Verfahren zur Herstellung neuer chemotherapeutisch wirksamer Salze Durch die österreiehisehe Patentschrift Nr. 162304 sind wertvolle Therapeutika der
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in weleher R ein Wasserstoffatom, einen Atkyl-oder einen Arylrest bedeutet, bekannt yeworden. Die dort beschriebenen Alkali-und Erdalkalisalze der in Frage stehenden SÏuren haben leider den Naehteil, dass ihre wässerigen Losungen alkalisch reagieren und somit ihre chemotherapeutischen Anwen dungsmöglich- keiten stark eingesehränkt sind.
Durch E. L. Jackson [J. Am. Chem. Soc.
70, S. 680 (Febr. 1948)] wurde die Herstellung der beiden SÏuren N-[p-(p-Aminophenylsulfonyl)-phenyl]-glycin und N-[p-(p-Amino phenyl-sulfonyl)-phenyl]-3-alanin besehrieben, die er über ihre Pyridinsalze reinigte.
Da diese Pyridinsalze mit einem grossen Pyridinübersehuss hergestellt werden und ihre Reinigung durch Umkristallisieren aus Pyridin erfolgen muss, ist leicht einzusehen, dass diese Reinigung mit vielen Umständen (Pyri dinrückgewinnung usw.) verbunden ist, um so mehr, als bei der anschliessenden Zersetzung in die Säuren der anhaftende Pyridingeruch nur mit Mühe entfernt werden kann.
Es wurde nun gefnnden, dass man annähernd neutral reagierende, gut wasserlösliche und praktisch ungiftige Salze von Säuren der allgemeinen Formel
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in welcher R einen Alkylenrest bedetltet, erhält, wenn man sie mit Sauerstoff enthaltenden aliphatisehen Aminen umsetzt. Unter Sauerstoff enthaltenden Aminen sollen vor allem Alkanolamine, insbesondere Äthanol- amin, Dialkanolamine, insbesondere Diäthanolamin, Trialkanolamine und Morpholine ver standen werden.
Die neuen Salze bieten gegenüber den in der österreiehisehen Patentschrift Nr. 162304 und in J. Am. Chem. Soc. 70, S. 680 (1948) beschriebenen Alkali-, Erdalkali-und Pyridinsalzen den Vorteil, dass sie-besonders aus organischen Lösungsmitteln-sehr sehön und mit guter Ausbeute kristallisieren. Uber- raschenderweise hat sich dabei gezeigt, dass die aus den neuen Basensalzen zurückgewon- nenen Säuren reiner sind als die aus Alkali-, Erdalkali-oder Pyridinsalzen gewonnenen.
Diese erhöhte Reinheit der Säuren wirkt sich auch in einer verbesserten Verträglichkeit aus.
So kurde beispielsweise die Dosis tolerata maxima des ber das Natrium-oder das Pyridinsalz gereinigten 4-Amino-4'-carboxv- methylamino-diphenylsulfons bei subkutaner Verabreichung- an Ratten zu 5 bis 6 g/kg ermittelt. F r die gleiche, über das Morpholinoder das Diäthanolaminsalz gereinigte Säure wurde eine subkutane Dosis tolerata maxima von 8 bis 9 g/kg gefunden.
Die neuen Salze können-dank ihrer neutralen Reaktion-auch zu arzneilichen Zweeken, z. B. bei tuberkulösen Infektionen des Auges und bei Conjunctivitis granulosa (tracheomatosa) verwendet werden.
Beispiel 1
34 g 4-Amino-4'-carboxymethylamino-di phenvlsulfon imd 12, 1 g Diäthanolamin werden in 200 cm3 absolutem hei¯em ¯thanol gelost, mit Kohle kurz aufgekocht und hei¯ filtriert. Nach Kratzen, Impfen und 2stündi- gem em Stehen im Eissehrank wird das ausgefal- lene Salz abgenutscht. Es wird einmal aus 400 em3 absolutem Äthanol und etwas Kohle umkristallisiert, wobei man 21 g (das sind 46% der Theorie) reines, weisses Diäthanolaminsalz des 4 - Amino - 4' - carboxymethyl amino-diphenylsulfons gewinnt.
Das so hergestellte Salz liefert eine auch in dickeren Schichten (etwa 8 cm) farblose wässerige Losung. Es löst sich sehr leicht in Wasser, leicht in Methanol, weniger in Äthanol und wenig bis gar nicht in den übrigen organisehen Losungsmitteln.
