Verfahren zur Herstellung von a-Halogen-ketalen von Steroiden Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von cyclsclien 3- Ketalen von Steroid-4-halogen-3,20-.diketonen, die das Kohlenstoffskelett des Pregnans be sitzen, d. h.
also von Steroid-4-halogen-3,20- diketonen mit blockierter 3-Ketognippe. Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, @dass man cyclische Diketale von 4-Chlor- oder 4-Broin-3,20-diketo-steroiden mit Pregnankohlenstoffskelett mit. einem sau ren hydrolysierenden Mittel behandelt,
um die 20-Keta. bg-ruppe in die 20-Ketobgruppe über zuführen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen entsprechen (abgesehen von all fälligen Siibstituenten und Doppelbindungen) folgender Formel:
EMI0001.0031
in der X Chlor oder Brom, R Wasserstoff oder eine Alkylgr@lppe, insbesondere eine nied- rige Alkylgruppe, wie z.
B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropy 1, Butyl, 1 Methyl propyl, Amyl, Hexyl und dergleichen, und n eine ganze Zahl, insbesondere 1 oder 2, bedeutet.
Von d lesen Verbindungen werden die aus 1,2 Alkandiolen gebildeten cyklisehen niedrigen Alkylen-ketale bevorzugt.
EMI0001.0054
Dem <SEP> Pregnankern <SEP> kann <SEP> Substituenten <SEP> wie
<tb> z. <SEP> B. <SEP> Keto-, <SEP> Hydroxyl-, <SEP> Acyloxy-, <SEP> Cardboxy oder <SEP> Carbalkoxygruppen <SEP> an <SEP> einem <SEP> oder <SEP> meh reren <SEP> Kohlenstoffatom <SEP> des <SEP> Pregnanskelettes
<tb> tragen, <SEP> z. <SEP> B.
<SEP> in <SEP> Stellung <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 11, <SEP> 12, <SEP> 17, <SEP> 2.1.
<tb> Zudem <SEP> können <SEP> Doppelbindungen <SEP> in <SEP> verschie denen <SEP> Stellungen <SEP> vorhanden <SEP> sein, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B.
<tb> in <SEP> Stellung <SEP> .6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9, <SEP> 11, <SEP> 14, <SEP> 15. <SEP> Die <SEP> besonders
<tb> bevorzugten <SEP> 4-Halogen-3-monoketale <SEP> sind <SEP> die jenigen, <SEP> in <SEP> denen <SEP> das <SEP> Pregnankohlenstoffske lett <SEP> in <SEP> 11-, <SEP> 17- <SEP> und <SEP> 21-Stellung <SEP> substituiert
<tb> ist, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 4-Ha@ogen-l1ss,17a-dioxy-pregnan 3,20-dion-3-monoketale, <SEP> 4-Halogen-21-brom-11 <SEP> ss;
<tb> 17a=diox5-pregnan-3,20-,dion-3-monoketale, <SEP> 4 Halogen-21 <SEP> -acyloxp-11ss,17a-idioxy-pregnan 3,2.0-dion-3 <SEP> monoketale, <SEP> 4-Halogen-11ss.,17a,21 trioxy-pregnan:-3,20-don-,-mon.oketale <SEP> und
<tb> dergleichen.
<tb>
Die <SEP> erfindungsgemäss <SEP> erhältlichen <SEP> neuen
<tb> Verbindungen <SEP> eignen <SEP> sich <SEP> für <SEP> die <SEP> Synthese
<tb> physiologisch <SEP> aktiver <SEP> Steroide, <SEP> wie <SEP> Cortison
<tb> und <SEP> von <SEP> 11,B-Oxy-steroid-en, <SEP> wie <SEP> Kendalls <SEP> Ver bindung <SEP> F, <SEP> unid <SEP> deren <SEP> Estern. <SEP> So <SEP> erhält <SEP> man z.
B. das Acetat von Kend'alls Verbindung F aus 4-Halogen-11ss,17a-dioxy-21-acetoxy-preg- nan-3,20-dion-3-monoketal, durch Behandlung mit 2,4-Dinitro-phenylhydrazin in Gegenwart von Schwefelsäure unter Bildung des 3-(2,4- Dinitro - phenylhydrazons) .
Abspaltung von Halogenwasserstoff unter Bildung einer Dop- pelbinditng zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 gibt 11ss,17a-Dioxy-21-.acetoxy-4- pregnen-3, 20-dion-3 - (2,4-dinitro-phenylhydra- zon). Nach Entfernung der Hydrazongruppe mit Brenztraiibensäure erhält man das Acetat von Kendalls Verbindung F.
Ausgehend von 4-Halogen-11ss,17a,21-trioxy-pregnan-3,20-dion- 3-monoketal erhält man in gleicher Weise wie oben die freie Verbindung F von Kendall. Andere erfindungsgemäss erhältliche Produkte sind ebenfalls von Interesse und lassen sich dem gleichen Reaktionstypus unterziehen.
Es ist überraschend, dass es gelingt, 3,20- Diketale von 4-Halogen-steroiden mit Pregnan- kohlenstoffskelett zu den entsprechenden 3- Monoketalen selektiv zu hydrolysieren, da es bekannt ist, dass Ketalgriippen gegen Säure- hydrolyse sehr empfindlich sind imd man er warten würde,
dass unter normalen Bedingun gen beide Ketalgruppen hydrolysiert würden. Es wurde jedoch gefunden, dass es möglich ist, vorzugsweise die 20-Ketalgi-Lippe zu ent fernen, wobei die 3-Ketalgruppe umverändert bleibt.
Dies ist offenbar dem Umstand zuzu- schreiben, dass die a-Halogen ketalgruppierun# stabiler ist als das Halogen oder die Ketal- gnippe allein.
Dieser Unterschied in der Re aktionsfähigkeit der 20-Ketal, und der a-Halo- gen-ketalgruppe ist sehr wichtig und von be trächtlicher technischer Bedeutung. Infolge dieser ungewöhnlichen Stabilität der a-Halo- gen ketalgruppierung kann man die Keto- gruppe in 20-Stelliing weiteren Reaktiven
un- terwerfen, so z. B. in eine Oxy- oder Acyl- oxygruppe überführen. Das Verfahren ist von besonderem Interesse bei 4-Halogen-3,20-di- ketalen von Steroiden mit einer Acetylseiten- kette (-COCH3)
in 17-SteUung des Steroid- kerns und bei solchen 4-Halogen-3,2-d'ilcetal- steroiden, die ausser der Acetylseitenkettss in 17-Stellung eine a-Hydroxylgnippe tragen.
