DE2526788A1

DE2526788A1 - 17a-oxo D-homo steroids prepn. - from 17-acyloxy 16-oestrenes by oxidn., cyclisation and Wittig reaction

Info

Publication number: DE2526788A1
Application number: DE19752526788
Authority: DE
Inventors: Robert Dr Nickolson
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1975-06-13
Filing date: 1975-06-13
Publication date: 1976-12-23

Abstract

The prepn. of D-homo steroids of formula (I): is described. R1 is Me or Et; St is the ABC ring residue of a D-homo-oestrane opt. contg. 1-4 double bonds and opt. substd. in the 6 and/or 10 posn. by Me and/or in the 3 and/or 11 posn. by lower alkoxy, tetrahydrofuranoyloxy, trialkylsilyloxy, lower acyloxy, nitriloxy, lower alkylenedioxy or phenylenedioxy. Method comprises (a) oxidising an oestrane deriv. of formula (II): (where R2 is alkanoyl) with a periodate in the presence of OsO4; (b) cyclising the resulting cpd. of formula (III): in the presence of H+ ions; and (c) reacting the product of formula (IV): with methylene-triphenylphosphine in the presence of an alkali metal hydride, alkyl or amide. 10-Methyl steroids of formula (I) are intermediates for pharmacologically active D-homo steroids (DT 2245783). 3-Alkoxy-13-alkyl-D-homo-1,3,5(10), 16-gonatetrae n-17alpha-ones are intermediates for novel 17a alpha-ethynyl-13-alkyl-17 alpha beta-hydroxy-D-homo-4,16-gonadien-3-ones with gestagenic activity. In an example, 3beta-acetoxy-D-homo-5, 16-androstadien-17 alpha-one is prepd. from 3 beta-17-diacetoxy-5, 16-androstadiene.

Description

Verfahren zur Herstellung von D-Homo-steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D-IIomo-steroiden der allgemeinen Formel I worin R1 eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe und St den Rest des ABC-Ringes eines gesättigten oder 1 bis 4 strukturell mögliche Doppelbindungen enthaltenden, gewünschtenfalls in der 6- und/oder der 10-Position durch Methylgruppen und/oder in der 3- und/oder ll-Position durch niedere Alkoxygruppen, Tetrahydrofurancyloxygruppen, Trialkylsilyloxygruppen, niedere Acyloxygruppen, Nitriloxygruppen niedere Alkylendioxygruppen oder Phenylendioxygruppen substituierten D-Homo-östrans darstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist; daß man ein Ostran-Derivat der allgemeinen Formel II worin R1 und St die obengenannte Bedeutung besitzen und R2 einen Alkanoylrest darstellt, in Gegenwart von Osmium(VIII)-oxyd mit einem Perjodat oxydiert, die so dargestellten Verbindungen der allgemeinen Formel III worin R1 und St die obengenannte Bedeutung besitzen in Gegenwart von 11+-Ionen zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV worin R1 und St die obengenannte Bedeutung besitzen, cyclisiert und diese in Gegenwart von Alkalimetallhydriden-, Alkylalkalimetallverbindungen oder Alkalimetallamiden mit Methylentriphenyl-phosphin umsetzt.Process for the production of D-homosteroids The invention relates to a process for the production of D-IIomo-steroids of the general formula I where R1 is a methyl group or an ethyl group and St is the remainder of the ABC ring of a saturated or 1 to 4 structurally possible double bonds containing, if desired in the 6 and / or 10 position by methyl groups and / or in the 3 and / or 11-position represented by lower alkoxy groups, tetrahydrofurancyloxy groups, trialkylsilyloxy groups, lower acyloxy groups, nitriloxy groups, lower alkylenedioxy groups or phenylenedioxy groups are D-homo-estrans which are characterized by; that one ostran derivative of the general formula II where R1 and St have the abovementioned meaning and R2 is an alkanoyl radical, oxidized with a periodate in the presence of osmium (VIII) oxide, the compounds of the general formula III thus represented in which R1 and St have the abovementioned meaning in the presence of 11+ ions to give compounds of the general formula IV in which R1 and St have the abovementioned meaning, cyclized and these are reacted with methylene triphenylphosphine in the presence of alkali metal hydrides, alkyl alkali metal compounds or alkali metal amides.