Auch in analysenreinem Zustand weist das Salz keinen scharfen Schmelzpunkt auf ; dieser liegt je nach Aufheizgeschwindigkeit zwisehen 80 und 100¯ C.
Beispiel 2
20 g 4-Amino-4'-earboxymethylamino-diphenylsulfon und 5, 85 g Morpholin werden in 400 em3 Aceton in der im Beispiel 1 beschrie- benen Weise umgesetzt. Man erhält das Mor- pholinsalz in glänzenden, farblosen Nadeln, die sich sehr leieht in kaltem Wasser mit nahezu neutraler Reaktion losen. Das so erhal.tene Salz schmilzt bei 1. 33 bis 135 C unter Zersetzung. Die Auswage beträgt 23, 6 g, das sind 92 /o der Theorie.
Process for the preparation of new chemotherapeutically effective salts The Austrian patent specification No. 162304 provides valuable therapeutic agents
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in which R denotes a hydrogen atom, an alkyl or an aryl radical, has become known. The alkali and alkaline earth salts of the acids in question, which are described there, unfortunately have the disadvantage that their aqueous solutions have an alkaline reaction and thus their chemotherapeutic uses are greatly restricted.
By E. L. Jackson [J. At the. Chem. Soc.
70, p. 680 (Febr. 1948)] the preparation of the two acids N- [p- (p-aminophenylsulfonyl) -phenyl] -glycine and N- [p- (p-aminophenyl-sulfonyl) -phenyl] - 3-alanine, which he purified using their pyridine salts.
Since these pyridine salts are produced with a large excess of pyridine and their purification has to be carried out by recrystallization from pyridine, it is easy to see that this purification is associated with many circumstances (pyridine recovery, etc.), all the more so than with the subsequent decomposition into the acids the adhering pyridine smell can only be removed with difficulty.
It has now been found that approximately neutral reacting, readily water-soluble and practically non-toxic salts of acids of the general formula
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in which R denotes an alkylene radical, is obtained when it is reacted with oxygen-containing aliphatic amines. Oxygen-containing amines should be understood to mean, above all, alkanolamines, especially ethanolamine, dialkanolamines, especially diethanolamine, trialkanolamines and morpholines.
The new salts offer compared to those in Austrian Patent No. 162304 and in J. Am. Chem. Soc. 70, p. 680 (1948) described alkali, alkaline earth and pyridine salts have the advantage that they crystallize very beautifully and with good yield, especially from organic solvents. Surprisingly, it has been shown that the acids recovered from the new base salts are purer than those obtained from alkali, alkaline earth or pyridine salts.
This increased purity of the acids also results in improved tolerability.
For example, the dose tolerata maxima of the 4-amino-4'-carboxy-methylamino-diphenylsulfone purified via the sodium or pyridine salt was found to be 5 to 6 g / kg when administered subcutaneously to rats. A subcutaneous dose tolerata maxima of 8 to 9 g / kg was found for the same acid purified using the morpholine or the diethanolamine salt.
Thanks to their neutral reaction, the new salts can also be used for medicinal purposes, e.g. B. in tuberculous infections of the eye and in conjunctivitis granulosa (tracheomatosa).
example 1
34 g of 4-amino-4'-carboxymethylamino-diphenylsulfon and 12.1 g of diethanolamine are dissolved in 200 cm3 of absolute hot ethanol, briefly boiled with charcoal and filtered hot. After scratching, vaccinating and standing in the ice tank for 2 hours, the precipitated salt is sucked off. It is recrystallized once from 400 cubic meters of absolute ethanol and a little charcoal, 21 g (that is 46% of theory) of pure, white diethanolamine salt of 4-amino-4'-carboxymethylamino-diphenylsulfone being obtained.
The salt produced in this way provides a colorless aqueous solution even in thick layers (about 8 cm). It dissolves very easily in water, easily in methanol, less in ethanol, and little or not at all in the other organic solvents.
Even in an analytically pure state, the salt does not have a sharp melting point; Depending on the heating rate, this is between 80 and 100¯ C.
Example 2
20 g of 4-amino-4'-earboxymethylamino-diphenyl sulfone and 5.85 g of morpholine are reacted in 400 cubic meters of acetone in the manner described in Example 1. The morpholine salt is obtained in shiny, colorless needles, which can easily be dissolved in cold water with an almost neutral reaction. The salt obtained in this way melts at 1.33 to 135 C with decomposition. The weight is 23.6 g, which is 92% of theory.