Beispiele von als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren geeigneten Diketalen sind 4-Chlor-pregnan-3,20=dion-3,20-diketale, 4-Chlor-17a-oxy-pregnan-3,20-dion-3,20- diketale, 4-Chlor pregnan-3,11,20-trion-3,20-diketale, 4-Chlor-21-oxy-pregnan-3,20=dion-3,20-diketale, 4-Chlor-11. a-oxy-pregnan-3,20=dion-3,20- dik etale,
4-Chlor-llss-oxy-pregnan-3,20@dion-3,20- diketale, 4-Chlor-17a=oxy -pr egnan-3,11,20-trion-3,20- diketale, 4-Chlor-11.,a,17a dioxy-pregnan-3,20-dion-3,20- diketale, 4=Ch'lor-11ss,17a-dioxy-pregnan-3,20-dion-3,20- diketale, 4-Chlor-11 a-acetoxy-17a-oxy-pr egnan-3,20- dion-3,20-diketale,
4-Chlor-12-oxy pregnan-3,20-dion-3,20-diketale, 4-Chlor-1.2-acetoxy-pregnan-3,20-dion-3,20- diketale, 4-Clilor-11-pregnen-3,20-dion-3,20-,cliketale, 4-Chlor-9 (11)-pregnen-3,20 :dion-3,20-diketale, 4-Chlor-6-flxy-pregnan:3,20-dion-3,20-diketale, 4-Chlor-6-acetoxy-pregnan-3,20-dion 3,20- diketale, sowie die entsprechenden Brom verbindungen.
Die Ausgangsstoffe erhält man durch Um setzung der entsprechenden 4-Halogen-3,20- diketo-steroide mit Alkandiolen, vor allein Alkan-1,2-diolen oder Alkan-1,3-d@iolen, in Ge genwart einer Säure als Katalysator bei Tem peraturen unterhalb etwa 200 C, vorzugsweise am Rückfluss. Zur Durchführung der Reak tion wird die 4-Halogen-3,
20-diketoverbindung am besten mit mindestens der theoretischen Menge des Allian-1,2-diols oder Alkan-1,3=diols in einem organischen Lösungsmittel vermischt und auf eine Temperatur von etwa 20-200 C, vorzugsweise 20-150 C,
erwärmt.. Gewöhn lich verwendet man das Alkandiol in einem 1lberschuss von etwa 5-50 Mal pro Mol des Steroids. Die Reaktionsdauer ist nicht kritisch und kann von etwa einer bis etwa 24 Stunden betragen, je nach der Temperatur, dein Keta.- lisierungsmittel und dem Katalysator.
Man kann die Ketalbildung in irgend einem inerten organischen Lösungsmittel durchführen, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Petroläther, Äther oder der gleiehen.
Bevorzugt werden Lösungsmittel, die mit Wasser azeotrope Mischungen bilden, so dass,das bei der Reaktion entstandene Wasser bei ihrer Riickflusstemperatur aus der Mi schung entfernt werden kann. Aus diesem Grunde führt man die Reaktion gewöhnlich bei der Rückflusstemperatur der Mischung durch. Als Alkan-1,2-diole und Alkan-1,3-diole kommen z.
B. in Betracht Äthylen-glykol, Pro pan-1,2-diol, Propan-1,3-diol, Bitan-1,2-.diol, Peiltan-1,2-diol, 3-Methyl-pentaai-1,2-diol, Hexan-1,3-diol, Oetan-1,2-diol und dergleichen. Als Katalysator kann man z.
B. eine Mineral säure oder eine organische Sulfonsäure, wie m- und p-Toluolsulfosäure, NaphthalinssLilfo- Säure, Benzols-Li@lfosäure, o-Chlor-benzolsulfo- säure, Salzsäure und Schwefelsäure verwen den, wobei p-Toluolsulfosäure bevorzugt wird.
Ausser nach der eben beschriebenen l1-e- thode kann man die Diketale der 4-Halogen- 11ss-oxy-3,20=diketo-steroide auch .durch Re duktion von 3,20-Diketalen von 4-Halogen- 3,11,20-triketo-steroiden erhalten.
Zur Durch führung dieser Reduktion vermischt man zweckmässig ein Reduktionsmittel mit dem 11- Keto-steroid-3,20-diketal in einem inerten or ganischen Lösungsmittel. Als Reduktionsmittel kann man z. B. Li-Al-Hydrid, Li-B-Hydrid, Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, wie Platin und Raney-Nickel u. a. m. verwen den, wobei U-Al-hydrid bevorzugt wird. Als Lösungsmittel verwendet man z.
B. Äther, Benzol, Tetrahy drofuran, Petroläther Lind dergleichen. Gemäss einer bevorzugten Aus führungsform wird Li-Al-Hydrid mit einem organischen Lösungsmittel,, wie; z. B. Äther, ver mischt, Idas Steroicl z.
B. in Benzol gelöst und die beiden Man hält. die Temperatur der Mischung in, der Regel zvri- schen etwa 0 und 100 C, vorzugsweise zwi- sehen Zimmertemperatur und dem .Siede- punkt. Die Reduktion dauert etwa 30 Minu ten bis zu ss Stunden oder mehr,
vorzugsweise etwa 2 Stunden. Die Menge des Reduktions- mittels kann in weiten Grenzen wechseln, und man wendet -in der Regel einen wesentlichen Überschuss von bis zu 50 Mol auf 1 Mol Steroid an.
Ausser der 11-Ketogruppe können auch andere vorhandene reduzierbare Gruppen re- duziert werden, besonders wenn man mit gro ssem Reduktiousmitteliibers,chuss arbeitet.
Zur Hydrolyse der Ketalgruppe in 20- Stellung der 4-Halogen-3,20-diketal-gteroide löst man das Ausgangsmaterial vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel und setzt dieser Lösung mindestens die theoretische Menge, vorzugsweise aber ein Überschuss des Flydrolys,ierLuigsmitte% zu.
Das organische Lö sungsmittel kann entweder mit Wasser misch bar sein, wie z. B. Aceton, Methanol, Äthanol, Dioxan und dergleichen, oder mit Wasser nicht mischbar, wie Äther, Benzol, Chloro form, Hexan und,dergleichen. Wenn. das Lö sungsmittel wasserlöslich ist, findet die Re aktion in einem homogenen System statt,
.wäh rend bei Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln ein heterogenes Zweiphasensystem besteht, das gerührt werden muss, uni die Reaktionsteilnehmer miteinander in Kontakt zu bringen. Gewöhnlich arbeitet man bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 40 C, doch kann man auch bis auf 0 oder 100 C gehen.
