Verfahren zur Herstellung von Tetraacetylschleimsäurediamiden Nach Skraup, Monatshefte für Chemie 14, 488, lässt sich Schleimsäure durch Behandlung mit Acet- anhydrid in Gegenwart von wenig Schwefelsäure in die Tetraacetylschleimsäure überführen. Infolge von Nebenreaktionen, insbesondere der Dehydratisierung zur Muconsäure, ist indessen die Ausbeute. gering. Dadurch wird z.
B. die Herstellung der infolge ihrer antiphlogistischen Wirksamkeit pharmakologisch wertvollen N-substituierten Tetraacetylschleimsäure- diamide, die aus der Tetraacetylschleimsäure durch Überführung in ihr Dichlorid und Umsetzung dessel ben mit Aminen erhältlich sind, erheblich erschwert und verteuert.
Bessere Ausbeuten erhält man nach dem erfin- dungsgemässen Verfahren. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Tetraacetylschleixn- säurediamiden der Formel
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worin R einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R, Wasserstoff oder einen niedermolekularen aliphatischen Kohlenwasserstoff- Test und Ac den Acetylrest bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet,
dass man auf ein Schleimsäurediamid der Formel
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Acetylchlorid oder -bromid in Gegenwart einer ter tiären organischen Base (und gegebenenfalls eines inerten organischen Verdünnungsmittels) einwirken lässt.
Zur Durchführung der Reaktion wird am besten wie folgt verfahren: Man fügt bei niedriger Tempe ratur das Acetylhalogenid allmählich zu dem in Pyr- idin oder Triäthylamin und gegebenenfalls einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, dispergierten bzw. gelösten Schleimsäurediamid der Formel 1I und lässt nach beendigter Zugabe die Temperatur zur Vervollständigung der Umsetzung allmählich ansteigen, z.
B. bis zum Siedepunkt des verwendeten inerten Lösungsmittels.
Geeignete Ausgangsstoffe der Formel II sind bei spielsweise das Schleimsäure-bis-methylamid, -bis- äthylamid, -bis-n-propylamid, -bis-n-butylamid, -bis- allylamid, -bis-methallylamid, -bis-dimethylamid, -bis-di-n-propylamid, -bis-N-methyl-butylamid,
-bis- diisobutylamid und insbesondere das Schleimsäure- bis-diäthylamid, dessen Tetraacetylderivat für die Be handlung von -Thrombophlebitis, Ulcus cruris, Poly- radiculitis acuta, Dysmenorrhoe und Lichtdermatosen besonders geeignet ist.
Die vorstehend genannten Di- amide sind durch Umsetzung von Schleimsäure-di alkylestern, z. B. dem Diäthylester oder Dimethyl- ester, mit entsprechenden primären und sekundären aliphatischen Aminen leicht herstellbar.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten die Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3.
<I>Beispiel</I> 26,6 Teile Schleimsäurediäthylester (F. 172 ) werden unter Umrühren und Feuchtigkeitsausschluss mit 15 Teilen (21 Volumteilen) 100oloigem, frisch destilliertem Diäthylamin versetzt. Die flüssigen An teile des Gemisches nehmen zunächst zu, bei weite rem Rühren wird dann das Reaktionsgemisch wie derum schwerer beweglich und schliesslich gänzlich fest, worauf man es noch 24 Stunden stehenlässt. Dann wird das Reaktionsprodukt zweimal mit Äther verrieben, abgesaugt und mit Äther nachgewaschen.
Zur weiteren Reinigung wird es zweimal mit eiskal tem Alkohol verrieben, abgesaugt und nachgewaschen und hierauf im Vakuum über Calciumchlorid ge trocknet. Das so gewonnene Schleimsäure-bis-di- äthylamid kann direkt weiterverarbeitet werden. Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt es bei 197-198 .
