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Verfahren zur Herstellung neuer Acylderivate des 5,6-Dihydrobenzo(c)cinnolins Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen Acylderivaten des 5,6-Di- hydro-benzo(c)cinnolins der Formel.
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worin R einen organischen Rest mit insgesamt höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Äthersauerstoff oder cyclisch gebundener Sauerstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 Wasserstoff, ein Alkalimetall oder einen Acylrest bedeuten, mit solchen Verbindungen umsetzt, welche die beiden Reste R1 und R., durch den zweiwertigen Rest
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worin R die oben definierte Bedeutung besitzt, zu ersetzen vermögen.
5,6-Dihydro-benzo(c)cinnoline der obigen Formel 1, in welchen R den Tetrahydropyran-2-methyl-, den n-Butoxyäthyl- und den Phenoxyäthylrest darstellt, werden besonders bevorzugt.
Die neuen 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnoline besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften oder stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dar. Viele dieser neuen Derivate üben eine ausgeprägte analgetische und antiphlogi- stische Wirkung aus und können zur Bekämpfung von entzündlichen, insbesondere von rheumatischen Erkrankungen verwendet werden.
Bemerkenswert ist, dass die neuen Derivate saure Eigenschaften besitzen und mit Basen, wie Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Tri- methylammoniumhydroxyd, Triäthylammoniumhy- droxyd und a,w-Bis-(trimethylammonium)-hexan-di- hydroxyd, Salze zu bilden vermögen, von denen insbesondere die Alkalisalze in der Regel ohne überschuss an entsprechender Base in Wasser klar löslich sind. Diese wässerigen Lösungen sind nur schwach alkalisch und eignen sich hervorragdnd für intra-
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musculäre oder subcutane Injektionen.
Viele der in Wasser gut löslichen Salze der neuen Derivate sind gute Lösungsvermittler und können zur Herstellung verhältnismässig konzentrierter wässeriger Lösungen von in Wasser wenig löslichen Heilmitteln, wie z. B. Aminopyrm, verwendet werden. Die Salze und die freien Säuren können auch in fester Form, z. B. nach überführung in Tabletten, Dragees oder in Gelatinekapseln, oral verabreicht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer Acylderivate des 5,6-Dihydro-benzo(c)cinno- lins der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 Wasserstoff, ein Alkalimetall oder einen Acylrest bedeuten, mit solchen Verbindungen umsetzt, ;
welche,die beiden Reste R1 und R2 durch den zweiwertigen Rest
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worin R die oben definierte Bedeutung besitzt, zu ersetzen vermögen. Gewünschtenfalls können die erhaltenen 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnoline in üblicher Form in ihre Salze mit Basen übergeführt werden.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel so durchgeführt werden, dass 5,6- Dihydro-benzo(c)cinnolin in freier Form oder in Form eines Salzes mit einer starken Säure in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Pyridin oder Diäthylanilin, mit einem monosubstituierten Malonylchlorid der Formel
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in welcher R die oben definierte Bedeutung zukommt, zur Reaktion gebracht wird. Da das 5,6-Dihydro- benzo(c)einnolin unter der Einwirkung selbst schwacher Oxydationsmittel, wie z. B.
Luft, sehr leicht in Benzo(c)cinnoline übergehen, ist es zweckmässig, die Umsetzung zwischen der Cinoliriverbindung und dem substituierten Malonylchlorid unter Ausschluss von Sauerstoff, z. B. in einer Stickstoff- oder Wasserstoffatmosphäre, durchzuführen. Gemäss einer andern Ausführungsvariante des vorliegenden Verfahrens wird 5,6-Dihydro-benzo(c)- cinnolin als solches oder in Form eines N-Acyl- oder N,N'-Diacylderivates, zweckmässigerweise ebenfalls unter Ausschluss von Sauerstoff, mit einem Ester einer monosubstituierten Malonsäure in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels bei erhöhten Temperaturen kondensiert.
Als Kondensationsmittel, die unter die angegebene Definition fallen, können zum Beispiel Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid und Phenyllithium verwendet werden. Das bevorzugte Kondensationsmittel ist Natriumalko- holat. Als Acylderivate können die N-Acetyl- und N,N'-Diacetylderivate, z. B. N-Acetyl-5,6-dihydro- benzo(c)cinnolin und N,N'-Diacetyl-5,6-dihydro- benzo(c)cinnolin, verwendet werden.
Die Acylderi- vate besitzen gegenüber dem nicht acylierten 5,6-Di- hydro-benzo(e)cinnolin den Vorteil der Beständigkeit.
Wird als Ausgangsmaterial 5,6-Dihydro-benzo(c)- cinnolin in der nicht acylierten Form verwendet, so ist es wegen der Unbeständigkeit dieser Verbindungen vorteilhaft, das Ausgangsmaterial frisch herzustellen und hierauf unmittelbar im gleichen Reaktionsgefäss mit der Malonyl- oder einen substituierten Malonyl- rest abgebenden Verbindung zur Umsetzung zu bringen.
So kann man zum Beispiel Benzo(c)cinnolin in Gegenwart eines substituierten Malonsäurediäthyl- esters und von mehr als 1 Mol Natriumalkoholat, in Äthanol gelöst, bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Palladium, mittels trockenem Wasserstoff zu 5,6-Di- hydro-benzo(c)cinnolin hydrieren und dann direkt, ohne vorherige Isolierung, durch Erhitzen zum substituierten N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinno- lin kondensieren.
