Verfahren zur Herstellung von Dihydrostreptomyein Für die Herstellung von Dihydrostrepto- mycin durch Reduktion von Streptomycin wurden verschiedene Verfahren vorgeschla gen, z.
B. katalytische Hydrierung (brit. Pa tent Nr. 680369, französisches Patent Num mer 1046739, Schweizer Patente Nr.266994, 270458 und 270459), ferner elektrolytische Reduktion (DRP Nr. 882545, Ch. A. 46, 11589, 1952) und Reduktion mittels Alumi niumamalgam (Ch. A. 47, 8973, 1935).
Bei den meisten dieser bekannten Ver fahren sind kostspielige Katalysatoren bzw. besondere Einrichtungen, wie z. B. Hoch- drLickhydrierungs- oder .elektrolytischen Re duktionsapparate, erforderlich.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein überraschend einfaches und rasches Verfah ren zur Reduktion von Streptomycin zu Di- hydrostreptomycin, das durch die Verwen dung von komplexen Metallborhydriden als Reduktionsmittel gekennzeichnet ist. Das Streptomycin wird am besten gelöst bzw. suspendiert und dann mit dem komplexen Metallborhydrid versetzt. Die Reduktion verläuft rasch bei Zimmertemperatur und sogar bei niedrigeren Temperaturen.
Es ist vorteilhaft, den Verlauf der- Reduktion mit tels der Maltol-Reaktion zu kontrollieren (I. R-. Schenck und M. A. Spielmann, J. Am. Chem. Soc., 67, 2276, 1945) und die Red-Llk- tion so lange fortzusetzeny bis eine entnom- inene Probe diese Reaktion nicht mehr zeigt bzw. lediglich die Gegenwart von nicht mehr als 1-9-% nichtreduziertem Streptomycin anzeigt.
Als komplexe 3Ietallborhydride sind so wohl Alkali- wie Erdalkaliborhydride, z. B. Natrium-, Kalium- oder Alagnesiumborhy- drid, jedoch auch Trialkoxyborhydride, wie Natrium-Trimethoxyborhydrid, geeignet.
Als Lösungsmittel kommen alle diejenigen in Betracht, in welchen Streptomycin bzw. dessen Salze löslich sind, wie z. B. Wasser oder niedere aliphatische Alkohole, wie Me thanol bzw. Gemische niederer Alkohole. Die Reduktion kann auch in Suspension vor genommen werden, z. B. in äthanolischem Medium.
Die Reduktion kann innerhalb .eines brei ten pa-Bereiches durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es zweckmässig, bei pa:Werten über 7 zu arbeiten, da die komplexen Bor- hydride unter pg = 7 zur Zersetzung neigen.
Wenn man von Streptomycinsalzen ausgeht, ist es zweckmässig, den pH-Wert mittels Na triumhydroxyd bzw., wenn -Streptomycin- sulfat reduziert werden soll, mittels Baryt- wasser aaf px-Werte über 7 einzustellen, wo bei es vorteilhaft ist, den Wert von p$ = 12 nicht zu überschreiten, mit Rücksicht auf die Zersetzlichkeit der Base Streptomyein in stark alkalischem Medium.
Bei der Verwen- dung von Natrhunborhydrid als Reduktions mittel ist vorzugsweise in pH-Bereich von 7 bis 10 zu arbeiten, und es ist zweckmässig, den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zusatz von so viel Alkali zum Streptomycin- salz einzustellen, als eben erforderlich ist, um von den basischen Gruppen des Strepto- mycins die Methylaminogruppe freizusetzen.
Mit Rücksicht darauf, dass 1 g-Mol Na-BH4 5 g-Mol Aldehyd zu Alkohol zu redu zieren vermag, wird bei der Reduktion eine sehr geringe Menge Metallborhydrid ver braucht. Der vollständige Ablauf der Reduk- tion wird im allgemeinen durch einen gerin gen überschuss des R;eduktionsmittols ge währleistet.