Die Reaktionszeit ist nicht kri tisch und kann zwisehen etwa 1 und 24 Stun den liegen, je nach der Arbeitstemperatur und dem Hydrolysiermittel. Die Menge des verwendeten Hydrolysierungsmitteds kann in weiten Grenzen wechseln, da die Säure als Katalysator für die Reaktion wirkt. Man kann mit Spuren oder mit einem grossen Ü berschuss des Hydrolysiermittels arbeiten.
Man verwendet am besten eine starke Säure, wie z: B. H2S04, HCl, m- und p-TolLioLtilfo- säure, Naphthalinsi.lfosäure, Benzossulfosäure, o-Chlorbenzolsulfosäure, Trichl#or-essigsäure und dergleichen, wobei man H2S04 und IiCl bevorzugt.
Das saure Hydrolysiermittel wird in der Regel als verdünnte, wässrige Lösung und in schwachen Konzentratlünen verwendet. Säurekonzentrationen von etwa 0,1 biss zu etwa 20 % in .der Mischung werden bevorzugt; doch kann man auch höhere oder niedrigere Kon zentrationen anwenden.
Unter diesen Reak tionsbedingungen ist die a-Halogen-keta.l- gruppe stabil und bleibt unangegriffen, wäh rend die 20-Ketalgrwppe hydrolysiert wird.
Nach beendigter Hydrolyse kann das Pro dukt nach üblichen Methoden isoliert werden. Besteht die Mischung beispielsweise aus einer organischen und einer wässrigen Schicht, so wird die organische Schicht abgetrennt, die wässrige Schicht mit Äther extrahiert und die organischen Lösungen vereinigt.
Dann werden sie mit Wasser gewaschen, über Na2S0,1 ge- troch-net, filtriert und die Lösungsmittel ab destilliert. Der Rückstand kann dann aus den üblichen organischen Lösungsmitteln umkri stallisiert werden. Man kann die Isolierung auch so vornehmen, dass man das Reaktions gemisch mit.
Wasser verdünnt, bis die Kri stallisation des Produktes stattfindet. (xe- wünschtenfalls kann die Reinigung chromato- graphisch erfolgen.
Die Anwesenheit einer Carbonsäureester- gruppe oder Acyloxygruppe im Ausgangsma- terial ist nicht unerwünscht, da unter den Re- aktionsbedingungen keine merkliche Hydrolyse solcher Gruppen stattfindet. Wenn aber Hy drolyse eintritt, kann man die Estergruppe durch Veresterung leicht wieder herstellen.
<I>Beispiel 1</I> a) Eine Lösung von 25 g 3a,17a-Dioxy- pregnan-11,20-dion [Sarett, J. Am. Chem. Soc., 70,1454 (1948)] .in 380 cm3 tert: Butylalkohol. wird mit 5 ems konzentrierter HCl und 12 em3 Wasser vermischt und auf 15 C abgekühlt.
Dann gibt man 18 em3 (2,2 Moläqiüvalente) tert.-Biitylhypochlorit zu, worauf die Tempe ratur auf 26 C ansteigt. Die Reduktions- mischung wird 41/2 Stunden gerührt, obschon die indometrische Titration einer Probe schon nach 2 Stunden zeigt,
d'ass die Reaktion prak tisch beendet ist. Die flüchtigen Komponenten des Reaktionsgemisches werden unter vermin dertem Druck abdestilliert und es verbleiben 24,50 g 4-Chlor-17a-oxy-pregnan-3,11,20 trion vom Schmelzpunkt 220-225 C (ohne Reini gung) ; (a) D = -I-91 C (Aceton).
Die Aus beute entspricht 90,6 /o der Theorie unter Be- rücksichtigung der für die Titration entnom menen Proben.
Die entsprechende 4-Bromverbindung kann nach der Methode von Kritehevsky und Mit- arb. [J. Am. Chem. Soc. 74, 483 (1952) ] her gestellt werden.
<I>b)</I> Eine Lösung aus 5 g des nach a) er haltenen 4-Chlor-17a-oxy-pregnan-3,11,20- trions, 10 cm3 Äthylenglykol, 0,30 g p-Toluol- fililfosäure und 500 cm3 Benzol wird in einen mit Rückflusskühler und Wasserfänger ver- sehenen Kolben gebracht und unter Rühren am Rückfluss erhitzt.
Das gebildete Wasser destilliert mit. dem Benzol ab und wird im Wasserfänger gesammelt. Man kühlt ab, wäscht mit verdünnter Natriumbikarbonat- lösung und Wasser, trocknet und verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne. Der weisse kristalline Rückstand wird in 85 cm-' Äthy laceta-t gelöst ,und die Lösung gekühlt, bis Kristallisation eintritt..
Das kristalline 4- Chlor -1.7a-oxypregnan-3,11,20-trion-3,20-äthy- lenglykoldiketal wird -durch Filtration isoliert und wiegt 1,986 g; Schmelzpunkt 232-236 C. Durch Konzentration der Mutterlauge erhält man eine zweite Fraktionvon 1,928 g; Schmelz punkt 232-235 C.
Die beiden Fraktionen werden vereinigt und aus Methylenchlorid/ Hexan, Benzol und Ätht>lacetat in der an gegebenen Reihenfolge -umkristallisiert, wor auf man ein reines Produkt vom Schmelz punkt 239-242 C, (a) D = -I-55 C (Aceton), erhält.
Analyse: berechnet für 0'251:13706C1: C 64,02; H 7,95; C17,56 !0 gefunden: C 64,57; H7,86; <B>Cl</B> 7,55 /a c) Zu einer Lösung von 13g Li AI-Hydrid in 1 Liter wasserfreiem. Äther gibt man unter Rühren eine Lösung von 13,79 g .des nach b) erhaltenen 4-Chlor_-17a-oxy-pregnan-3,11,20- trion-3,20-äthylenglykol-diketals in 200 cm3 Benzol.
Man rührt eine Stunde bei Zimmer temperatur und erhitzt eine weitere Stunde am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird die Mischung durch vorsichtige Zugabe von <B>1.00</B> em3 Salzsäure in 150 cm3 Wasser hydro- lysiert. Man rührt mehrere Stunden bei Zim mertemperatur weiter und -trennt .dann die organische Schicht ab.
Die Wasserschicht wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit der organischen Schicht vereinigt, das Ganze mit Wasser und verdünnter Bikarbonat- lösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Riickstand wird mit Äther verrieben und ergibt, 8,38 g 4-Chlor-11ss,17a- dioxy-pregnan43,.20s-idion-3,20-äthylen glykol- diketal; Schmelzpunkt 212-218 C.
Aus der Äthermutterlauge gewinnt man noch weitere 1,51 g des Produlcbes. Mehrmaliges Umkristalli- siegen .aus @thylacetat/Hexan gibt ein gerei nigtes Produkt vom Schmelzpunkt 222-224 C.