Es ist somit möglich, in einem einzigen Reaktionsgefäss auf einfache Art Benzo(c)cinno- line direkt in substituierte N,N'-Malonyl-5,6-dihydro- benzo(c)einnoline überzuführen.
Auch die Alkalisalze von 5,6-Dihydro-benzo(c)- cinnolin, die bekanntlich aus Benzo(c)cinnolin und den entsprechenden Alkalimetallen durch Schütteln oder Verrühren der Reaktionskomponenten bei Raumtemperatur in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, erhalten werden können, sind für die Umsetzung mit einen monosubstituierten Malonylrest abgebenden Verbindungen verwendbar.
Gemäss einer weiteren Ausführungsvariante des vorliegenden Verfahrens können auch mit dem Rest R der obigen Definition substituierte Malonsäuren als Verbindungen, die einen substituierten Malonylrest abzugeben vermögen, verwendet werden. So werden beispielsweise aus N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)cin- nolin und substituierten Malonsäuren durch Erhitzen mit sauren Kondensationsmitteln, wie Phosphortri- chlorid oder Thionylchlorid, substituierte N,N'-Malo- nyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnoline erhalten.
Die als Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren verwendeten Verbindungen sind bekannt
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oder können nach bekannten Methoden erhalten werden. Die wegen ihrer Beständigkeit als Ausgangsstoffe besonders gut geeigneten N-Acyl- und N,N'- Diacyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnoline können aus 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin durch Behandlung mit Acylierungsmitteln, wie z. B. Acetanhydrid, Keten, Benzoylchlorid oder Buttersäurechlorid, erhalten werden.
In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I w 0,92 Gewichtsteil Natrium wird in absolutem Äthanol gelöst. Darauf gibt man 5 Gewichtsteile 3-Methoxy-butyl-malonsäure-diäthylester und 4,5 Gewichtsteile N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin hinzu und destilliert den Alkohol aus der gelben Lösung in einer trockenen Stickstoffatmosphäre langsam ab. Der kristalline Rückstand wird während 2 Stunden bei einem Vakuum von 10-15 mm Hg auf 130-135 erhitzt und nach dem Erkalten in 100 Volumteilen Wasser aufgenommen. Die klare, braune, wässerige Lösung wird viermal mit je 50 Volumteilen Chloroform ausgeschüttelt, und alle Chloroformschichten werden mit den gleichen 100 Volumteilen 2-n Sodalösung gewaschen.
Die vereinigten wässerigen Schichten werden mit Essigsäure angesäuert, wobei eine kristalline, hellgelbe Fällung in einer Ausbeute von 5,6 Gewichtsteilen entsteht. Zur Reinigung kann man das Produkt aus Äthanol, einem Gemisch von Essigester und Benzin (Mischverhältnis 1 : 1) oder aus einem Gemisch von Benzol und Benzin (Mischverhältnis 1 : 2) umkristallisieren, wobei man das N,N'-(3-Methoxy- butylmalonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin der Formel
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in Form von blassgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 105 erhält.
Der in diesem Beispiel als Ausgangsprodukt verwendete 3 - Methoxybutyl - malonsäure - diäthylester kann auf folgende Art erhalten werden: 104 Gewichtsteile 3-Methoxybutanol (im Handel erhältlich) werden mit 450 Volumteilen Benzol verrührt und bei 20-30 gleichzeitig innert 11/2 Stunden mit 180 Volumteilen Benzolsulfochlorid und 72 Gewichtsteilen gepulvertem Natriumhydroxyd versetzt.
Nach weiterem Rühren während einiger Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 450 Volumteilen Wasser in einem Scheidetrichter gut vermischt, worauf die wässerige Schicht abgelassen und in einem zweiten Scheidetrichter mit 100 Volumteilen Benzol gewaschen wird. Die vereinigten Benzolschichten werden während einiger Stunden mit 50 Volumteilen 34pro- zentigem Ammoniak und anschliessend noch während 10 Minuten mit 100 Volumteilen 2-n Natronlauge geschüttelt. Die Benzolschicht wird von der wässerigen Schicht getrennt und mit 100 Volumteilen 2-n Natronlauge und mit 100 Volumteilen Wasser gewaschen.
Aus der Benzollösung erhält man nach dem Eindampfen und Trocknen im Vakuum 201 Gewichtsteile Benzolsulfonsäure-3-methoxybutylester in Form eines hellgelben Öls. Man lässt 171 Gewichtsteile davon innerhalb 3 Stunden unter Rühren in eine unter Rückfluss kochende Lösung aus 350 Volum- teilen absolutem Äthanol, 16,1 Gewichtsteilen Natrium und 224 Gewichtsteilen Malonsäurediäthyl- ester laufen.
Bevor die Gesamtmenge an Benzolsul- fonsäureester zugegeben ist, beginnt die Ausscheidung von Natriumbenzosulfonat. Nachdem das Reaktionsgemisch noch einige Stunden am Rückfluss gekocht hat, wird die Hauptmenge des Athanols unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 250 Volumteilen Wasser versetzt. Es wird nun mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten ergeben nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen einen öligen Rückstand.
