Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Säureamide
Es wurde bereits vorgeschlagen, l-Aminoacylamino-2-halogen-6-alkyl-benzole, die hervorragende lokalanästhetische Eigenschaften besitzen, dadurch herzustellen, dass man l-Amino-2-halogen-6-alkyl- henzole mit niedrigmolekularen Aminocarbonsäuren acyliert, oder dass man die genannten Benzolderivate zunächst mit niedrigmolekularen Halogencarbonsäuren umsetzt und auf die gebildeten Halogenacylamide Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine einwirken lässt. Die als Ausgangsmaterial für dieses Verfahren verwendeten, in 2-Stellung durch Halogen und in 6-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten Aminobenzole sind zwar in der Literatur beschrieben, jedoch ist ihre Herstellung mit gewissen Schwierigkeiten verbunden.
Während das l-Amino-2-chlor-6-methyl-benzol durch Erhitzen der 1 -Amino-2-dilor-6-methyl-benzolsulfonsäure-(4) mit 75 O/oiger Schwefelsäure auf höhere Temperatur nach dem in der Patentschrift Nr. 218370 beschriebenen Verfahren oder als Nebenprodukt durch Fraktionierung des bei der Chlorierung von N-Acyl-orthotoluidin entstandenen Chlorierungsgemisches nach entsprechender Verseifung gewonnen werden kann, gestaltet sich die Darstellung des l-Amino-2-brom-6methyl-benzols weitaus schwieriger.
So beschreiben zum Beispiel Nevile und Winter die Herstellung des 1 -Amino-2-brom-6-methyl-ben- zols in einem über mehrere Stufen laufenden Verfahren aus 3-Acetylamino-5-brom-toluol (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Band 13, Seite 1945). Burton, Hammond und Kenner erhalten dieselbe Verbindung in geringer Ausbeute aus o-Nitrotoluol über ein Merkurierungsprodukt (Journal of the Chemical Society (London) 1926, Seite 1802).
Ein weiteres vielstufiges, zu l-Acetylamino-2-brom6-methyl-benzol führendes, vom 2-Nitro-4-aminotoluol ausgehendes Verfahren beschreiben Kondo und Ishiwa (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Band 70 [1937], Seite 2436).
Es wurde nun gefunden, dass man zu l-Aminoacylamino-2-halogen-6-alkyl-benzolen, wobei die Aminogruppe primär oder sekundär sein kann, gelangt, wenn man l-Amino-4-nitro-6-alkyl-benzole halogeniert, die erhaltenen l-Amino-2-halogen-4- nitro-6-alkyl-benzole mit 1-4 Kohlenstoffatome enthaltenden Halogencarbonsäuren oder in gleicher Weise wie diese wirkenden Derivaten davon acyliert, die Umsetzungsprodukte zu l-Halogenacylamino-2halogen-4-amino-6-alkyl-benzolen reduziert, die Reduktionsprodukte diazotiert, entamidiert und die so gebildeten l-Halogenacylamino -2-halogen-6-alkyl- benzole mit Ammoniak oder primären Aminen umsetzt. Im Falle der Verwendung von Ammoniak kann die entstandene freie Aminogruppe monoalkyliert werden.
Als l-Amino-4-nitro-alkyl-benzole kommen solche in Betracht, die niedere Alkylreste, wie beispielsweise Methyl-, iaithyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylreste, enthalten. Als Halogen kommen Chlor oder Brom in Frage. Die Herstellung der l-Amino-2- halogen-4-nitro-6-alkyl-benzole erfolgt in bekannter Weise (vgl. z. B. Beilstein, Handbuch der Organischen Chemie, Band 12, Seite 849 und 851).
Als niedrigmolekulare Halogencarbonsäuren mit 1-4 C-Atomen seien beispielsweise genannt: Chloressigsäure, a-Chlor-propionsäure, fl-Chlor-propion- säure, a-, fl- oder y-Chlor-buttersäure sowie die entsprechenden Brom- oder Jodverbindungen. Zweckmässig verwendet man zur Acylierung Derivate der
Die Umsetzung der 1 -Amino-2-halogen-4-nitro-6- alkyl-benzole mit den Halogencarbonsäurederivaten wird zweckmässig durch Erhitzen der Komponenten in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel durchgeführt. Als solche kommen beispielsweise in Betracht: Aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Petroläther, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol u. a.