Unter einer gegebenenfalls in der 3- und/oder ll-Position des Restes St befindlichen Alkoxygruppe soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome im Alkylrest er hlkoxygruppe besitzt; geeignete Alkoxygruppen sind beispielsweise die Ilethoxygruppe, die Athoxygruppe, die Propyloxygruppe, die Isopropyloxygruppe, die Butyloxygruppe, die Isobutylo,;fgruppe und die tert.-Butyloxygruppe.Under one optionally in the 3- and / or II-position of the remainder St located alkoxy group should preferably be understood as a group which 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical it has alkoxy group; suitable alkoxy groups are for example the Ilethoxygruppe, the Athoxygruppe, the Propyloxygruppe, the Isopropyloxy group, the butyloxy group, the isobutylo,; f group and the tert-butyloxy group.

Unter einer gegebenenfalls in der 3- und/oder ll-Stellung des Restes St befindlichen Acyloxygruppe soll- vorzugsweise eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest verstanden werden Geeignete Acyloxygruppen sind beispielsweise die Formyloxogruppe, die Acetoxygruppe, die Propionyloxygruppe, die Butyryloaygruppe, die Trimethylacetoxygruppe, die tert.-Butylacetoxygruppe, die Pentanoyloxygruppe und die Hexanoyloxygruppe.Below one, if appropriate in the 3- and / or II-position of the remainder St located acyloxy group should - preferably a group with 1 to 6 carbon atoms are understood in the acyl radical Suitable acyloxy groups are, for example, the formyloxy group, the acetoxy group, the propionyloxy group, the butyryloay group, the trimethylacetoxy group, the tert-butylacetoxy group, the pentanoyloxy group and the hexanoyloxy group.

Unter einer den Rest St substituierenden Trialkylsilyloxygruppe soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die jeweils drei gleiche Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besitzen.Under a trialkylsilyloxy group which substitutes for the radical St is intended preferably a group to be understood, each having three identical alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms.

Besonders bevorzugt ist die Trimethylsilyloxygruppe.The trimethylsilyloxy group is particularly preferred.

Unter einer gegebenenfalls in der 3- oder ll-Position befindlichten niederen Alkylendioxygruppe soll vorzugsweise eine Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylenrest verstanden werden.Below a possibly located in the 3 or 11 position The lower alkylenedioxy group should preferably be a group having 2 to 6 carbon atoms be understood in the alkylene radical.

Geeignete Reste sind beispielsweise der Äthylendioxyrest, der 1, 3-Propylendioxyrest, der 2-Methyl-1,3-propylendioxyrest und der 2,2-Dimethylpropylidendioxyrest, Für die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es ohne Bedeutung, ob sich die genannten Gruppen, wie beansprucht, in der 3- und/oder 11-Position des Restes St befinden oder ob sie andere Positionen einnehmen. Im Hinblick auf die gewerbliche Verwertbarkeit sind aber nur solche Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I nach bisheriger Kenntnis von Bedeutung, in welchen diese Gruppen die obengenannten Positionen einnehmen.Suitable radicals are, for example, the ethylenedioxy radical, the 1,3-propylenedioxy radical, the 2-methyl-1,3-propylenedioxy radical and the 2,2-dimethylpropylidenedioxy radical, For the feasibility of the method according to the invention, it is irrelevant whether the groups mentioned are, as claimed, in the 3- and / or 11-position des Remaining St are located or whether they occupy other positions. In terms of However, only those process products of the general can be used commercially Formula I according to current knowledge of importance, in which these groups the above Take positions.

Enthält der Rest St in der 3-Position eine vorzugsweise ß-ständige veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, so kann er gegebenenfalls noch zusätzliche Doppelbindungen in der 5(6)- oder 5(10)-undloder 9(11)-Position, in der 1,3,5(10)- und/oder 9(11)-Position oder in der 2,5(10)- und/oder 9(11)-Position oder in der 3- und/oder 5- und/oder 9(11)-Position tragen.If the remainder St in the 3-position contains a preferably ß-position esterified or etherified hydroxyl group, it can optionally have additional Double bonds in the 5 (6) or 5 (10) and / or 9 (11) position, in the 1,3,5 (10) - and / or 9 (11) position or in the 2.5 (10) and / or 9 (11) position or in the Wear 3 and / or 5 and / or 9 (11) position.