Unter Verwendung einer Fraktionierkolonne erhält man beim Destillieren im Vakuum nach dem Abtrennen des überschüssigen Malonsäurediäthylesters eine einheitliche, farblose Fraktion vom Kpl, 138 bis 139 in einer Ausbeute von 134 Gewichtsteilen, die aus reinem 3-Methoxybutylmalonsäurediäthyl- ester besteht.
Anstelle von 3-Methoxybutyl-malonsäurediäthyl- ester kann man im obigen Beispiel auch den 4- Äthoxybutyl- oder Äthoxyäthyl-malonsäurediäthyl- bzw. -dimethylester verwenden.
Beispiel 2 In eine Lösung von 0,92 Gewichtsteilen Natrium in 75 Volumteilen absolutem Äthanol werden 5,1 Gewichtsteile Tetrahydrofurfuryl-malonsäurediäthylester und 4,5 Gewichtsteile N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)- cinnolin gegeben. In einer Atmosphäre von absolutem Stickstoff wird durch Erhitzen in einem Ölbad das Äthanol innerhalb von 3 Stunden abdestilliert. Der kristalline, grüngelbe Rückstand wird darauf während einer Stunde in einem Vakuum von 10 bis 15 mm Hg auf 135-140 erhitzt.
Nach dem Abkühlen löst man den Rückstand in 80 Volumteilen Wasser und schüttelt die Lösung mit 50 Volumteilen Chloroform und dann zweimal mit je 25 Volumteilen Chloroform aus. Sämtliche Chloro- formschichten werden mit 30 Volumteilen 1-n Natronlauge gewaschen. Die vereinigten alkalischen, wässerigen Schichten werden mit 1,2 Gewichtsteilen Aktivkohle geschüttelt -und dann unter Zugabe von
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Diatomeenerde filtriert. Aus dem Filtrat erhält man beim Ansäuern mit Essigsäure unter Aussenkühlung mit Eiswasser eine ölige, hellgelbe Ausscheidung.
Diese wird in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen und durch Eindampfen des Chloroforms isoliert. Zur Trocknung wird der Rückstand zweimal mit wenig Benzol versetzt und im Vakuum eingedampft. Beim Stehenlassen kristallisiert der Rückstand spontan. Durch Umkristallisieren aus 40 Volumteilen Äthanol erhält man 5,15 Gewichtsteile blassgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 115 , die, wie die Elementaranalyse zeigt, aus reinem N,N'-(Tetrahydrofur- furvl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin der Formel
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besteht.
Die in äusserst geringer Menge vorhandene bräunliche Verunreinigung kann entfernt werden, indem man eine benzolische Lösung der neuen Substanz durch eine Säule aus Aluminiumoxyd (nach Brockmann) filtriert.
Die neue Verbindung löst sich mit der äquivalenten Menge Diäthylamino-äthanol leicht in Wasser mit zitronengelber Farbe. Solche wässerige Lösungen sind nur sehr schwach alkalisch (pH < 8).
Das Natriumsalz der neuen Verbindung kann man in Form von hellgelben, leicht wasserlöslichen Kristallen erhalten, wenn man 0,668 Gewichtsteile davon in 5 Volumteilen Äthanol löst, die Lösung mit 1 Volumteil 2-n Natriummethylatlösung versetzt und dann unter vermindertem Druck eindampft.
Wenn man bei der oben beschriebenen Kondensation anstelle von 4,5 Gewichtsteilen N-Acetyl-5,6-dihydro- berizo(c)cinnolin 5,3 Gewichtsteile N,N'-Diacetyl-5,6- dihydro-benzo(c)cinnolin verwendet, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Athanol 4,85 Gewichtsteile NN'- (tetrahydrofurfurylmalonyl)-5,6-di- hydro-benzo(c)cinnolin vom Schmelzpunkt 115o.
N,N'-Diacetyl-5,6=dihydro-benzo(c)cinnolin kann auf folgende Art hergestellt werden: 40 Gewichtsteile 2,2'-Dinitro-diphenyl, 950 Vo- lumteile Äthanol, 30 Volurüteile Wasser, 12 Gewichtsteile Kaliumhydroxyd und 0,2 Gewichtsteil Platinoxyd werden in einem Rührautoklaven bei etwa 50 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Die Reaktion verläuft exotherm, und die Temperatur wird durch Aussenkühlung auf 20-30o gehalten. Nach ungefähr einer Stunde ist die Wasserstoffaufnahme beendet.
Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine bis zwei Stunden bei etwa 30 Atmosphären Wasserstoffdruck, reduziert dann den Druck auf Atmosphä- rendruck und oxydiert das in guter Ausbeute entstandene 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin durch Hindurchleiten von Luft in der Wärme zu Benzol(c)cin- nolin. Das Äthanol wird hierauf abgedampft und der Rückstand mit 500 Volumteilen 2-n Salzsäure behandelt.
Das als Hydrochlorid in Lösung gegangene Benzo(c)cinnolin wird nach Abfiltrieren von geringen Mengen Verunreinigungen mit Ammoniak in kristalliner Form gefällt und abgenutscht. Nach Lösen in 300 Volumteilen siedendem Methanol, Zugabe von 2 Gewichtsteilen Aktivkohle und Filtrieren der hei- ssen Lösung kristallisieren mindestens 20 Gewichtsteile Benzo(c)cinnolin in reiner Form beim Abkühlen aus.