Man kann aber auch ohne Verwendung eines Verdünnungsmittels direkt mit einem Überschuss von beispielsweise Chloressigsäurechlorid arbeiten. Bei diesen Arbeitsweisen wird der entstehende Chlorwasserstoff durch Erhitzen ausgetrieben.
Naturgemäss sind bei der Reduktion der Nitrogruppe der in der ersten Stufe des Verfahrens erhaltenen 1 -Halogenacylamino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzole die Bedingungen so zu wählen, dass sowohl das an dem Kern gebundene Halogen wie auch das der Seitenkette nicht mit reduziert werden. Als Reduktionsmittel kommen bei einem solchen Verfahren zum Beispiel in Frage: Eisen ! Eisessig, Natriumdithionit. Besonders vorteilhaft ist die katalytische Hydrierung, die mit Raney-Nickel als Katalysator bei Zimmertemperatur oder bei mässig erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 30 bis 350, zweckmässig in einem Lösungsmittel, wobei man als solches vorteilhaft Methanol verwendet, durchgeführt wird.
Die Diazotierung der erhaltenen l-Halogenacyl amino-2-halogen-4-amino-6-alkylbenzole kann nach den üblichen Methoden, z. B. in wässrigem oder alkoholischem Medium, durchgeführt werden. In letzterem Falle wird sie am besten mit Isoamylnitrit vorgenommen, das in berechneter Menge zu einer auf 00 abgekühlten Suspension des Hydrochlorids der entsprechenden Amino-Verbindung in Gegenwart eines Überschusses von alkoholischer Salzsäure zugetropft wird. Die Entamidierung kann dann durch Erhitzen der alkoholischen Lösung des erhaltenen Diazoniumsalzes, vorteilhaft unter Zusatz von die Entamidierung begünstigenden Stoffen, beispielsweise von Formamid, erfolgen. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Diazotierung in wässriger Lösung in Gegenwart von Schwefelsäure in der üblichen Weise vorzunehmen.
Man kann dann anschliessend die Entamidierung zum l-Halo- genacylamino-2-halogen-6-alkyl-benzol glatt durchführen, wenn man zu der kalten Diazoniumsalzlösung einen Überschuss 50 0/obiger unterphosphoriger Säure zutropfen lässt. Die Bildung phenolischer Nebenprodukte wird dabei in engen Grenzen gehalten.
Was die Umsetzung der l-Halogenacylamino-2- halogen-6-alkylbenzole mit Ammoniak oder primären Aminen betrifft, so kann sie sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von Verdünnungsmitteln bei Zimmertemperatur oder auch bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Als Verdünnungsmittel seien beispielsweise genannt: Benzol, Toluol und Xylol. Die Umsetzung mit Ammoniak erfolgt am zweckmässigsten in einem Lösungsmittel, vorteilhaft in Methanol, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur. Soweit sich der Umsetzung noch eine Alkylierung anschliessen soll, kann diese in bekannter Weise, z. B. mit Alkylhalogeniden, durchgeführt werden.
Die erhaltenen Basen lassen sich mit Hilfe gewisser anorganischer oder organischer Säuren in die entsprechenden Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Halogenfettsäuren, wie Säurechloride, Säureanhydride, Säureester, vorzugsweise Chloressigsäurechlorid.
Als Amine kommen zum Beispiel in Frage: Monomethylamin, Monoäthylamin, Monopropylamin, Monobutylamin, Monoisobutylamin, Monohexylamin und Cyclohexylamin.
Die Reaktion verläuft zum Beispiel nach folgendem Schema:
EMI2.1
Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxy äthansulfonsäure, Acetursäure und Äthylendiamintetraessigsäure.
Es ist ausserordentlich überraschend, dass das beschriebene Verfahren in so glatter Reaktion und Lrmter Ausbeute zu den l-Aminoacylamino-2-halogen- 6-alkyl-benzolen führt, da es durchaus nicht zu erwarten war, dass bei der Reduktion der Nitrogruppe sowie bei der Entamidierung der diazotierten Verbindungen die Halogenatome, insbesondere das der Fettsäurekomponente, erhalten bleiben.
Die nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen sind hervorragende Anästhetica. Sie zeichnen sich durch ein rasches Eintreten der Schmerzunempfindlichkeit, durch die Tiefe der Anästhesie sowie durch ihre geringe Toxizität aus.