Analyse: berechnet für C25H3906C1: C63,74; H8,35; C17,53%, gefunden:<B>063,80; H8,30;</B> C17,350/0 d) Eine Lösung von 1 g 4-Chlor-11p,17a- dioxy- pregnan@3,20-dion-3,20.-äthylenglykold2 ketal., hergestellt nach c) in 50 ems Aceton, das 10 cm3 Wasser und 0,1 cm3 Schwefelsäure enthält,
wird bei Zimmertemperatur 2 Stun- den stehengelassen. Die Lösung wird dann in einem Luftstrom konzentriert, mit Wasser ver dünnt und mit Äthylendichlarid extrahiert. Der Extrakt wird nach dem Trocknen über 80 g Florisil (Markenprodukt, Magnesitun- silikat.)
chromatographiert. Man elüiert mit Portionen von 80 em3 der unten angegebenen Lösungismittel.
EMI0005.0068
<U>Fraktion <SEP> Nr. <SEP> Lösungsmittel</U> <SEP> Rück<U>stan</U>d <SEP> mg
<tb> 1-3 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> 5
<tb> 4 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 4% <SEP> Aceton <SEP> 17
<tb> 5 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 4%.
<SEP> Aceton <SEP> 122
<tb> 6 <SEP> Äthylendichlo.rid <SEP> plus <SEP> 4% <SEP> Aceton <SEP> 180
<tb> 7 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> <B>6()/o</B> <SEP> Aceton <SEP> 286
<tb> 8 <SEP> Äthylendiehlärid <SEP> plus <SEP> <B>60/9</B> <SEP> Aceton <SEP> 130
<tb> 9 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 6% <SEP> Aceton <SEP> 39
<tb> 10 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 6% <SEP> Aceton <SEP> 17
<tb> 11-14 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 91/o.
<SEP> Aceton <SEP> 17
<tb> 15 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 20 <SEP> % <SEP> Aceton <SEP> 20
<tb> 16 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 201/o <SEP> Aceton <SEP> 12
<tb> 17-20 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 20% <SEP> Aceton <SEP> 9 Die Fraktionen 4-8 (708 mg) werden ver einigt und aus Äthylacetat/Hexan umkri- stallisiert. Man erhält 560 mg 4-Chlor-llss,17a- diaxy -:pregnan-3,20-dion-3-äthylenglykolketal; Schmelzpunkt 183-185 C.
Ein nochmaliges Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan er gibt ein reineres, bei 194-196 C schmelzen des Produkt (Zersetzung) ; (a) D3 = -I-82 C (Aceton).
Analyse: berechnet. für C23H3505C1: C64,70; H 8,26% gefunden: C 64,57; H 8,130/0 <I>Beispiel 2</I> Eine Mischung von 500 mg 4-Chlör-11ss, 17a-dioxy-pregnän-3,20-dion-3,20-äthylengly- koldiketal (hergestellt nach Beisspiel 1, a-c) in 25 cm3 Äther,
15 cm3 Wasser und 15 cm3 konzentrierter HCI wird bei Zimmertempera- tur 16 Stunden gerührt. Die Ätherphase wird abgetrennt, die Wasserphase zweimal mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte mit der Hauptätherphase vereinigt.. Die Äther lösung wird dann auf ein kleines Volumen eingeengt,
bis die Kristallisation beendet ist. Die Ausbeute an 4-Chlor-11ss,17a-dioxy-preg- nan - 3,20 - dion - 3 - äthylenglykolketal beträgt 300 mg vom Schmelzpunkt 174-192 C. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan er hält man 210 mg gereinigtes Produkt vom Schmelzpunkt 194-196 C.
Beispiel <I>3</I> Nach :dem Verfahren des Beispiels 1, d,
EMI0006.0013
oder <SEP> 2 <SEP> wird <SEP> 4-Brom-11ss,17a-dioxy-pregnan 3,20-.dion-3,20-äthylenglyko,Idiketa1 <SEP> (hergestellt
<tb> aus <SEP> 4-Brom-17a-ox.y-pregnan-3,11,20-trion, <SEP> ent sprechend <SEP> Beispiel <SEP> 1, <SEP> <I>a-c)</I> <SEP> zum <SEP> 4-Brom-1lp,
<tb> 17a-dioxy-pregnan-3,20-dion-3-äthylenglykol ketal <SEP> hydrolysiert.
<I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von 1.000 mg 4-Chlor-17a-oxy- pregnan-3,11,20-trion-3,20-äthylenglykoldiketal (hergestellt nach Beispiel 1 a und b), 4 em3 Wasser und einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure in 10 cm3 Aceton wird 24 Stun den bei Zimmertemperatur rltehengelassen. Dann wird mit Wasser verdünnt,
bis Kristalli- sation eintritt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Methylenchlorid/Hexan -umkristallisiert.. Man erhält gereinigtes 4- Chlor-17a-oxy pregnan-3,11,20-trion-3-äthylen- glykolketal (78 14); Schmelzpunkt 194-203 C; (a)2 = -I-83 C (Aceton).
Analyse: berechnet für
EMI0006.0046
C<B>#,</B>3H330501: <SEP> C <SEP> 65,00; <SEP> 11<B>7,82;</B> <SEP> Cl <SEP> 8,340/a
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 65,16; <SEP> H <SEP> 7,90; <SEP> Cl <SEP> 8,37% Die entsprechende 4-Bromverbindung er hält man nach dem gleichen Verfahren aus 4,Brom-"17a,- oxy@pregnan-3,11,20-trion-3,20- äthylenglykoddiketal.
In analoger Weise wie in den vorstehen den Beispielen kann man ausgehend von ent sprechenden 3,20-Diketalen auch andere Ste- roid-4-halogen-3-monoketale herstellen, wie z. B.