1,8 Gewichtsteile des so erhaltenen Benzo(c)cin- nolins werden in 10 Volumteilen Eisessig und 4 Vo- lumteilen Acetanhydrid mit 0,005 Gewichtsteil Platinoxyd bei 20o bei Atmosphärendruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme kommt nach etwa 3/4 Stunden zum Stillstand. Man lässt über Nacht stehen, erhitzt eine halbe Stunde auf 100 und versetzt das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit 100 Volum- teilen Wasser. Durch Extraktion mit Chloroform erhält man 2,34 Gewichtsteile eines öligen Rückstandes, der mit 25 Volumteilen Methanol versetzt und bei -17o stehengelassen, 0,42 Gewichtsteil kristallines N,N'-Diacetyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin ausscheidet.
Die Mutterlauge enthält viel Monoacetyl- verbindung, die nach dem Trocknen beim Erhitzen mit 6 Volumteilen Acetanhydrid während 4 Stunden auf 100 in die Diacetylverbindung übergeführt wird. Diese wird durch Umkristallisieren aus Methanol in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 169 bis 170 , erhalten.
Beispiel 3 4,8 Gewichtsteile Furfuryl-malonsäure-diäthyl- ester und 4,5 Gewichtsteile N-Acetyl-5,6-dihydro- benzo(c)cinnolin werden in einer Lösung von 0,92 Gewichtsteil Natrium in 75 Volumteilen Äthanol kondensiert und, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Beim Ansäuern der vereinigten alkalischen Schichten mit Essigsäure entsteht eine kristalline Fällung, die nach dem Abfiltrieren und Auswaschen mit Wasser beim Umkristallisieren aus Äthanol 4,2 Gewichtsteile hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 14711, liefert.
Die neue Substanz kann auch aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Benzin umkristallisiert werden. Sie besitzt die Konstitution des N,N'- (Furfuryl-malonyl) - 5,6-dihydro-benzo(c)cinno- lins von der Formel
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Beispiel 4 3,60 Gewichtsteile Benzo(c)-cinnolin, 4,90 Gewichtsteile Tetrahydrofurfuryl - malonsäure - diäthyl- ester, 0,018 Gewichtsteil Platinoxyd und eine Lösung von 0,
92 Gewichtsteil Natriummetall in 75 Volum- teilen Äthanol werden in ein Druckgefäss mit Rühr- vorrichtung gebracht. Das Gefäss wird durch Evakuierung luftfrei gemacht und dann sofort mit trockenem Wasserstoff unter einen Druck von 17 Atmosphären gesetzt. Bei gutem Rühren ist die Wasserstoffaufnahme bei Raumtemperatur mit Bildung von 5,6-Di- hydro-benzo(c)cinnolin innert 1,5 Stunden beendet. Der Wasserstoffdruck wird dann auf 3 Atmosphären reduziert, worauf das Reaktionsgemisch ohne Rühren während 2 Stunden bei 130-140 und dann wäh- rend weiterer 2 Stunden bei 150-160 erhitzt wird. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht erkalten.
Die hellgelbe alkoholische Lösung wird unter partiellem Vakuum zur Trockne eingedampft; der kristalline, hellgelbe Rückstand wird in 100 Volum- teilen Wasser aufgenommen und wie im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält auf diese Weise 3,65 Gewichtsteile reines N,N'-(Tetrahydrofurfuryl - malonyl) - 5,6 - di- hydro-benzo(c)cmnolin vom Schmelzpunkt 115 , das mit der gemäss Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel s Bei der Kondensation von 4,8 Gewichtsteilen des Tetrahydropyranderivates der Formel
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mit 4,5 Gewichtsteilen N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo- (c)cinnolin nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man nach Umkristallisierung des Reak- tionsproduktes aus Äthanol 4,2 Gewichtsteile des neuen 5,6 - Dihydro - benzo(c)cinnolinderivates der Formel
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in Form von blassgelben Nadeln, welche bei 128 bis 129 schmelzen.
Das für diese Kondensation als Zwischenprodukt verwendete Tetrahydropyranderivat kann auf folgende Art erhalten werden: 116 Gewichtsteile käufliches Tetrahydropyran-2-methanol werden bei 25 bis 35 in 450 Volumteilen Benzol verrührt und gleichzeitig nach und nach mit 180 Volumteilen Benzol- sulfochlorid und 72 Gewichtsteilen gepulvertem Natriumhydroxyd versetzt. Nachdem alles eingetragen ist, verrührt man noch während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 450 Volum- teilen Wasser gut durchmischt.
Die wässerige Schicht wird dann abgetrennt, und die benzolische Lösung wird während 6 Stunden mit 50 Volumteilen 34pro- zentiger wässeriger Ammoniaklösung geschüttelt. Auf diese Art wird das unveränderte Benzolsulfochlorid in Benzolsulfamid übergeführt, welches man aus der benzolischen Lösung leicht durch Ausschütteln mit verdünnter Natronlauge entfernen kann.