Beispiel a) Zu einer Suspension von 152 g 1-Amino-4- nitro-6-methyl-benzol in 3 Liter Wasser werden unter lebhaftem Rühren 168 g Brom innerhalb 45 Minuten zugetropft. Dann wird noch einige Zeit weitergerührt, über Nacht stehengelassen, abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das erhaltene rohe 1 -Amino-2-brnm-4-nitro-6-methyl-benzol wird aus Äthanol umkristallisiert. Es wird in langen goldgelben Nadeln erhalten, die bei 179 schmelzen. Ausbeute 160 g. b) Zu einer Suspension von 145 g fein gepulvertem 1-Amino-2-brom-4-nitro-6-methyl-benzol in 2 Liter Benzol werden 145 g Chloracetylchlorid zugegeben und das Gemisch unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Es entsteht unter Chlorwasserstoffentwicklung zunächst eine klare Lösung, aus der sich nach einiger Zeit Kristalle ausscheiden. Nach 1 ¸ stündigem Sieden kühlt man ab und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab. Das erhaltene l-(o,- Chlor-acetylamino)- 2-brom4-nitro -6- methyl-benzol schmilzt bei 207". Ausbeute 183 g. c) 30,6 g 1 -(rn-Chlor-acetylamino)-2-brom-4- nitro-6-methyl-benzol werden in 1,7 Liter Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei Zimmertemperatur hydriert. Nachdem die berechnete Menge (6,72 Liter) Wasserstoff aufgenommen worden ist, filtriert man vom Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Man erhält 18 g 1-(c,-Chlor-acetyl- amino)-2-brom-4-amino-6-methyl-benzol, das bei 163 bis 1640 schmilzt.
Durch Auflösen in Methanol und Versetzen der Lösung mit alkoholischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid der Base. d) 12,6 g fein gemahlenes 1-(c*-Chlor-acetyl- amino)-2-brom-4-amino-6-methyl-benzol-hydrochlorid werden in 75 cm3 Wasser, dem man 5 cm3 konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt hat, suspendiert. Unter Eiskühlung und Rühren lässt man langsam eine Lösung von 3 g Natriumnitrit in 15 cm3 Wasser zutropfen. Das Hydrochlorid geht allmählich in Lösung.
Nachdem die Diazotierung beendet ist, lässt man unter weiterem Rühren 70 cm3 50 500/o;ige unter- phosphorige Säure zutropfen. Unter Stickstoffentwicklung scheidet sich ein kristalliner Niederschlag von 1 -(w-Chlor-acetylamino)-2-brom-6-methyl-benzol aus, der nach Stehen über Nacht im Eisschrank abgesaugt und mit Wasser gewaschen wird. Ausbeute 10 g, Schmelzpunkt 136 bis 137". Nach Umkristallisieren einer Probe aus Isopropylalkohol schmilzt diese bei 143 . e) 10 g des rohen 1 -(w-Chlor-acetylamino) -2- brom-6-methyl-benzols werden in 100 cm3 n-Butylamin gelöst. Es tritt gelinde Erwärmung ein.
Man lässt über Nacht stehen, destilliert das überschüssige Butylamin im Vakuum ab und schüttelt den Rückstand mit einer Mischung von Äther und Natronlauge. Die Ätherlösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand von l-(Butylamino-acetylamino)-2-brom -6-methyl- benzol wird mit 2n-Salzsäure verrieben. Die erhaltenen Kristalle werden aus wenig Wasser unter Verwendung von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält 12 g 1-(Butylamino-acetylamino)-2-brom-6- methyl-benzol-hydrochlorid. Der Schmelzpunkt der reinen Substanz liegt bei 221".
Process for the preparation of basic substituted acid amides
It has already been proposed to produce l-aminoacylamino-2-halo-6-alkyl-benzenes, which have excellent local anesthetic properties, by acylating l-amino-2-halo-6-alkyl-henzenes with low molecular weight aminocarboxylic acids, or that the benzene derivatives mentioned are first reacted with low molecular weight halocarboxylic acids and ammonia, primary or secondary amines are allowed to act on the haloacylamides formed. The aminobenzenes substituted in the 2-position by halogen and in the 6-position by a lower alkyl radical used as starting material for this process are described in the literature, but their preparation is associated with certain difficulties.
While the l-amino-2-chloro-6-methyl-benzene is obtained by heating the 1-amino-2-dilor-6-methyl-benzenesulfonic acid (4) with 75% sulfuric acid to a higher temperature after the procedure described in patent no 218370 or can be obtained as a by-product by fractionation of the chlorination mixture formed in the chlorination of N-acyl-orthotoluidine after appropriate saponification, the preparation of the l-amino-2-bromo-6methyl-benzene is far more difficult.