EMI0006.0058
4-Chlor-pregnan-3,20-dion-3-,propan-1,3-diol monoketal,
<tb> 4-Chlo-=pregnan-3,20-dion-3-octan-1,3-diol monoketal,
EMI0006.0059
4-Chlor@pregnan-3,20-dion-3-butan-1,2-diol monoketa'1,
<tb> 4-Chlor-17a-oxy-pregnan-3,20-:dion-3-äthylen glykol-monoketal,
<tb> 4-Chlor-17a-oxy-pregnan-3,20-dion-3-propan 1,2-diol-monoket,al,
<tb> 4-Chlor-17a-oxy-pr <SEP> egnan-3,20-dion-3-pentan 1,2-diol-monoketal,
<tb> 4-Chlor-.pregnan-3,11,20-trion-3-äthylenglykol monoketal,
<tb> 4-Chlor-pregnan-3,11,20-brion-3-b-ttan-1,3-:
diol m <SEP> onoketal,
<tb> 4-Chlor-21-oxy-pr <SEP> egnan-3,20-dion-3-äthvjen glykol-monketal,
<tb> 4-Chlor-lla-oxy-pregnan-3,20-dion-3-äthylen glykol-inonoketal,
<tb> 4-Chlor-lla-oxy-pregnan-3,20-dion-3-hexail 1,2@diol-monoketal,
<tb> 4-Chlor-11 <SEP> f-oxy-pregnan-3,20-dion-3-äthylen glykol-monoketal,
<tb> 4-Chlor-lla,17a-dioxy>-pregnan-3,20-dion-3 propan-1,2-diol-monoketal,
<tb> 4-Chlor-11.a,17a-dioxy-pr <SEP> egnan-3,20-dion-3 propan-1,3-diol-monoketal,
<tb> 4-Chlor-lla,17a-dioxy-pregnan-3,20-dion-3 b-it.an-l,2-diol-monoketal,
<tb> 4-Chlor-11 <SEP> a-acetox-,#r-17a-oxv <SEP> preman-3,20 clion-3-äthylenglykol-monoketal@,
<tb> 4-Chlor-lla-acetoxy-17a-oxy-pregnan-3,20 dion-3-b-ltan-1,3-diol-monoketal,
<tb> 4-Chlor-12-acetoxy <SEP> pregnan-3,20-dion-3-but,an 1,3-diol-monoketal, <SEP> .
<tb>
4-Chlor-12-acetoxy-pregnan-3,20-dion-3 äthy <SEP> lenglykol-monoketal,
<tb> 4-Chlor-6-acetoxy-pr <SEP> egnan-3,20-dion-3 äthylenglykol-monoketal,
<tb> 4-Chlor-11 <SEP> pregnen-3,20-dion-3-äthylenglykol monoketal,
<tb> 4-Chlor-9 <SEP> (11)-pregnen-3,20-dion-3-äthylen glykol-monoket.al <SEP> sowie <SEP> .die <SEP> entsprechenden
<tb> 4-B <SEP> rom-monoketale.
Aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen kann man ,die entsprechenden 21-Acyloxyv erbind-ingen erhalten, indem man die 21-Stellung bromiert und dann das Brom durch Umsetzung mit einem Alkalimetallsalz einer organischen Säure durch die Acylgruppe ersetzt.
Process for the preparation of α-halo-ketals of steroids The present invention relates to a process for the preparation of cyclic 3-ketals of steroid-4-halo-3,20-.diketones which have the carbon skeleton of the pregnane, i.e. H.
that is, from steroid 4-halogen-3,20-diketones with blocked 3-keto lip. The process according to the invention is characterized in that cyclic diketals of 4-chloro- or 4-broin-3,20-diketosteroids with a pregnane carbon skeleton are used. treated with an acidic hydrolyzing agent,
around 20 keta. Transfer the bg group to the 20-keto group.
The new compounds obtainable according to the invention correspond to the following formula (apart from any Siibstituenten and double bonds):
EMI0001.0031
in which X is chlorine or bromine, R is hydrogen or an alkyl group, in particular a lower alkyl group, such as.
B. methyl, ethyl, propyl, isopropy 1, butyl, 1 methyl propyl, amyl, hexyl and the like, and n is an integer, in particular 1 or 2, is.
Of these compounds, the lower cyclic alkylene ketals formed from 1,2 alkanediols are preferred.
EMI0001.0054
The <SEP> precursor <SEP> can have <SEP> substituents <SEP> such as
<tb> e.g. <SEP> B. <SEP> keto, <SEP> hydroxyl, <SEP> acyloxy, <SEP> cardboxy or <SEP> carbalkoxy groups <SEP> on <SEP> one <SEP> or <SEP> several < SEP> carbon atom <SEP> of the <SEP> pregnan skeleton
<tb> wear, <SEP> e.g. <SEP> B.
<SEP> in <SEP> position <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 11, <SEP> 12, <SEP> 17, <SEP> 2.1.
<tb> In addition, <SEP> <SEP> double bonds <SEP> can be present in <SEP> different <SEP> positions <SEP> <SEP>, <SEP> like <SEP> e.g. <SEP> B.
<tb> in <SEP> position <SEP> .6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9, <SEP> 11, <SEP> 14, <SEP> 15. <SEP> The <SEP > especially
<tb> preferred <SEP> 4-halogen-3-monoketal <SEP> are <SEP> the ones <SEP> in <SEP> where <SEP> the <SEP> pregnant carbon skeleton <SEP> in <SEP> 11- , <SEP> 17- <SEP> and <SEP> 21-position <SEP> substituted
<tb> is, <SEP> like <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> 4-Ha @ ogen-l1ss, 17a-dioxy-pregnane 3,20-dione-3-monoketale, <SEP> 4-halo-21-bromo-11 <SEP> ss;
<tb> 17a = diox5-pregnane-3,20-, dione-3-monoketale, <SEP> 4 halogen-21 <SEP> -acyloxp-11ss, 17a-idioxy-pregnane 3,2,0-dione-3 <SEP> monoketale, <SEP> 4-halogen-11ss., 17a, 21 trioxy-pregnane: -3,20-don -, - mon.oketale <SEP> and
<tb> like that.
<tb>
The <SEP> according to the invention <SEP> available <SEP> new
<tb> compounds <SEP> are <SEP> suitable <SEP> for <SEP> the <SEP> synthesis
<tb> physiologically <SEP> active <SEP> steroids, <SEP> like <SEP> cortisone
<tb> and <SEP> from <SEP> 11, B-Oxy-steroid-s, <SEP> like <SEP> Kendall's <SEP> connection <SEP> F, <SEP> unid <SEP> their <SEP> Esters. <SEP> So <SEP> you get <SEP> z.
B. the acetate of Kend'alls compound F from 4-halogen-11ss, 17a-dioxy-21-acetoxy-preg-nan-3,20-dione-3-monoketal, by treatment with 2,4-dinitro-phenylhydrazine in Presence of sulfuric acid with formation of the 3- (2,4-dinitro-phenylhydrazone).
Elimination of hydrogen halide with the formation of a double bond between carbon atoms 4 and 5 gives 11ss, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3, 20-dione-3 - (2,4-dinitro-phenylhydrazone) . Removal of the hydrazone group with pyruvic acid gives the acetate of Kendall's compound F.
Starting from 4-halogen-11ss, 17a, 21-trioxy-pregnane-3,20-dione-3-monoketal, the free compound F from Kendall is obtained in the same way as above. Other products obtainable according to the invention are also of interest and can be subjected to the same type of reaction.
