in that a mucic acid diamide of the formula EMI0002.0067 Acetyl chloride or bromide can act in the presence of a tertiary organic base. SUBCLAIMS 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Schleimsäure-bis-diäthyl- amid ausgeht. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart von inerten organischen Verdünnungsmitteln erfolgt. Process according to claim, characterized in that one starts from mucic acid-bis-diethyl amide. 2. The method according to claim, characterized in that the reaction takes place in the presence of inert organic diluents.
CH350642D 1957-02-07 1957-02-07 Process for the production of tetraacetyl mucic acid diamides CH350642A (en)

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