For example, Nevile and Winter describe the production of 1-amino-2-bromo-6-methyl-benzene in a process running over several stages from 3-acetylamino-5-bromo-toluene (reports of the German Chemical Society, volume 13, page 1945). Burton, Hammond and Kenner obtain the same compound in low yield from o-nitrotoluene via a mercuration product (Journal of the Chemical Society (London) 1926, page 1802).
Another multi-stage process leading to l-acetylamino-2-bromo6-methylbenzene and starting from 2-nitro-4-aminotoluene is described by Kondo and Ishiwa (reports of the Deutsche Chemischen Gesellschaft, Volume 70 [1937], page 2436).
It has now been found that l-aminoacylamino-2-halo-6-alkyl-benzenes, where the amino group can be primary or secondary, is obtained if l-amino-4-nitro-6-alkyl-benzenes are halogenated, the resulting l-amino-2-halogen-4-nitro-6-alkyl-benzenes with 1-4 carbon atoms containing halocarboxylic acids or in the same way as these acting derivatives thereof acylated, the reaction products to l-haloacylamino-2halo-4-amino 6-alkylbenzenes are reduced, the reduction products are diazotized, deamidated and the l-haloacylamino -2-halo-6-alkylbenzenes thus formed are reacted with ammonia or primary amines. If ammonia is used, the free amino group formed can be monoalkylated.
Suitable l-amino-4-nitro-alkyl-benzenes are those which contain lower alkyl radicals, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl radicals. The halogen can be chlorine or bromine. The l-amino-2-halo-4-nitro-6-alkyl-benzenes are prepared in a known manner (cf., for example, Beilstein, Handbuch der Organischen Chemie, Volume 12, pages 849 and 851).
Examples of low molecular weight halocarboxylic acids with 1-4 carbon atoms are: chloroacetic acid, α-chloro-propionic acid, α-chloro-propionic acid, α-, α-chloro-butyric acid and the corresponding bromine or iodine compounds. It is useful to use derivatives of the acylation
The reaction of the 1-amino-2-halo-4-nitro-6-alkyl-benzenes with the halocarboxylic acid derivatives is expediently carried out by heating the components in a solvent or suspension medium. Examples of these are: aliphatic or aromatic hydrocarbons, for example petroleum ether, benzene, toluene or xylene, chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene and the like. a.
But you can also work directly with an excess of chloroacetic acid chloride, for example, without using a diluent. In these procedures, the hydrogen chloride produced is expelled by heating.
Naturally, when reducing the nitro group of the 1-haloacylamino-2-halogen-4-nitro-6-alkylbenzenes obtained in the first stage of the process, the conditions should be chosen so that neither the halogen bound to the core nor that of the side chain with be reduced. A possible reducing agent in such a process is, for example: iron! Glacial acetic acid, sodium dithionite. Particularly advantageous is the catalytic hydrogenation, which is carried out with Raney nickel as a catalyst at room temperature or at a moderately elevated temperature, for example from 30 to 350, advantageously in a solvent, methanol being advantageously used as such.
The diazotization of the l-haloacyl amino-2-halo-4-amino-6-alkylbenzenes obtained can be carried out by the customary methods, e.g. B. in an aqueous or alcoholic medium. In the latter case it is best carried out with isoamyl nitrite, which is added dropwise in a calculated amount to a suspension of the hydrochloride of the corresponding amino compound cooled to 00 in the presence of an excess of alcoholic hydrochloric acid. Deamidation can then be carried out by heating the alcoholic solution of the diazonium salt obtained, advantageously with the addition of substances which promote deamidation, for example formamide. It has proven particularly advantageous to carry out the diazotization in an aqueous solution in the presence of sulfuric acid in the customary manner.
The deamidation to the l-haloacylamino-2-halo-6-alkylbenzene can then be carried out smoothly if an excess of 50% of the above hypophosphorous acid is added dropwise to the cold diazonium salt solution. The formation of phenolic by-products is kept within narrow limits.
As far as the reaction of the 1-haloacylamino-2-halo-6-alkylbenzenes is concerned with ammonia or primary amines, it can be carried out either in the presence or in the absence of diluents at room temperature or at elevated temperature. Examples of diluents that may be mentioned are: benzene, toluene and xylene. The reaction with ammonia is most conveniently carried out in a solvent, advantageously in methanol, at room temperature or at an elevated temperature. If the reaction is to be followed by an alkylation, this can be done in a known manner, e.g. B. with alkyl halides.