It is surprising that it is possible to selectively hydrolyze 3,20-diketals of 4-halogen steroids with a pregnane carbon skeleton to give the corresponding 3-monoketals, since it is known that ketal groups are very sensitive to acid hydrolysis and that they are would wait
that under normal conditions both ketal groups would be hydrolyzed. However, it has been found that it is possible to remove preferably the 20-ketalgi lip, the 3-ketal group remaining changed.
This is apparently due to the fact that the α-halo ketal group is more stable than the halogen or the ketal group alone.
This difference in the reactivity of the 20-ketal and the a-halo-ketal group is very important and of considerable technical importance. As a result of this unusual stability of the a-halogen ketal grouping, the keto group can be further reactive in 20-position
subject, so z. B. into an oxy or acyl oxy group. The method is of particular interest in 4-halo-3,20-di-ketals of steroids with an acetyl side chain (-COCH3)
in the 17-position of the steroid nucleus and in those 4-halogen-3,2-d'ilcetal steroids which, in addition to the acetyl side chain, have an α-hydroxyl group in the 17 position.
Examples of diketals suitable as starting materials for the present process are 4-chloro-pregnane-3,20 = dione-3,20-diketals, 4-chloro-17a-oxy-pregnane-3,20-dione-3,20-diketals , 4-chloro pregnane-3,11,20-trione-3,20-diketale, 4-chloro-21-oxy-pregnane-3,20 = dione-3,20-diketale, 4-chloro-11. a-oxy-pregnan-3.20 = dione-3.20- dik etale,
4-chloro-llss-oxy-pregnan-3,20 @ dione-3,20-diketale, 4-chloro-17a = oxy-pregnan-3,11,20-trione-3,20-diketale, 4-chloro -11., A, 17a dioxy-pregnane-3,20-dione-3,20- diketale, 4 = Ch'lor-11ss, 17a-dioxy-pregnane-3,20-dione-3,20- diketale, 4 -Chlor-11 a-acetoxy-17a-oxy-pregnan-3,20-dione-3,20-diketale,
4-chloro-12-oxy pregnane-3,20-dione-3,20-diketale, 4-chloro-1,2-acetoxy-pregnane-3,20-dione-3,20-diketale, 4-Clilor-11-pregnen -3,20-dione-3,20-, cliketale, 4-chloro-9 (11) -pregnen-3,20: dione-3,20-diketale, 4-chloro-6-flxy-pregnane: 3.20 -dione-3,20-diketals, 4-chloro-6-acetoxy-pregnane-3,20-dione 3,20- diketals, and the corresponding bromine compounds.
The starting materials are obtained by reacting the corresponding 4-halo-3,20-diketo-steroids with alkanediols, especially alkane-1,2-diols or alkane-1,3-d @ iols, in the presence of an acid as a catalyst at temperatures below about 200 ° C., preferably at reflux. To carry out the reac tion, the 4-halogen-3,
20-diketo compound is best mixed with at least the theoretical amount of the allian-1,2-diol or alkane-1,3 = diol in an organic solvent and heated to a temperature of about 20-200 C, preferably 20-150 C,
The alkanediol is usually used in an excess of about 5-50 times per mole of the steroid. The reaction time is not critical and can be from about one to about 24 hours, depending on the temperature, your Keta.- lisierungsmittel and the catalyst.
You can carry out the ketal formation in any inert organic solvent, such as. B. benzene, toluene, xylene, methylene chloride, petroleum ether, ether or the same.
Preference is given to solvents which form azeotropic mixtures with water, so that the water formed in the reaction can be removed from the mixture at its reflux temperature. For this reason, the reaction is usually carried out at the reflux temperature of the mixture. As alkane-1,2-diols and alkane-1,3-diols, for.
B. Consider ethylene glycol, propane-1,2-diol, propane-1,3-diol, bitane-1,2-diol, Peiltan-1,2-diol, 3-methyl-pentaai-1, 2-diol, hexane-1,3-diol, oetane-1,2-diol and the like. The catalyst can be, for.
B. a mineral acid or an organic sulfonic acid, such as m- and p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, o-chlorobenzenesulfonic acid, hydrochloric acid and sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid being preferred.
In addition to the 11 method just described, the diketals of 4-halo-11ss-oxy-3.20 = diketo-steroids can also be obtained by reducing 3,20-diketals from 4-halo-3, 11, Get 20 triketo steroids.
To carry out this reduction, it is advisable to mix a reducing agent with the 11-keto-steroid-3,20-diketal in an inert organic solvent. The reducing agent can be, for. B. Li-Al hydride, Li-B hydride, hydrogen in the presence of catalysts such as platinum and Raney nickel and the like. a. m. use the, whereby U-Al hydride is preferred. The solvent used is, for.
B. ether, benzene, Tetrahy drofuran, petroleum ether and the like. According to a preferred embodiment, Li-Al hydride with an organic solvent, such as; z. B. ether, mixed ver, Idas Steroicl z.
B. dissolved in benzene and the two man holds. the temperature of the mixture, generally between about 0 and 100 ° C., preferably between room temperature and the boiling point. The reduction takes about 30 minutes to three hours or more,
preferably about 2 hours. The amount of reducing agent can vary within wide limits, and a substantial excess of up to 50 mol to 1 mol of steroid is generally used.
In addition to the 11-keto group, other reducible groups that are present can also be reduced, especially if one works with a large excess of reducing agent.
To hydrolyze the ketal group in the 20-position of the 4-halo-3,20-diketal-gteroids, the starting material is preferably dissolved in an organic solvent and at least the theoretical amount, but preferably an excess of Flydrolys%, is added to this solution.
The organic solvent can either be miscible with water, such as. B. acetone, methanol, ethanol, dioxane and the like, or immiscible with water, such as ether, benzene, chloro form, hexane and the like. If. the solvent is water-soluble, the reaction takes place in a homogeneous system,
.wäh rend when using water-immiscible solvents there is a heterogeneous two-phase system that has to be stirred in order to bring the reactants into contact with one another. Usually you work at temperatures between about 20 and 40 C, but you can also go down to 0 or 100 C.
The reaction time is not critical and can be between 1 and 24 hours, depending on the working temperature and the hydrolyzing agent. The amount of hydrolyzing agent used can vary within wide limits, since the acid acts as a catalyst for the reaction. You can work with traces or with a large excess of the hydrolyzing agent.
It is best to use a strong acid, such as, for example, H2SO4, HCl, m- and p-TolLioLtilfosäure, naphthalenesulfonic acid, benzosulfonic acid, o-chlorobenzenesulfonic acid, trichloroacetic acid and the like, with H2S04 and IICl being preferred .
