Verfahren zur Herstellung neuer Ester von Alkoholen der Steroidreihe
Bekanntlieh ist mit der Einführung von Säureresten in Alkohole bzw. Ketoalkohole der Steroidreihe im allgemeinen eine mehr oeler weniger grosse Wirksa. mlreitssteigerung verbunden So ist zum Beispiel das Testoste ronpropionat erheblieh wirksamer als das Testosteron selbst.
Man hat deswegen bis heute immer wieder versucht, durch die Herstel- lung neua. rtiger Ester eine Verbesserung der phvsiologisehen und physikalischen Eigen- schaft der betreffenden Hormone herbei zuführen, insbesondere hinsichtlich ihrer Los- liehkeit in Injektionsflüssigkeiten und einer Erhöhung ihrer Wirksamkeit bzw. Verlänge- rung der Wirkungsdauer. In neuester Zeit haben solche Ester erheblich an Interesse gewonnen, welche wegen ihres niedrigen Schmelzpunktes in flüssiger Form ohne wei- tere Verd nnung appliziert werden können und somit die Anlage grösserer Depots gestatten.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung einer neuen grippe von Estern von Alkoholen, zum Bei spiel von Ketoalkoholen, der Steroidreihe. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeiehnet, dass Alkohole der Steroidreihe, wie zum Beispiel Testosteron, Methylandro stena, iol, Desoxycorticosteron, Oestradiol, mit p-Ketosäuren verestert werden. Die neuen Ester zeichnen sich-wie gefunden wurdegegenüber den bislang dargestellten Estern durch versehiedene Vorteile aus. Bei teilweise iiberraschend hoher Wirksamkeit gestatten gerade sie auf Grund ihrer physikali- schen Eigenschaften eine parenterale Anwendung ohne Losungsmittel.
Sie stellen (offenbar wegen Keto-Enol-Tautomerie) durchweg ölige Substanzen dar, welche-als solche appliziert - gut verträglich sind, aber auch in Losung in den in der Hormontherapie übliehen Losimgsmitteln, mit denen sie unbegrenzt misehbar sind, ihre guten Eigenschaf- ten voll entfalten.
Die Veresterung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Be vorzugt ist die Methode der Umsteuerung, welehe beka. nntlich darin besteht, dass man die Ester von niedrigmolekularen Alkoholen, vorzugsweise Methyl-und Äthylester, einsetzt und so lange erhitzt, bis der bei der Reaktion freiwerdende Alkohol restlos abdestilliert ist.
Beispiel
Ein Gemisch von 1 g trockenem Testosteron und 60 cm3 Caprinoylessigester wird im Olbad von 10 (} unter vermindertem Druek erhitzt. Im Zuge der Umesterung geht das Testosteron in etwa 30 Minuten in Losung, wobei gleichzeitig das Abdestillieren des Äthylalkohols vonstatten geht. Die Reaktion ist naeh etwa 3 Stunden beendet. Anschlie- ssend d wird im Hochvakuum (bei etwa 10-3 mm Hg) der überschüssige Caprinoylessigester abdestilliert. Es hinterbleiben 1, 75 g eines schwach gelbgefÏrbten Íls. Diese Substanz kann für pharmazeutische Zwecke direkt benutzt werden.
Zur weiteren Reinigung wird in Äther aufgenommen und die Losung zunäehst mit viel Wasser und dann mit 5prozentigem Alkohol gewaschen. Nach der Reinigung über Aktivkohle erhält man 1, 55 g Testosteron caprinoyiacetat.
C31H48O4 ber. C 76, 81 H 9, 98 1/9 gef. C 716, 60 H 9, 97%
In analoger Weise lassen sich auch die folgenden Ester herstellen :
Testosteron-oenanthoyl-acetat
C. ber. C 75, 97 H 9,56% gef. C 76, 01 H 9, 50 ouzo
Testosteron-hexahydrobenzoyl-acetat
C28H40O4 ber. C 76, 32 H 9, 15% gef. C 76, 62 H 9, 09 /n
Testosteron-n-hexyl-acetyl-acetat C29H4404 ber. C 76, 27 H 9, 71% gef. C 76, 32 H 9, 69%
Testosteron-n-dodecylacetyl-acetat C35H5604 ber. C 77, 72 H 10, 44% gef.
C 77, 41 H 1-0, 50%
17-Methyl-androsten-5-diol-3¯,17¯ di-(oenanthoyl-acetat)
C38H60O6 ber. C 74,47 H 9,87% gef. C 74, 78 H 9, 99%
Testosteron-laurinoyl-acetat C33H52O4 ber. C 77, 29 H 10, 22"/o gef. C 77,06 H 10,18% 7'ests., osteron-palmitinoyl-acetat
C37H60O4 ber. C 78, 11 H 10, 63"/o gef. C 77,88 H 10,51%
Testosteron-pelargonoyl-acetat
C30H46O4 ber. C 76,55 H 9,85% gef. C 76 40 H 9, 92%
Desoxycorticasteron-oenanthoyl-acetat
C30H44O5 heur. C 74, 34 H 9, 1'5"/. gef. C 75,57 H 9,03%
Testosteron-undecylenoyl-acetat C32H4804 ber. C 77, 38 H 9, 7, 4 I/o gef.