The bases obtained can be converted into the corresponding salts with the aid of certain inorganic or organic acids. Examples of inorganic acids are: hydrohalic acids such as hydrochloric and hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and halogenated fatty acids such as acid chlorides, acid anhydrides, acid esters, preferably chloroacetic acid chloride.
Examples of possible amines are: monomethylamine, monoethylamine, monopropylamine, monobutylamine, monoisobutylamine, monohexylamine and cyclohexylamine.
The reaction proceeds, for example, according to the following scheme:
EMI2.1
Amidosulfonic acid. Examples of organic acids are: formic acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, lactic acid, oxyethanesulfonic acid, aceturic acid and ethylenediaminetetraacetic acid.
It is extremely surprising that the process described leads to the l-aminoacylamino-2-halo-6-alkyl-benzenes in such a smooth reaction and low yield, since it was by no means to be expected that in the reduction of the nitro group as well as in the Deamidation of the diazotized compounds, the halogen atoms, in particular that of the fatty acid component, are retained.
The compounds prepared by the method of the present invention are excellent anesthetics. They are characterized by a rapid onset of insensitivity to pain, the depth of the anesthesia and their low toxicity.
Example a) To a suspension of 152 g of 1-amino-4-nitro-6-methyl-benzene in 3 liters of water, 168 g of bromine are added dropwise over 45 minutes with vigorous stirring. Stirring is then continued for some time, left to stand overnight, filtered off with suction and washed with water. The crude 1-amino-2-brnm-4-nitro-6-methyl-benzene obtained is recrystallized from ethanol. It is obtained in long golden yellow needles that melt at 179. Yield 160g. b) 145 g of chloroacetyl chloride are added to a suspension of 145 g of finely powdered 1-amino-2-bromo-4-nitro-6-methyl-benzene in 2 liters of benzene and the mixture is heated to boiling under reflux.
A clear solution is formed with the evolution of hydrogen chloride, from which crystals separate out after a while. After 1 ¸ hour of boiling, the mixture is cooled and the crystals which have separated out are filtered off with suction. The 1- (o, - chloro-acetylamino) -2-bromo-4-nitro-6-methyl-benzene obtained melts at 207 ". Yield 183 g. C) 30.6 g 1 - (rn-chloro-acetylamino) -2 -bromo-4-nitro-6-methyl-benzene are dissolved in 1.7 liters of methanol and hydrogenated in the presence of Raney nickel at room temperature After the calculated amount (6.72 liters) of hydrogen has been absorbed, the catalyst is filtered off 18 g of 1- (c, -chloro-acetyl-amino) -2-bromo-4-amino-6-methyl-benzene, which melts from 163 to 1640, are obtained.
The hydrochloride of the base is obtained by dissolving in methanol and adding alcoholic hydrochloric acid to the solution. d) 12.6 g of finely ground 1- (c * -chloro-acetyl-amino) -2-bromo-4-amino-6-methyl-benzene hydrochloride are dissolved in 75 cm3 of water to which 5 cm3 of concentrated sulfuric acid has been added , suspended. A solution of 3 g of sodium nitrite in 15 cm3 of water is slowly added dropwise while cooling with ice and stirring. The hydrochloride gradually goes into solution.
After the diazotization has ended, 70 cm3 of 50,500 / o; hypophosphorous acid is added dropwise with further stirring. With evolution of nitrogen, a crystalline precipitate of 1 - (w-chloro-acetylamino) -2-bromo-6-methyl-benzene separates out, which is filtered off with suction after standing overnight in the refrigerator and washed with water. Yield 10 g, melting point 136 to 137 ". After a sample has been recrystallized from isopropyl alcohol, it melts at 143 n-Butylamine dissolved. Slight warming occurs.
It is left to stand overnight, the excess butylamine is distilled off in vacuo and the residue is shaken with a mixture of ether and sodium hydroxide solution. The ether solution is dried with potassium carbonate and concentrated. The residue obtained from 1- (butylamino-acetylamino) -2-bromo -6-methylbenzene is triturated with 2N hydrochloric acid. The crystals obtained are recrystallized from a little water using animal charcoal. 12 g of 1- (butylamino-acetylamino) -2-bromo-6-methylbenzene hydrochloride are obtained. The melting point of the pure substance is 221 ".