Verfahren zur Herstellung von Oxidosteroiden Gegenstand des vorliegenden Patentes ist. ein Verfahren zur Herstellung von 11,12ss- Oxido-steroiden, das dadurch gekennzeichnet. ist, dass man lla-Halogen-12f-oxysteroide mit. halogenwasserstoff-abspaltenden Mitteln be handelt.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 11a-Halogen-12ss-oxy-steroide können z. B. der Cyclopentanopolyhydrophenanthren- oder Polvhydrochrysenreihe angehören. Besondere Bedeutung kommt den Abkömmlingen des Spirostans, Allospirostans, Furostans, Allo- furostans, Cholans, Allocholans, Pregnans, Mlopregnans, Androstans und Testans zu.
Im übrigen können die Ausgangsstoffe im Kern oder in der Seitenkette substituiert sein, z. B. in 3,5,6,17,20- und/oder 21-Stellung durch freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, wie Aeyloxy-, z. B. Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxygruppen, durch Alkoxy-, z.
B. Methoxy- oder Äthoxygruppen, durch Halogenatome, durch acetalisierte Oxo- (rruppen, ferner durch freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Nitril- oder ver- esterte Carboxylgruppen oder durch eine Lacton-, z. B. Butenolidgruppe. Die Ausgangs stoffe können beliebige Konfigurationen auf weisen und auch Doppelbindungen, wie z. B. in 4,5-, 5,6- oder 20,22-Stellung, enthalten.
Die Ausgangsstoffe lassen sieh zum Beispiel nach dem Verfahren des Schweiz. Patentes Nr. 316023 gewinnen.
Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel verwendet man vorzugsweise Hydroxyde bzw. Oxyde von Metallen der ersten und zweiten Gruppe des periodischen Systems, z. B. Silber oxyd, ferner tertiäre Basen, wie Pyridin oder Collidin, oder Aluminiumoxyd. Dabei ist es zur Erzielung hoher Ausbeuten an 11,12ss Oxyden oft vorteilhaft, tertiäre Basen in Kombination mit einem der genannten ein- oder zweiwertigen Metallhydroxyde bzw. -oxyde anzuwenden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen 11,12ss-Oxido-steroide sind zum Teil neu, so z. B. die 11,12ss-Oxido-spirostane.
Die Verfahrensprodukte sollen als Zwi schenprodukte zur Herstellung von Heilmittel dienen.
In den folgenden Beispielen besteht zwi schen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubik zentimeter. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
Beispiel <I>1</I> Eine Lösung von 1,020 Gewichtsteilen rohem 3ss-Acetoxy-11a,23e-dibrom-12ss-oxy- 5a,22a-spirostan (hergestellt nach dein Ver fahren des Schweiz. Patentes Nr. 316023 in 19,4 Volumteilen wasserfreiem Pyridin) wird zusammen mit 1,5 Gewichtsteilen frisch ge fälltem und getrocknetem Silberoxyd während 22 Stunden im Dunkeln geschüttelt. Vom Silberoxyd wird alsdann unter Nachspülen mit Benzol und Äther abgenutscht und das Filtrat. im Vakuum eingedampft.
Den Rück stand löst man zur Naehacetylierung in 7,5 Volumteilen wasserfreiem Pyridin, ver- misclit mit 3,75 Vohimteilen Essigsäure ; anhydrid und lässt 16 Stunden bei Raumtem peratur stehen.
Die Mischung wird hierauf in kalte 2n-Schwefelsäure eingerührt, das Roh produkt in Äther-Benzol-Gemiseh (2: 1) auf genommen, die Extrakte mit 2n-Schwefel- säure, Wasser, 5o/oiger Natriumbicarbonat- lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther.
Man erhält als erste Fraktion 0,570 Ge- wiehtsteile (64,01/o d. Th.) 3ss-Acetoxy-11,12ss- oxido-235-brom-5a,22a-spirostan vom F. = 224 bis 228 (Zerr.). Aus der Mutterlauge lässt sich durch Einengen und Zugeben von Petrol- äther eine praktisch ebenso reine zweite Frak tion von 0,070 Gewichtsteilen (7,91/o d. Th.) vom F. = 223-228 (Zens.) gewinnen.
Das durch erneutes Umkristallisieren aus Äther erhaltene völlig reine Epoxyd schmilzt bei 231,5-233,5<B>0</B> (Zers.) ; [a] D = - 32 20 (c = 0,925 in Chloroform).