Das Dihydrostreptomycin kann aus der erhaltenen Lösung sowohl in Form von Salzen, wie z. B. des Sulfates oder Chlor hydrates, wie auch der freien Base mit Hilfe der üblichen Methoden gewonnen werden. Wird Streptomycinsulfat als Ausgangsmate rial verwendet und die Reduktion im wässri- g.en Medium vorgenommen, kann in an sich bekannter Weise Dihydrostreptomycinsulfat in kristallinischer Form gewonnen werden.
Die Ausbeute ist praktisch theoretisch. Das Produkt enthält keine metallischen Ver unreinigungen, wie dies bei der katalytischen Hydrierung der Fall sein kann.
<I>Beispiele</I> 1. 51,0 g Streptomycinsulfat werden in 400 cm3 Wasser gelöst. Nach Zusatz von 100 ems 0,4n-Ba(OH)2-Lösung wird in das Reaktionsgemisch in Anteilen und im Laufe von 10 Minuten 0,75g NaBH4 eingetragen.
Nach Stehen von 10 Minuten zeigt :eine Probe keine Maltol-Reaktion. Hierauf wird der pH-Wert durch Zusatz von 86 ein'- n-Schwe- felsäure auf 4,5 eingestellt, das Gemisch vom ausgeschiedenen BaS04 filtriert und der Nie derschlag mit 2 X 50 em3 Wasser nach gewaschen. Das Filtrat wird mit Methanol versetzt, wobei man 48,7 g reines Dihydro- streptomycinsulfat gewinnt.
2. 5 g Streptomycinsulfat werden in 20 ems Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 12 ems 0,5n-Ba(0H)2 versetzt, worauf in das Gemisch 100 mg NaBH4 eingetragen werden. Nach 5 Minuten Stehen wird der PH-Wert der Lösung mittels n-H2S04 auf 4,5 .einge- stellt, vom Bariumsulfat filtriert und der Niederschlag mit etwas Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden in die siebenfache Menge Methanol eingegos sen, der Niederschlag filtriert, mit Methanol gewaschen und bei 60 C im Vakuum getrock net.
Man erhält 4,8g Dihydrostreptomycin- sulfat. Die Substanz zeigt keine Maltol- Reaktion.
3. 51,0 g Streptomyeinsiiilfat werden ge mäss Beispiel 1 behandelt, mit dem Unter schied, dass an Stelle von 0,75g NaBH4 1,1 g Iialiumborhydrid als Reduktionsmittel<I>ver-</I> wendet werden.
Ausbeute: 48,7 g Dihydrostreptomycin- sulfat.
4. 5 g Streptomycin - chlorhydrat werden in 50 eins Methanol gelöst und nach Zusatz von 1 ems 5n-Na0H mit 80 mg NaBH4 in Anteilen versetzt. Hierauf wird die Lösung mittels 5n-Salzsäure auf etwa. p$ 5 einge stellt, der Niederschlag filtriert und das Filtrat in 400 eins Aceton gegossen. Das da bei ausgeschiedene Dihydrostreptomycin- chlorhydratwird durch Filtrieren abgetrennt.
Process for the production of dihydrostreptomyein For the production of dihydrostreptomycin by reducing streptomycin, various processes have been proposed;
B. catalytic hydrogenation (British. Patent No. 680369, French patent number 1046739, Swiss patents Nos. 266994, 270458 and 270459), furthermore electrolytic reduction (DRP No. 882545, Ch. A. 46, 11589, 1952) and Reduction using aluminum amalgam (Ch. A. 47, 8973, 1935).
In most of these known Ver are expensive catalysts or special facilities such. B. high-pressure hydrogenation or .elektrolytischen reduction apparatus, required.
The invention now relates to a surprisingly simple and rapid method for reducing streptomycin to dihydrostreptomycin, which is characterized by the use of complex metal borohydrides as reducing agents. The streptomycin is best dissolved or suspended and then mixed with the complex metal borohydride. The reduction is rapid at room temperature and even at lower temperatures.