16 Teile des obigen Diamids werden in der Lö sung von 17 Teilen Pyridin in 300 Teilen Chloro form suspendiert, worauf man unter gutem Rühren bei 0-10 17 Teile Acetylchlorid zutropft. Hierauf lässt man die Temperatur langsam auf Zimmertempe ratur steigen, rührt eine Stunde bei dieser Tempera tur und erhitzt dann unter weiterem Rühren noch zwei Stunden zum Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 1n Salzsäure, gesättig ter Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral ge waschen und über wasserfreiem,
porösem Calcium- Sulfat oder über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird im Vakuum bei 30-40 abdestil- liert und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Nach Trocknen im Vakuum über Calciumehlorid schmilzt das Tetraacetylschleimsäure-bis-diäthylamid bei 194-196 .
Process for the production of tetraacetyl mucic acid diamides According to Skraup, Monatshefte für Chemie 14, 488, mucic acid can be converted into tetraacetyl mucic acid by treatment with acetic anhydride in the presence of a little sulfuric acid. As a result of side reactions, in particular the dehydration to muconic acid, the yield is, however. low. This z.
B. the preparation of the pharmacologically valuable N-substituted tetraacetylschleimsäure- diamides due to their anti-inflammatory activity, which are available from the tetraacetylic acid by conversion into its dichloride and reaction of the same ben with amines, made considerably more difficult and expensive.
Better yields are obtained by the process according to the invention. The inventive method for the preparation of tetraacetylschleixn- acid diamides of the formula
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where R is a low molecular weight aliphatic hydrocarbon radical, R is hydrogen or a low molecular weight aliphatic hydrocarbon test and Ac is the acetyl radical, is characterized by
that one on a mucic acid diamond of the formula
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Acetyl chloride or bromide in the presence of a tertiary organic base (and optionally an inert organic diluent) can act.
The best way to carry out the reaction is as follows: the acetyl halide is gradually added to the mucic acid diamide of the formula 1I dispersed or dissolved in pyridine or triethylamine and optionally an inert organic solvent, such as chloroform, at low temperature and left after completion Addition to gradually increase the temperature to complete the reaction, e.g.
B. up to the boiling point of the inert solvent used.
Suitable starting materials of the formula II are, for example, mucic acid-bis-methylamide, -bis-ethylamide, -bis-n-propylamide, -bis-n-butylamide, -bis-allylamide, -bis-methallylamide, -bis-dimethylamide, - bis-di-n-propylamide, -bis-N-methyl-butylamide,
-bis- diisobutylamide and in particular the mucic acid bis-diethylamide, the tetraacetyl derivative of which is particularly suitable for the treatment of thrombophlebitis, leg ulcers, polyradiculitis acuta, dysmenorrhea and photodermatoses.
The abovementioned di-amides are alkylesters by reaction of mucic acid di-such. B. the diethyl ester or dimethyl ester, easily prepared with the appropriate primary and secondary aliphatic amines.
In the following example, the parts are parts by weight; these are related to parts of volume as g to cm3.
<I> Example </I> 26.6 parts of mucic acid diethyl ester (F. 172) are admixed with 15 parts (21 parts by volume) of 100% freshly distilled diethylamine while stirring and excluding moisture. The liquid proportions of the mixture initially increase, with further stirring the reaction mixture becomes more difficult to move and finally solidifies, whereupon it is left to stand for another 24 hours. The reaction product is then rubbed twice with ether, filtered off with suction and washed with ether.
For further cleaning, it is rubbed twice with ice-cold alcohol, filtered off with suction and washed and then dried over calcium chloride in a vacuum. The mucic acid bis-diethylamide obtained in this way can be further processed directly. After recrystallization from alcohol it melts at 197-198.
16 parts of the above diamide are suspended in the solution of 17 parts of pyridine in 300 parts of chloro form, whereupon 17 parts of acetyl chloride are added dropwise with good stirring at 0-10. The temperature is then allowed to rise slowly to room temperature, the mixture is stirred at this temperature for one hour and then refluxed for a further two hours while stirring. After cooling, the reaction solution is washed neutral with 1N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and water and dried over anhydrous,
porous calcium sulfate or dried over sodium sulfate. The chloroform is distilled off in vacuo at 30-40 and the residue is recrystallized from alcohol. After drying in vacuo over calcium chloride, the tetraacetyl mucic acid bis-diethylamide melts at 194-196.