In analoger Weise lässt sich der 3a-Acet- oxy-lla-brom-12f-oxy-cholansäure-methylester durch Behandlung mit frisch gefälltem Sil beroxyd und Essigsäureanhydrid in wasser freiem Pyridin umsetzen.
Aus dem chromato- graphisch vorgereinigten Rückstand gewinnt man durch Umkristallisieren aus Ätlier-Petrol- äther in guter Ausbeute den 'oa-Acetoxy- 11,12ss-oxido-cholansäure-methylester vom F. = 150-152 . <I>Beispiel</I> Eine Lösung von 1,132 Gewichtsteilen 3ss-Acetoxy -lla,23e-dibrom-12ss-oxy-5a,22a- spirostan vom F.
= 205-206,5 (Zens.) in 21,5 Volumteilen wasserfreiem Pyridin wird zusammen mit 4,143 Gewichtsteilen frisch ge fälltem und getrocknetem Silberoxyd im Dun keln geschüttelt. Nach 48 Stunden gibt man weitere 2,072 Gewichtsteile Silberoxyd zu und setzt das Sehütteln zur Vervollständigung der Umsetzung noch 72 Stunden lang fort. Es wird alsdann vom Silberoxyd bzw. Silber bromid unter Nachspülen mit Benzol und Äther abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Zur Entfernung anor ganisclier Verunreinigungen behandelt man den in 30 Volumteilen Äther-Benzol-Gemisch (1 :1) ge lösten Rückstand mit 0,.5 Gewiehtsteilen Norit und filtriert vom Adsorptionsmittel ab. Die völlig blanke Lösung hinterlässt beim Ein dampfen ein farbloses Rohprodukt.
Durch Umkristallisieren aus Äther unter Verwen dung von Methylenehlorid als Lösungsver mittler werden insgesamt 0,897. Gewiehtsteile (90,21/1 d. Th.) völlig reines 3,ss Acetoxy- 11,12ss-oxido-23e-brom-5a,22a-spirostan vom F. = 231,5-233,5 (Zeiss.) erhalten.
<I>Beispiel 3</I> 0,980 Gewichtsteile 3a,20-Diacetoxy-lla- brom-12:ss-oxy-pregnan werden in 75 Volum- teilen Methanol gelöst und in Stickstoff atmosphäre mit 25 Volumteilen einer 2-mola- ren Lösung von Kaliunihydroxyd in Methanol vermischt.
Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur neutralisiert man das Reak- tionsgemiseh unter Rühren vorsichtig durch Zugabe von 25 Voluniteilen 2n-Salzsäur e, nutscht das ausgefallene Rohprodukt nach Zu satz von 10 Volumteilen Wasser ab, wäscht es mit Wasser sorgfältig aus und trocknet es im Vakuum über Phosphorpentoxyd. Die so erhaltenen 0,
632 Gewichtsteile (96% d. Th.) rohes 3a,20-Dioxy-11,12ss-oxiclo-pregnan sind praktiseh halogenfrei.
Process for the preparation of oxidosteroids is the subject of the present patent. a process for the preparation of 11,12ss-oxido-steroids, which is characterized. is that you can use lla-halogen-12f-oxysteroids. agents that split off hydrogen halides.
The 11a-halogen-12ss-oxy-steroids to be used as starting materials can, for. B. belong to the Cyclopentanopolyhydrophenanthren- or Polvhydrochrysenreihe. The derivatives of spirostane, allospirostane, furostane, allofurostane, cholans, allocholans, pregnans, mlopregnans, androstans and testans are of particular importance.
Otherwise, the starting materials can be substituted in the core or in the side chain, e.g. B. in 3,5,6,17,20- and / or 21-position by free or functionally modified oxy or oxo groups, such as aeyloxy, z. B. acetoxy, propionyloxy or benzoyloxy groups, by alkoxy, z.
B. methoxy or ethoxy groups, by halogen atoms, by acetalized oxo groups, also by free or functionally modified carboxyl groups, such as nitrile or esterified carboxyl groups, or by a lactone, e.g. butenolide group. The starting materials can have any configurations and also contain double bonds, such as, for example, in the 4,5-, 5,6- or 20,22-position.
The starting materials can be seen, for example, according to the Swiss method. Win patent No. 316023.