It is advantageous to control the course of the reduction by means of the maltol reaction (I. R-. Schenck and MA Spielmann, J. Am. Chem. Soc., 67, 2276, 1945) and the Red-Lection Continue until a sample taken no longer shows this reaction or only shows the presence of no more than 1-9% unreduced streptomycin.
As complex 3Ietallborhydride both alkali and alkaline earth borohydrides, z. B. sodium, potassium or aluminum borohydride, but also trialkoxyborohydrides, such as sodium trimethoxyborohydride, are suitable.
Suitable solvents are all those in which streptomycin or its salts are soluble, such as. B. water or lower aliphatic alcohols such as Me methanol or mixtures of lower alcohols. The reduction can also be taken in suspension, e.g. B. in ethanol medium.
The reduction can be carried out within a wide pa range. In general it is advisable to work with pa: values above 7, since the complex boron hydrides below pg = 7 tend to decompose.
If you start from streptomycin salts, it is advisable to adjust the pH value using sodium hydroxide or, if -streptomycin sulfate is to be reduced, using barite water aaf px values above 7, where it is advantageous to use the value of p $ = 12 should not be exceeded, taking into account the decomposition of the base streptomyein in a strongly alkaline medium.
When using sodium borohydride as a reducing agent, the pH range is preferably 7 to 10, and it is advisable to adjust the pH of the reaction mixture by adding as much alkali to the streptomycin salt as is necessary to release the methylamino group from the basic groups of streptomycin.
In view of the fact that 1 g-mol of Na-BH4 is able to reduce 5 g-mol of aldehyde to alcohol, a very small amount of metal borohydride is consumed during the reduction. The complete course of the reduction is generally guaranteed by a slight excess of the reducing agent.
The dihydrostreptomycin can be obtained from the solution obtained both in the form of salts, such as. B. the sulfate or chlorine hydrates, as well as the free base can be obtained using conventional methods. If streptomycin sulfate is used as the starting material and the reduction is carried out in an aqueous medium, dihydrostreptomycin sulfate can be obtained in crystalline form in a manner known per se.
The yield is practically theoretical. The product does not contain any metallic impurities, as can be the case with catalytic hydrogenation.
<I> Examples </I> 1. 51.0 g of streptomycin sulfate are dissolved in 400 cm3 of water. After adding 100 ems of 0.4n Ba (OH) 2 solution, 0.75 g of NaBH4 is introduced into the reaction mixture in portions over the course of 10 minutes.
After standing for 10 minutes: a sample shows no maltol reaction. The pH is then adjusted to 4.5 by adding 86 a-n-sulfuric acid, the mixture is filtered to remove the BaSO 4 which has precipitated and the precipitate is washed with 2 × 50 cm 3 of water. The filtrate is mixed with methanol, 48.7 g of pure dihydro-streptomycin sulfate being obtained.
2. 5 g of streptomycin sulfate are dissolved in 20 ems of water. The solution is mixed with 12 ems 0.5n-Ba (OH) 2, whereupon 100 mg NaBH4 are added to the mixture. After standing for 5 minutes, the pH of the solution is adjusted to 4.5 using n-H2S04, the barium sulfate is filtered off and the precipitate is washed with a little water. The filtrate and the washing solutions are poured into seven times the amount of methanol, the precipitate is filtered off, washed with methanol and getrock at 60 C in a vacuum.
4.8 g of dihydrostreptomycin sulfate are obtained. The substance shows no maltol reaction.
3. 51.0 g of streptomyein sulfate are treated according to Example 1, with the difference that instead of 0.75 g of NaBH4, 1.1 g of Iialium borohydride are used as the reducing agent.
Yield: 48.7 g of dihydrostreptomycin sulfate.
4. 5 g of streptomycin chlorohydrate are dissolved in 50% methanol and, after adding 1 ems of 5N NaOH, 80 mg of NaBH4 are added in proportions. The solution is then brought to about. p $ 5 is set, the precipitate is filtered and the filtrate is poured into 400 liters of acetone. The dihydrostreptomycin chlorohydrate which has separated out is separated off by filtration.