Aus der mit Wasser gewaschenen Benzollösung erhält man beim Eindampfen 244 Gewichtsteile Benzolsulfonsäure- tetrahydropyran-2-methylester in Form eines braungelben Öls. 128 Gewichtsteile davon werden innerhalb von 3 Stunden unter Rühren und unter Ausschluss von Feuchtigkeit in eine Mischung gegeben, welche durch Auflösen von 11,5 Gewichtsteilen Natrium in 250 Volumteilen Äthanol und nachherige Zugabe von 160 Gewichtsteilen Malonsäure-diäthyl- ester entsteht. Man kocht darauf während 14 Stunden unter Rückfluss und verdampft die Hauptmenge des Äthanols unter vermindertem Druck.
Die Reaktionsmasse wird dann zwischen Äther und verdünnter Kochsalzlösung verteilt. Aus der mit Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung erhält man beim Eindampfen einen öligen Rückstand, der in einem Vakuum von 11 mm He, in einer Destillationskolonne fraktioniert wird.
Nach dem Abdestillieren von unverändertem Malonsäure-diäthylester erhält man 77 Gewichtsteile des neuen Tetrahydropyranderivates als farbloses Öl vom Siedepunkt 156-157 bei 11 mm Hg.
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Beispiel 6 Bei der Kondensation von n-Butoxyäthyl-malon- säure-diäthylester mit N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)- cinnolin nach der in Beispiel 2 beschriebenen Me- thode erhält man das N,N'-(n-Butoxy-äthyl-malonyl)- 5,6-dihydro-benzo(c)
cinnolin der Formel
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Die neue Verbindung ist als Natriumsalz in Wasser löslich und kann beim Umkristallisieren aus Me- thanol in Form von blassgelben Kristallen erhalten werden, welche bei 71-72 schmelzen.
Beispiel 7 Bei der Kondensation von Phenoxy-äthyl-malon- säure-diäthylester mit N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)- cinnolin nach der in Beispiel 2 beschriebenen Me- thode erhält man N,N'-(Phenoxy-äthyl-malonyl)-5,6- dihydro-benzo(c)cinnolin der Formel
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welches aus Äthanol oder Essigester in Form von schwach grünlichen, bei l53-154 schmelzenden Kristallen erhalten wird.
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Process for the preparation of new acyl derivatives of 5,6-dihydrobenzo (c) cinnoline The present invention relates to the preparation of new acyl derivatives of 5,6-dihydrobenzo (c) cinnoline of the formula.
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wherein R denotes an organic radical with a total of at most 8 carbon atoms, which contains ether oxygen or cyclically bonded oxygen, characterized in that a compound of the general formula
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in which R1 and R2 are hydrogen, an alkali metal or an acyl radical, reacts with compounds which the two radicals R1 and R. through the divalent radical
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wherein R has the meaning defined above, are able to replace.
5,6-Dihydro-benzo (c) cinnolines of the above formula 1, in which R represents the tetrahydropyran-2-methyl, the n-butoxyethyl and the phenoxyethyl radical, are particularly preferred.
The new 5,6-dihydro-benzo (c) cinnolines have valuable pharmacological properties or are valuable intermediates for the production of drugs. Many of these new derivatives have a pronounced analgesic and anti-inflammatory effect and can be used to combat inflammatory, in particular used by rheumatic diseases.
It is noteworthy that the new derivatives have acidic properties and are able to form salts with bases such as potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, trimethylammonium hydroxide, triethylammonium hydroxide and α, w-bis (trimethylammonium) hexane dihydroxide, of which, in particular, the alkali salts are generally clearly soluble in water without an excess of the corresponding base. These aqueous solutions are only slightly alkaline and are ideal for intra-
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muscular or subcutaneous injections.
Many of the salts of the new derivatives, which are readily soluble in water, are good solubilizers and can be used to prepare relatively concentrated aqueous solutions of medicinal products that are not very soluble in water, such as. B. aminopyrm can be used. The salts and the free acids can also be in solid form, e.g. B. after transfer into tablets, coated tablets or gelatin capsules, administered orally.
The process according to the invention for the preparation of new acyl derivatives of 5,6-dihydro-benzo (c) cinnolin of the above formula I is characterized in that a compound of the general formula is used
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wherein R1 and R2 are hydrogen, an alkali metal or an acyl radical, reacts with such compounds;
which, the two radicals R1 and R2 by the divalent radical
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wherein R has the meaning defined above, are able to replace. If desired, the 5,6-dihydro-benzo (c) cinnolines obtained can be converted into their salts with bases in the customary form.
The process according to the present invention can be carried out, for example, so that 5,6-dihydro-benzo (c) cinnoline in free form or in the form of a salt with a strong acid in the presence of an acid-binding agent, such as. B. pyridine or diethylaniline, with a monosubstituted malonyl chloride of the formula
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in which R has the meaning defined above, is brought to reaction. Since the 5,6-dihydrobenzo (c) einnoline under the action of even weak oxidizing agents, such as. B.
Air, very easily pass into benzo (c) cinnoline, it is expedient to carry out the reaction between the cinoliri compound and the substituted malonyl chloride in the absence of oxygen, e.g. B. in a nitrogen or hydrogen atmosphere. According to another variant of the present process, 5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline as such or in the form of an N-acyl or N, N'-diacyl derivative, expediently also with the exclusion of oxygen, with an ester of a monosubstituted one Malonic acid condensed in the presence of an alkaline condensing agent at elevated temperatures.