Hydroxides or oxides of metals of the first and second group of the periodic table, eg. B. silver oxide, also tertiary bases such as pyridine or collidine, or aluminum oxide. In order to achieve high yields of 11.12 pss oxides, it is often advantageous to use tertiary bases in combination with one of the monovalent or divalent metal hydroxides or oxides mentioned.
The 11,12ss-oxido-steroids obtainable by the present process are partly new, B. the 11,12ss-oxido-spirostane.
The process products are intended to serve as inter mediate products for the manufacture of therapeutic products.
In the following examples, the relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example <I> 1 </I> A solution of 1.020 parts by weight of crude 3ss-acetoxy-11a, 23e-dibromo-12ss-oxy-5a, 22a-spirostane (produced according to the method of Swiss patent no. 316023 in 19, 4 parts by volume of anhydrous pyridine) is shaken together with 1.5 parts by weight of freshly fallen and dried silver oxide for 22 hours in the dark. The silver oxide is then sucked off, rinsing with benzene and ether, and the filtrate. evaporated in vacuo.
For the near acetylation, the residue is dissolved in 7.5 parts by volume of anhydrous pyridine, mixed with 3.75 parts by volume of acetic acid; anhydride and let stand for 16 hours at room temperature.
The mixture is then stirred into cold 2N sulfuric acid, the crude product is taken up in ether-benzene mixture (2: 1), the extracts washed with 2N sulfuric acid, water, 50% sodium bicarbonate solution and water, and dried and evaporated. The residue crystallizes from ether.
The first fraction obtained is 0.570 parts by weight (64.01 / o d. Th.) 3ss-acetoxy-11,12ss-oxido-235-bromo-5a, 22a-spirostane from F. = 224 to 228 (distort.) . A practically just as pure second fraction of 0.070 parts by weight (7.91 / o of theory) of F. = 223-228 (cens.) Can be obtained from the mother liquor by concentrating and adding petroleum ether.
The completely pure epoxy obtained by renewed recrystallization from ether melts at 231.5-233.5 <B> 0 </B> (decomp.); [a] D = -3220 (c = 0.925 in chloroform).
The methyl 3a-acetoxy-lla-bromo-12f-oxy-cholanate can be converted in an analogous manner by treatment with freshly precipitated silver oxide and acetic anhydride in anhydrous pyridine.
The residue, which has been pre-purified by chromatography, is obtained in good yield by recrystallization from ether petroleum ether, the methyl acetoxy-11,12ss-oxido-cholanoate having a melting point of 150-152. <I> Example </I> A solution of 1.132 parts by weight of 3ss-acetoxy-lla, 23e-dibromo-12ss-oxy-5a, 22a-spirostane from F.
= 205-206.5 (Zens.) In 21.5 parts by volume of anhydrous pyridine is shaken together with 4.143 parts by weight of freshly fallen and dried silver oxide in the dark. After 48 hours, a further 2.072 parts by weight of silver oxide are added and the shaking is continued for 72 hours to complete the reaction. The silver oxide or silver bromide is then filtered off with suction while rinsing with benzene and ether and the filtrate is evaporated in vacuo.
To remove inorganic impurities, the residue dissolved in 30 parts by volume of ether-benzene mixture (1: 1) is treated with 0.5 parts by weight of Norit and the adsorbent is filtered off. The completely bare solution leaves a colorless crude product when it evaporates.
By recrystallization from ether using methylene chloride as a solubilizer, a total of 0.897. Parts by weight (90.21 / 1 d. Th.) Completely pure 3, ss acetoxy-11,12ss-oxido-23e-bromo-5a, 22a-spirostane from F. = 231.5-233.5 (Zeiss.) Obtained .
<I> Example 3 </I> 0.980 parts by weight 3a, 20-diacetoxy-llabrom-12: ss-oxy-pregnane are dissolved in 75 parts by volume of methanol and 25 parts by volume of a 2 molar solution in a nitrogen atmosphere of potassium hydroxide mixed in methanol.
After standing for 72 hours at room temperature, the reaction mixture is carefully neutralized with stirring by adding 25 parts by volume of 2N hydrochloric acid, the precipitated crude product is filtered off with suction after adding 10 parts by volume of water, it is carefully washed with water and dried in vacuo over phosphorus pentoxide . The thus obtained 0,
632 parts by weight (96% of theory) of crude 3a, 20-dioxy-11,12ss-oxiclo-pregnane are practically halogen-free.