C 77,15 H 9,62%
Oestradiol-butyryl-acetat
C28H42O4 ber. C 75,97 H 9, 56% gef. C 75,75 H 9,30% PATENTANSPR. UCH
Verfahren zur Herstellung neuer Ester, dadurch gekennzeichnet, da¯ man Alkohole der Steroidreihe mit/3-K¯tosäuren verestert.
Process for making new esters of steroid series alcohols
It is well known that the introduction of acid residues into alcohols or keto alcohols of the steroid series is generally more oil-less effective. For example, testosterone propionate is considerably more effective than testosterone itself.
For this reason, attempts have been made again and again to this day to create new a. Real esters bring about an improvement in the physiological and physical properties of the hormones in question, in particular with regard to their solubility in injection liquids and an increase in their effectiveness or lengthening of the duration of action. Recently, there has been a considerable increase in interest in esters which, because of their low melting point, can be applied in liquid form without further dilution and thus allow larger depots to be set up.
The subject of the present patent is a process for the preparation of a new flu esters of alcohols, for example of keto alcohols, the steroid series. The method according to the invention is characterized in that alcohols of the steroid series, such as testosterone, Methylandro stena, iol, deoxycorticosterone, estradiol, are esterified with p-keto acids. As has been found, the new esters are distinguished by various advantages over the esters presented so far. With their sometimes surprisingly high efficacy, precisely because of their physical properties they allow parenteral use without solvents.
They consist (apparently because of keto-enol tautomerism) consistently oily substances which - applied as such - are well tolerated, but also have their good properties in solution in the solvents used in hormone therapy, with which they can be measured indefinitely fully unfold.
The esterification can be carried out by methods known per se. The method of reversing is preferred, which is known. Specifically, the esters of low molecular weight alcohols, preferably methyl and ethyl esters, are used and heated until the alcohol liberated in the reaction is completely distilled off.
example
A mixture of 1 g of dry testosterone and 60 cm3 of caprinoyl acetic ester is heated in an oil bath of 10 (} under reduced pressure. In the course of the transesterification, the testosterone dissolves in about 30 minutes, with the ethyl alcohol being distilled off at the same time. The reaction is close After about 3 hours, the excess caprinoyl acetic ester is distilled off in a high vacuum (at about 10-3 mm Hg), leaving 1.75 g of a pale yellow oil. This substance can be used directly for pharmaceutical purposes.
For further purification, it is taken up in ether and the solution is first washed with plenty of water and then with 5 percent alcohol. After cleaning over activated charcoal, 1.55 g of testosterone caprinoyiacetate are obtained.
C31H48O4 calcd. C 76, 81 H 9, 98 1/9 found. C 716,60 H 9,97%
The following esters can also be prepared in an analogous manner:
Testosterone Oenantholy Acetate
C. calc. C 75.97, H 9.56% found. C 76.01 H 9.50 ouzo
Testosterone hexahydrobenzoyl acetate
C28H40O4 calcd. C 76, 32 H 9, 15% found. C 76.62 H 9.09 / n
Testosterone-n-hexyl-acetyl-acetate C29H4404 calc. C 76, 27 H 9, 71% found. C 76.32 H 9.69%
Testosterone n-dodecylacetyl acetate C35H5604 calc. C 77, 72 H 10, 44% found.
C 77.41 H 1-0.50%
17-methyl-androstene-5-diol-3¯, 17¯ di- (oenantholy acetate)
C38H60O6 calcd. C 74.47 H 9.87% found. C 74.78 H 9.99%
Testosterone laurinoyl acetate C33H52O4 ber. C 77, 29 H 10, 22 "/ o found. C 77.06 H 10.18% 7'ests., Osterone palmitinoyl acetate
C37H60O4 calcd. C 78.11 H 10.63 "/ o found. C 77.88 H 10.51%
Testosterone Pelargonoyl Acetate
C30H46O4 calcd. C 76.55 H 9.85% found. C 76 40 H 9.92%
Deoxycorticasterone enanthoxy acetate
C30H44O5 today. C 74.34 H 9.1'5 "/. Found C 75.57 H 9.03%
Testosterone undecylenoyl acetate C32H4804 calc. C 77, 38 H 9, 7, 4 I / o found.
C 77.15 H 9.62%
Estradiol butyryl acetate
C28H42O4 calcd. C 75.97 H 9, 56% found. C 75.75 H 9.30% PATENT APPLICATION UCH
Process for the production of new esters, characterized in that alcohols of the steroid series are esterified with / 3-k¯toic acids.