Sodium ethylate, potassium tert-butoxide, sodium amide and phenyllithium, for example, can be used as condensation agents which fall under the definition given. The preferred condensing agent is sodium alcoholate. As acyl derivatives, the N-acetyl and N, N'-diacetyl derivatives, e.g. B. N-acetyl-5,6-dihydrobenzo (c) cinnoline and N, N'-diacetyl-5,6-dihydrobenzo (c) cinnoline, can be used.
The acyl derivatives have the advantage of resistance over the non-acylated 5,6-dihydrobenzo (e) cinnoline.
If 5,6-dihydro-benzo (c) - cinnoline is used as the starting material in the non-acylated form, because of the instability of these compounds it is advantageous to prepare the starting material fresh and then immediately in the same reaction vessel with the malonyl or a substituted malonyl - Bring the rest of the releasing connection to the implementation.
For example, benzo (c) cinnoline can be dissolved in ethanol in the presence of a substituted malonic acid diethyl ester and more than 1 mol of sodium alcoholate, at room temperature in the presence of a hydrogenation catalyst such as platinum or palladium, using dry hydrogen to give 5,6-di Hydrogenate hydro-benzo (c) cinnoline and then condense directly, without prior isolation, by heating to give the substituted N, N'-malonyl-5,6-dihydro-benzo (c) cinnoline.
It is thus possible to convert benzo (c) cinnolines directly into substituted N, N'-malonyl-5,6-dihydrobenzo (c) einnolines in a simple manner in a single reaction vessel.
Also the alkali salts of 5,6-dihydro-benzo (c) - cinnoline, which is known to be obtained from benzo (c) cinnoline and the corresponding alkali metals by shaking or stirring the reaction components at room temperature in the presence of suitable solvents, such as. B. ether, can be obtained are used for the reaction with a monosubstituted malonyl radical donating compounds.
According to a further variant of the present process, malonic acids substituted with the radical R of the above definition can also be used as compounds which are capable of releasing a substituted malonyl radical. For example, N-acetyl-5,6-dihydro-benzo (c) cinnoline and substituted malonic acids are converted into substituted N, N'-malonyl-5,6 by heating with acidic condensing agents such as phosphorus trichloride or thionyl chloride -dihydro-benzo (c) cinnoline obtained.
The compounds used as starting materials for the present process are known
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or can be obtained by known methods. The N-acyl- and N, N'-diacyl-5,6-dihydro-benzo (c) cinnolines, which are particularly suitable as starting materials because of their stability, can be obtained from 5,6-dihydro-benzo (c) cinnoline by treatment with acylating agents, such as B. acetic anhydride, ketene, benzoyl chloride or butyric acid chloride can be obtained.
In the examples below, the relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I w 0.92 part by weight of sodium is dissolved in absolute ethanol. Then 5 parts by weight of 3-methoxy-butyl-malonic acid diethyl ester and 4.5 parts by weight of N-acetyl-5,6-dihydro-benzo (c) cinnoline are added and the alcohol is slowly distilled off from the yellow solution in a dry nitrogen atmosphere. The crystalline residue is heated to 130-135 under a vacuum of 10-15 mm Hg for 2 hours and, after cooling, taken up in 100 parts by volume of water. The clear, brown, aqueous solution is shaken out four times with 50 parts by volume of chloroform each time, and all the chloroform layers are washed with the same 100 parts by volume of 2N soda solution.
The combined aqueous layers are acidified with acetic acid, a crystalline, light yellow precipitate being formed in a yield of 5.6 parts by weight. For purification, the product can be recrystallized from ethanol, a mixture of ethyl acetate and gasoline (mixing ratio 1: 1) or from a mixture of benzene and gasoline (mixing ratio 1: 2), whereby the N, N '- (3-methoxy- butylmalonyl) -5,6-dihydro-benzo (c) cinnoline of the formula
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in the form of pale yellow needles with a melting point of 105.
The 3-methoxybutylmalonic acid diethyl ester used as the starting product in this example can be obtained in the following way: 104 parts by weight of 3-methoxybutanol (commercially available) are stirred with 450 parts by volume of benzene and at 20-30 simultaneously with 180 Parts by volume of benzene sulfochloride and 72 parts by weight of powdered sodium hydroxide are added.
After further stirring for a few hours, the reaction mixture is mixed well with 450 parts by volume of water in a separating funnel, whereupon the aqueous layer is drained off and washed with 100 parts by volume of benzene in a second separating funnel. The combined benzene layers are shaken for a few hours with 50 parts by volume of 34 percent ammonia and then for 10 minutes with 100 parts by volume of 2N sodium hydroxide solution. The benzene layer is separated from the aqueous layer and washed with 100 parts by volume of 2N sodium hydroxide solution and with 100 parts by volume of water.
After evaporation and drying in vacuo, 201 parts by weight of 3-methoxybutyl benzenesulfonate are obtained from the benzene solution in the form of a pale yellow oil. 171 parts by weight of it are allowed to run within 3 hours with stirring into a refluxing solution of 350 parts by volume of absolute ethanol, 16.1 parts by weight of sodium and 224 parts by weight of diethyl malonate.