Enthalt der Rest St in der 3-Position eine der obengenannten ketalisierten Oxogruppen, so kann er noch zusätzliche Doppelbindungen in der 5(6)- oder 5(10)- und/oder 9(11)-Position tragen.If the remainder St in the 3-position contains one of the abovementioned ketalized Oxo groups, it can have additional double bonds in the 5 (6) - or 5 (10) - and / or wear 9 (11) position.

Wenn von der 10-Position des Restes St keine Doppelbindung ausgeht, besitzt dieser Rest in der lOß-Position ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.If there is no double bond starting from the 10-position of the remainder St, this radical has a hydrogen atom or a methyl group in the 10β position.

Unter einer Alkanoylgruppe R2 soll vorzugsweise eine 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkanoylgruppe (wie zum Beispiel die Formylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe oder Butyrylgruppe) verstanden werden.An alkanoyl group R2 should preferably have 1 to 6 carbon atoms containing alkanoyl group (such as the formyl group, acetyl group, propionyl group or butyryl group).

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Osmium(VElS oxid mit einem Perjodat oxydiert. Für diese Reaktion eignen sich als Perjodate vorzugsweise Alkalimetallperjodate wie Natriumperjodat oder Kaliumperjodat. Die Menge des anzuwendenden Perjodats ist von der Struktur der zu spaltenden Ausgangsverbindungen abhängig, sie beträgt üblicherweise 2,0 bis 2,5 Äquivalente Perjodat pro Mol der Verbindung II. Für diesen Reaktionsschritt benötigt man katalytische Mengen Osmium(VIII)-oxid. Zur Spaltung eines Mols der Verbindung II werden vorzugsweise 0,005 bis 0,05 Mol Osmium(VIII)-oxid verwendet.In the first stage of the process according to the invention, the compounds of the general formula II in the presence of osmium (VElS oxide oxidized with a periodate. Alkali metal periodates are preferably suitable as periodates for this reaction such as sodium periodate or potassium periodate. The amount of periodate to apply is depends on the structure of the starting compounds to be cleaved; it is usually 2.0 to 2.5 equivalents of periodate per mole of compound II. For this reaction step requires catalytic amounts of osmium (VIII) oxide. To the Cleavage of one mole of the compound II is preferably 0.005 to 0.05 mole of osmium (VIII) oxide used.

Die Reaktion wird vorzugsweise in wasserhaltigen inerten Lösungsmitteln durchgeführt. Geeignete inerte l;ösungsmit-tel sind beispielsweise polare Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyläther oder inert e dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Hexamethylpho spho rs äuret riamid.The reaction is preferably carried out in aqueous inert solvents carried out. Suitable inert oils are, for example, polar ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or inert e dipolar aprotic Solvents such as hexamethylphosphoric acid riamide.

Dieser Reaktionsschritt wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 100 C bis 500 C durchgeführt.This reaction step is preferably carried out at a temperature of 100 C to 500 C carried out.

Unter diesen speziellen Reaktionsbedingungen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel III in überraschend hohen Ausbeuten, während mithilfe anderer Bedingungen, welche zur Spaltung von Enolacylaten üblicherweise verwendet werden (wie zum Beispiel die Spaltung mittels des von J.S. Baran beschriebenen Verfahrens - J. Med. Chem. 1967, 10)9), nur mäßige Ausbeuten an Verbindungen der allgemeinen Formel III erzielt werden können.The compounds are obtained under these special reaction conditions of the general formula III in surprisingly high yields, while using others Conditions which are commonly used for the cleavage of enol acylates (such as cleavage using the method described by J.S. Baran - J. Med. Chem. 1967, 10) 9), only moderate yields of compounds of the general Formula III can be achieved.