The acidic hydrolyzing agent is usually used as a dilute, aqueous solution and in weak concentrate lines. Acid concentrations from about 0.1 to about 20% in the mixture are preferred; but one can also use higher or lower concentrations.
Under these reaction conditions, the a-halo-keta.l group is stable and remains unaffected while the 20-ketal group is hydrolyzed.
After the hydrolysis has ended, the product can be isolated by customary methods. If the mixture consists, for example, of an organic and an aqueous layer, the organic layer is separated off, the aqueous layer is extracted with ether and the organic solutions are combined.
Then they are washed with water, dried over Na2S0.1, filtered and the solvents are distilled off. The residue can then be recrystallized from the usual organic solvents. You can also make the isolation so that you mix the reaction with.
Diluted water until crystallization of the product takes place. (If desired, the purification can be carried out chromatographically.
The presence of a carboxylic ester group or acyloxy group in the starting material is not undesirable, since no noticeable hydrolysis of such groups takes place under the reaction conditions. But if Hy drolysis occurs, you can easily restore the ester group by esterification.
<I> Example 1 </I> a) A solution of 25 g of 3a, 17a-dioxy-pregnane-11,20-dione [Sarett, J. Am. Chem. Soc., 70, 1454 (1948)]. In 380 cm3 of tert: butyl alcohol. is mixed with 5 ems of concentrated HCl and 12 em3 of water and cooled to 15 C.
Then 18 em3 (2.2 molar equivalents) of tert-biityl hypochlorite are added, whereupon the temperature rises to 26 C. The reduction mixture is stirred for 41/2 hours, although the indometric titration of a sample shows after just 2 hours
d'ass the reaction is practically over. The volatile components of the reaction mixture are distilled off under reduced pressure and there remain 24.50 g of 4-chloro-17a-oxy-pregnane-3,11,20 trione with a melting point of 220-225 ° C. (without cleaning); (a) D = -I-91 C (acetone).
The yield corresponds to 90.6 / o of theory, taking into account the samples taken for the titration.
The corresponding 4-bromine compound can by the method of Kritehevsky and Mit arb. [J. At the. Chem. Soc. 74, 483 (1952)].
<I> b) </I> A solution of 5 g of the 4-chloro-17a-oxy-pregnane-3,11,20-trione obtained according to a), 10 cm3 ethylene glycol, 0.30 g p-toluene Fililfonic acid and 500 cm3 of benzene are placed in a flask equipped with a reflux condenser and water trap and heated to reflux while stirring.
The water formed also distills. the benzene and is collected in the water trap. It is cooled, washed with dilute sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated to dryness under reduced pressure. The white crystalline residue is dissolved in 85 cm- 'Ethy laceta-t, and the solution is cooled until crystallization occurs.
The crystalline 4-chloro -1.7a-oxypregnan-3,11,20-trione-3,20-ethylenglykoldiketal is isolated by filtration and weighs 1.986 g; Melting point 232-236 C. Concentration of the mother liquor gives a second fraction of 1.928 g; Melting point 232-235 C.
The two fractions are combined and recrystallized from methylene chloride / hexane, benzene and Ätht> lacetat in the order given, whereupon a pure product with a melting point of 239-242 C, (a) D = -I-55 C (acetone ), receives.
Analysis: Calculated for 0.251: 13706C1: C, 64.02; H 7.95; C17.56! 0 Found: C 64.57; H7.86; <B> Cl </B> 7.55 / a c) To a solution of 13g Li Al hydride in 1 liter of anhydrous. A solution of 13.79 g of the 4-chloro-17a-oxy-pregnane-3,11,20-trione-3,20-ethylene glycol diketal in 200 cm3 of benzene obtained according to b) is added to ether.
The mixture is stirred for one hour at room temperature and refluxed for a further hour. After cooling, the mixture is hydrolyzed by carefully adding 1.00 em3 hydrochloric acid in 150 cm3 water. Stirring is continued for several hours at room temperature and then the organic layer is separated off.
The water layer is extracted with methylene chloride, the extract combined with the organic layer, the whole thing washed with water and dilute bicarbonate solution, dried and evaporated to dryness. The residue is triturated with ether and gives 8.38 g of 4-chloro-11ss, 17a-dioxy-pregnane43, .20s-idione-3,20-ethylene glycol diketal; Melting point 212-218 C.
A further 1.51 g of the product are obtained from the ether mother liquor. Repeated recrystallization from @ thylacetate / hexane gives a purified product with a melting point of 222-224 C.
Analysis: Calculated for C25H3906C1: C63.74; H8.35; C17.53%, found: <B> 063.80; H8,30; </B> C17,350 / 0 d) A solution of 1 g of 4-chloro-11p, 17a-dioxy-pregnane @ 3,20-dione-3,20.-ethylene glycol2 ketal., Prepared according to c ) in 50 ems acetone, which contains 10 cm3 water and 0.1 cm3 sulfuric acid,
is left to stand at room temperature for 2 hours. The solution is then concentrated in a stream of air, diluted with water and extracted with ethylenedichlaride. After drying, the extract is poured over 80 g of Florisil (branded product, magnesite silicate.)
chromatographed. It is eluted with portions of 80 cm3 of the solvents given below.
EMI0005.0068
<U> Fraction <SEP> No. <SEP> Solvent </U> <SEP> Return <U> stan </U> d <SEP> mg
<tb> 1-3 <SEP> ethylene dichloride <SEP> 5
<tb> 4 <SEP> ethylene dichloride <SEP> plus <SEP> 4% <SEP> acetone <SEP> 17
<tb> 5 <SEP> ethylene dichloride <SEP> plus <SEP> 4%.
<SEP> acetone <SEP> 122
<tb> 6 <SEP> ethylene dichloride <SEP> plus <SEP> 4% <SEP> acetone <SEP> 180
<tb> 7 <SEP> ethylene dichloride <SEP> plus <SEP> <B> 6 () / o </B> <SEP> acetone <SEP> 286
<tb> 8 <SEP> Ethylene dehydrating agent <SEP> plus <SEP> <B> 60/9 </B> <SEP> Acetone <SEP> 130
<tb> 9 <SEP> ethylene dichloride <SEP> plus <SEP> 6% <SEP> acetone <SEP> 39
<tb> 10 <SEP> ethylene dichloride <SEP> plus <SEP> 6% <SEP> acetone <SEP> 17
<tb> 11-14 <SEP> ethylene dichloride <SEP> plus <SEP> 91 / o.