Before the total amount of benzene sulfonic acid ester has been added, the excretion of sodium benzosulfonate begins. After the reaction mixture has refluxed for a few hours, most of the ethanol is evaporated off under reduced pressure and 250 parts by volume of water are added to the residue. It is now extracted with ether. After washing with water, drying over sodium sulfate and evaporation, the ether layers give an oily residue.
Using a fractionating column, distillation in vacuo gives a uniform, colorless fraction of Cpl, 138 to 139 in a yield of 134 parts by weight, which consists of pure 3-methoxybutylmalonic acid diethyl ester, after separating off the excess diethyl malonate.
Instead of 3-methoxybutyl-malonic acid diethyl ester, 4-ethoxybutyl or ethoxyethyl-malonic acid diethyl or dimethyl ester can also be used in the above example.
Example 2 5.1 parts by weight of tetrahydrofurfurylmalonic acid diethyl ester and 4.5 parts by weight of N-acetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline are added to a solution of 0.92 parts by weight of sodium in 75 parts by volume of absolute ethanol. In an atmosphere of absolute nitrogen, the ethanol is distilled off within 3 hours by heating in an oil bath. The crystalline, green-yellow residue is then heated to 135-140 for one hour in a vacuum of 10 to 15 mm Hg.
After cooling, the residue is dissolved in 80 parts by volume of water and the solution is extracted by shaking with 50 parts by volume of chloroform and then twice with 25 parts by volume of chloroform each time. All chloroform layers are washed with 30 parts by volume of 1N sodium hydroxide solution. The combined alkaline, aqueous layers are shaken with 1.2 parts by weight of activated carbon - and then with the addition of
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Diatomaceous earth filtered. On acidification with acetic acid with external cooling with ice water, an oily, pale yellow precipitate is obtained from the filtrate.
This is taken up in chloroform, washed with water and isolated by evaporating the chloroform. To dry it, the residue is mixed twice with a little benzene and evaporated in vacuo. The residue crystallizes spontaneously on standing. Recrystallization from 40 parts by volume of ethanol gives 5.15 parts by weight of pale yellow crystals with a melting point of 115, which, as the elemental analysis shows, are obtained from pure N, N '- (tetrahydrofuran furvl-malonyl) -5,6-dihydro-benzo (c) cinnolin's formula
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consists.
The extremely small amount of brownish contamination can be removed by filtering a benzene solution of the new substance through a column of aluminum oxide (according to Brockmann).
The new compound dissolves easily with the equivalent amount of diethylamino-ethanol in water with a lemon-yellow color. Such aqueous solutions are only very weakly alkaline (pH <8).
The sodium salt of the new compound can be obtained in the form of pale yellow, easily water-soluble crystals if 0.668 parts by weight of it are dissolved in 5 parts by volume of ethanol, 1 part by volume of 2N sodium methylate solution is added to the solution and then evaporated under reduced pressure.
If, in the condensation described above, instead of 4.5 parts by weight of N-acetyl-5,6-dihydro-berizo (c) cinnoline, 5.3 parts by weight of N, N'-diacetyl-5,6-dihydro-benzo (c) cinnoline used, then after recrystallization from ethanol 4.85 parts by weight of NN'- (tetrahydrofurfurylmalonyl) -5,6-di-hydrobenzo (c) cinnoline with a melting point of 115o.
N, N'-diacetyl-5,6 = dihydro-benzo (c) cinnoline can be prepared in the following way: 40 parts by weight of 2,2'-dinitro-diphenyl, 950 parts by volume of ethanol, 30 parts by volume of water, 12 parts by weight of potassium hydroxide and 0.2 parts by weight of platinum oxide are hydrogenated in a stirred autoclave at about 50 atmospheres hydrogen pressure. The reaction is exothermic and the temperature is kept at 20-30 ° by external cooling. The uptake of hydrogen ceases after about an hour.
The reaction mixture is stirred for a further one to two hours at about 30 atmospheres of hydrogen pressure, then the pressure is reduced to atmospheric pressure and the 5,6-dihydro-benzo (c) cinnoline formed in good yield is oxidized to benzene by passing air through it while warm (c) cinnolin. The ethanol is then evaporated and the residue is treated with 500 parts by volume of 2N hydrochloric acid.
The benzo (c) cinnoline, which has dissolved as the hydrochloride, is precipitated in crystalline form with ammonia after small amounts of impurities have been filtered off and filtered off with suction. After dissolving in 300 parts by volume of boiling methanol, adding 2 parts by weight of activated carbon and filtering the hot solution, at least 20 parts by weight of benzo (c) cinnoline crystallize out in pure form on cooling.
1.8 parts by weight of the benzo (c) cinnoline obtained in this way are hydrogenated in 10 parts by volume of glacial acetic acid and 4 parts by volume of acetic anhydride with 0.005 part by weight of platinum oxide at 20 ° at atmospheric pressure. The hydrogen uptake comes to a standstill after about 3/4 hours. The mixture is left to stand overnight, heated to 100 for half an hour and, after cooling, 100 parts by volume of water are added to the reaction mixture. Extraction with chloroform gives 2.34 parts by weight of an oily residue, which is mixed with 25 parts by volume of methanol and left to stand at -17 °, and 0.42 part by weight of crystalline N, N'-diacetyl-5,6-dihydro-benzo (c) cinnoline is precipitated .