<SEP> acetone <SEP> 17
<tb> 15 <SEP> ethylene dichloride <SEP> plus <SEP> 20 <SEP>% <SEP> acetone <SEP> 20
<tb> 16 <SEP> ethylene dichloride <SEP> plus <SEP> 201 / o <SEP> acetone <SEP> 12
<tb> 17-20 <SEP> ethylene dichloride <SEP> plus <SEP> 20% <SEP> acetone <SEP> 9 The fractions 4-8 (708 mg) are combined and recrystallized from ethyl acetate / hexane. 560 mg of 4-chloro-llss, 17adiaxy-: pregnane-3,20-dione-3-ethylene glycol ketal are obtained; Melting point 183-185 C.
Another recrystallization from ethyl acetate / hexane gives a purer product, melting at 194-196 C (decomposition); (a) D3 = -I-82 C (acetone).
Analysis: calculated. for C23H3505C1: C64.70; H 8.26% Found: C 64.57; H 8.130 / 0 <I> Example 2 </I> A mixture of 500 mg 4-chlorine-11ss, 17a-dioxy-pregnan-3,20-dione-3,20-ethylene glycol (prepared according to Example 1, ac ) in 25 cm3 ether,
15 cm3 of water and 15 cm3 of concentrated HCl are stirred at room temperature for 16 hours. The ether phase is separated off, the water phase is extracted twice with ether and the ether extracts are combined with the main ether phase. The ether solution is then concentrated to a small volume,
until crystallization is complete. The yield of 4-chloro-11ss, 17a-dioxy-preg- nan - 3.20 - dione - 3 - ethylene glycol ketal is 300 mg with a melting point of 174-192 C. After recrystallization from ethyl acetate / hexane, 210 mg of purified product is obtained Melting point 194-196 C.
Example <I> 3 </I> According to: the procedure of example 1, d,
EMI0006.0013
or <SEP> 2 <SEP> <SEP> 4-bromo-11ss, 17a-dioxy-pregnane 3,20-.dione-3,20-ethylene glycol, Idiketa1 <SEP> (produced
<tb> from <SEP> 4-bromo-17a-ox.y-pregnan-3,11,20-trione, <SEP> corresponding to <SEP> example <SEP> 1, <SEP> <I> ac) < / I> <SEP> to <SEP> 4-bromo-1lp,
<tb> 17a-dioxy-pregnane-3,20-dione-3-ethylene glycol ketal <SEP> hydrolyzed.
<I> Example 4 </I> A solution of 1,000 mg of 4-chloro-17a-oxy-pregnane-3,11,20-trione-3,20-ethylene glycol diketal (prepared according to example 1 a and b), 4 em3 water and a drop of concentrated sulfuric acid in 10 cm3 acetone is left to stand for 24 hours at room temperature. Then it is diluted with water,
until crystallization occurs. The crystalline product is filtered off and recrystallized from methylene chloride / hexane. Purified 4-chloro-17a-oxy pregnane-3,11,20-trione-3-ethylene glycol ketal (78 14) is obtained; Mp 194-203 C; (a) 2 = -I-83 C (acetone).
Analysis: calculated for
EMI0006.0046
C <B> #, </B> 3H330501: <SEP> C <SEP> 65.00; <SEP> 11 <B> 7.82; </B> <SEP> Cl <SEP> 8.340 / a
<tb> found: <SEP> C <SEP> 65.16; <SEP> H <SEP> 7.90; <SEP> Cl <SEP> 8.37% The corresponding 4-bromine compound is obtained from 4, bromine- "17a, - oxy @ pregnan-3,11,20-trione-3,20-ethylene glycol diketal by the same procedure.
In a manner analogous to that in the above examples, starting from the corresponding 3,20-diketals, other steroid-4-halogen-3-monoketals can also be produced, such as. B.
EMI0006.0058
4-chloro-pregnane-3,20-dione-3-, propane-1,3-diol monoketal,
<tb> 4-Chlo- = pregnane-3,20-dione-3-octane-1,3-diol monoketal,
EMI0006.0059
4-chloro-pregnane-3,20-dione-3-butane-1,2-diol monoketa'1,
<tb> 4-chloro-17a-oxy-pregnan-3,20-: dione-3-ethylene glycol monoketal,
<tb> 4-chloro-17a-oxy-pregnan-3,20-dione-3-propane 1,2-diol-monoket, al,
<tb> 4-chloro-17a-oxy-pr <SEP> egnan-3,20-dione-3-pentane 1,2-diol monoketal,
<tb> 4-chloro-.pregnan-3,11,20-trione-3-ethylene glycol monoketal,
<tb> 4-chloro-pregnan-3,11,20-brione-3-b-ttan-1,3-:
diol m <SEP> onoketal,
<tb> 4-chloro-21-oxy-pr <SEP> egnan-3,20-dione-3-äthvjen glycol-monketal,
<tb> 4-chloro-lla-oxy-pregnan-3,20-dione-3-ethylene glycol-inonoketal,
<tb> 4-chloro-lla-oxy-pregnan-3,20-dione-3-hexail 1,2 @ diol-monoketal,
<tb> 4-chloro-11 <SEP> f-oxy-pregnan-3,20-dione-3-ethylene glycol monoketal,
<tb> 4-chloro-lla, 17a-dioxy> -pregnane-3,20-dione-3 propane-1,2-diol-monoketal,
<tb> 4-chloro-11.a, 17a-dioxy-pr <SEP> egnan-3,20-dione-3 propane-1,3-diol monoketal,
<tb> 4-chloro-lla, 17a-dioxy-pregnane-3,20-dione-3 b-it.an-l, 2-diol-monoketal,
<tb> 4-chloro-11 <SEP> a-acetox -, # r-17a-oxv <SEP> preman-3,20 clion-3-ethylene glycol-monoketal @,
<tb> 4-chloro-lla-acetoxy-17a-oxy-pregnan-3,20 dione-3-b-ltan-1,3-diol-monoketal,
<tb> 4-chloro-12-acetoxy <SEP> pregnane-3,20-dione-3-but, an 1,3-diol monoketal, <SEP>.
<tb>
4-chloro-12-acetoxy-pregnane-3,20-dione-3 ethy <SEP> lenglycol-monoketal,
<tb> 4-chloro-6-acetoxy-pr <SEP> egnan-3,20-dione-3 ethylene glycol monoketal,
<tb> 4-chloro-11 <SEP> pregnen-3,20-dione-3-ethylene glycol monoketal,
<tb> 4-chloro-9 <SEP> (11) -pregnen-3,20-dione-3-ethylene glycol-monoket.al <SEP> as well as <SEP> .the <SEP> corresponding
<tb> 4-B <SEP> rom-monoketals.
The corresponding 21-acyloxy compounds can be obtained from the compounds prepared according to the invention by brominating the 21-position and then replacing the bromine with the acyl group by reaction with an alkali metal salt of an organic acid.