The mother liquor contains a lot of monoacetyl compound which, after drying, is converted into the diacetyl compound when heated with 6 parts by volume of acetic anhydride for 4 hours. This is obtained by recrystallization from methanol in the form of colorless prisms with a melting point of 169 to 170.
Example 3 4.8 parts by weight of furfuryl malonic acid diethyl ester and 4.5 parts by weight of N-acetyl-5,6-dihydrobenzo (c) cinnoline are condensed in a solution of 0.92 part by weight of sodium in 75 parts by volume of ethanol and, as described in Example 1, worked up. When the combined alkaline layers are acidified with acetic acid, a crystalline precipitate is formed which, after filtering off and washing out with water, gives 4.2 parts by weight of light yellow crystals with a melting point of 14711 when recrystallized from ethanol.
The new substance can also be recrystallized from a mixture of ethyl acetate and gasoline. It has the constitution of N, N'- (furfuryl-malonyl) -5,6-dihydro-benzo (c) cinnolin of the formula
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Example 4 3.60 parts by weight of benzo (c) cinnoline, 4.90 parts by weight of tetrahydrofurfuryl malonic acid diethyl ester, 0.018 part by weight of platinum oxide and a solution of 0,
92 parts by weight of sodium metal in 75 parts by volume of ethanol are placed in a pressure vessel with a stirrer. The vessel is made air-free by evacuation and then immediately pressurized to 17 atmospheres with dry hydrogen. With thorough stirring, the uptake of hydrogen at room temperature with the formation of 5,6-dihydrobenzo (c) cinnoline is complete within 1.5 hours. The hydrogen pressure is then reduced to 3 atmospheres and the reaction mixture is heated without stirring for 2 hours at 130-140 and then for a further 2 hours at 150-160. The reaction mixture is allowed to cool overnight.
The light yellow alcoholic solution is evaporated to dryness under partial vacuum; the crystalline, pale yellow residue is taken up in 100 parts by volume of water and worked up as described in Example 2.
In this way, 3.65 parts by weight of pure N, N '- (tetrahydrofurfuryl - malonyl) - 5,6 - dihydrobenzo (c) cmnoline with a melting point of 115, which is identical to the compound obtained in Example 2, are obtained.
Example s In the condensation of 4.8 parts by weight of the tetrahydropyran derivative of the formula
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with 4.5 parts by weight of N-acetyl-5,6-dihydro-benzo- (c) cinnoline by the method described in Example 2, after recrystallization of the reaction product from ethanol, 4.2 parts by weight of the new 5,6-dihydro- benzo (c) cinnoline derivatives of the formula
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in the form of pale yellow needles which melt at 128 to 129.
The tetrahydropyran derivative used as an intermediate product for this condensation can be obtained in the following way: 116 parts by weight of commercially available tetrahydropyran-2-methanol are stirred in 450 parts by volume of benzene at 25 to 35 and at the same time 180 parts by volume of benzene sulfochloride and 72 parts by weight of powdered sodium hydroxide are gradually added . After everything has been entered, the mixture is stirred for a further 2 hours at the same temperature. After leaving to stand overnight, the reaction mixture is mixed thoroughly with 450 parts by volume of water.
The aqueous layer is then separated off and the benzene solution is shaken for 6 hours with 50 parts by volume of 34 percent aqueous ammonia solution. In this way, the unchanged benzenesulfonyl chloride is converted into benzenesulfamide, which can easily be removed from the benzene solution by shaking it out with dilute sodium hydroxide solution.
The benzene solution washed with water gives 244 parts by weight of benzenesulfonic acid tetrahydropyran-2-methyl ester in the form of a brown-yellow oil on evaporation. 128 parts by weight of it are added within 3 hours with stirring and with exclusion of moisture into a mixture which is formed by dissolving 11.5 parts by weight of sodium in 250 parts by volume of ethanol and then adding 160 parts by weight of diethyl malonate. It is then refluxed for 14 hours and most of the ethanol is evaporated off under reduced pressure.
The reaction mass is then distributed between ether and dilute saline solution. The ether solution dried with sodium sulphate gives an oily residue on evaporation, which is fractionated in a vacuum of 11 mm He in a distillation column.
After the unchanged malonic acid diethyl ester has been distilled off, 77 parts by weight of the new tetrahydropyran derivative are obtained as a colorless oil with a boiling point of 156-157 at 11 mm Hg.
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Example 6 In the condensation of n-butoxyethyl malonic acid diethyl ester with N-acetyl-5,6-dihydrobenzo (c) - cinnoline according to the method described in Example 2, the N, N '- ( n-Butoxy-ethyl-malonyl) - 5,6-dihydro-benzo (c)
cinnolin's formula
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The new compound is soluble in water as the sodium salt and can be obtained on recrystallization from methanol in the form of pale yellow crystals which melt at 71-72.
EXAMPLE 7 In the condensation of diethyl phenoxy-ethyl-malonic acid with N-acetyl-5,6-dihydro-benzo (c) -cinnoline by the method described in Example 2, N, N '- (phenoxy -äthyl-malonyl) -5,6- dihydro-benzo (c) cinnoline of the formula
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which is obtained from ethanol or ethyl acetate in the form of pale greenish crystals melting at 153-154.