In einem zweiten Reaktionsschritt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart von 11+-Ionen zu Verbindungen der allgemeinen Formel TV cyclisiert. Für diese Reaktion verwendet man als H+-Ionenquelle vorzugsweise Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure oder Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure, Benzosulfonsäure oder Methansulfonsäure. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Oyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Tetrachloräthan oder Chlorbenzol oder Äther, wie Diisopropyläther, Dibutyläther, Dioxan oder Glykol.In a second reaction step, the compounds of the general Formula III in the presence of 11+ ions to give compounds of the general formula TV cyclized. Mineral acids are preferably used as the H + ion source for this reaction, such as hydrogen chloride, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid or sulfonic acid such as p-toluenesulfonic acid, benzosulfonic acid or methanesulfonic acid. The reaction is preferred carried out in an inert solvent. Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as cyclohexane, Benzene, toluene or xylene, chlorinated hydrocarbons such as chloroform, tetrachloroethane or chlorobenzene or ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, dioxane or glycol.

Die Reaktion wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, daß man pro Liter inertem Lösungsmittel 1 m Mol bis 50 m Mol der H+-Ionenquelle zusetzt.The reaction is preferably carried out in such a way that 1 m mol to 50 m mol of the H + ion source is added per liter of inert solvent.

Dieser Reaktionsschritt wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 50° C bis 200° C durchgeführt. Besonders vorteilhaft ist es, die Reaktion bei der Siedetemperatur des inerten Lösungsmittels durchzuführen und das ,eoildete Wasser mittels eines Wasserabscheiders zu entfernen. Andererseits ist es aber auch möglich, die Reaktion unter Verwendung wasserbildender Agentien, wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure, Magnesiumsulfat, Calziunsulfat oder Molekularsieben durchzuführen.This reaction step is preferably carried out at a temperature of 50 ° C to 200 ° C. It is particularly advantageous to the reaction in the To carry out the boiling temperature of the inert solvent and the water formed to be removed using a water separator. On the other hand, it is also possible the reaction using water-forming agents such as sulfuric acid, polyphosphoric acid, To carry out magnesium sulfate, calcium sulfate or molecular sieves.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden in einem dritten Reaktionsschritt in Gegenwart von Alkalimetallhydriden, Alkylalkaliinetallverbindungen oder Alkalimetallamiden mit Methylentriphenylphosphin oder einem Dialkylmethylphosphona-t unter den Bedingungen der sogenannten Wittig-Reaktion in die D-IIomo-steroide der allgemeinen Formel 1 überführt.The compounds of the general formula IV thus obtained are described in a third reaction step in the presence of alkali metal hydrides, alkyl alkali metal compounds or alkali metal amides with methylene triphenylphosphine or a dialkylmethylphosphona-t under the conditions of the so-called Wittig reaction in the D-IIomo-steroids of general formula 1 transferred.

So kann man beispiel swei 5 e aus Nethylt riphenylpho sphoniiimb romid in einem inerten Lösungsmittel mittels eines Alkalimetallhydrids wie Natriumhydrid, eines Alkalimetallamids, wie Natriumamid oder insbesondere mittels einer Alkylalkalimetallverbindung wie zum Beispiel Methyllitnium, Butyllithium oder tert. -Butyllithium eine Nethylentriphosphin -Lösung herstellen und auf diese bei einer memperatur von -500 G bis 1200 C die Verbindungen der allgemeinen Formel IV einwirken lassen. Für diese Reaktion eignen sich als inerte Lösungsmittel beispielsweise Äther, wic Diäthylather, Diisqpropylather, Dibutyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder Glykoldimethyläther oder dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.So you can, for example, swei 5 e from Nethylt riphenylpho sphoniiimb romid in an inert solvent using an alkali metal hydride how Sodium hydride, an alkali metal amide, such as sodium amide or, in particular, means an alkyl alkali metal compound such as methyl lithium, butyl lithium or tert. -Butyllithium prepare a methylene triphosphine solution and use it for a temperature of -500 G to 1200 C, the compounds of general formula IV let absorb. For example, inert solvents are suitable for this reaction Ether, like diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, Tetrahydropyran or glycol dimethyl ether or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide or hexamethylphosphoric triamide.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, die D-IIomo-steroide der allgemeinen Formel I mittels eines wesentlich einfacheren Verfahrens herzustellen, als dies mithilfe der bisher bekannten Methoden möglich ist (siehe Deutsche Offenlegungsschrift 2 445 783).The inventive method allows the D-IIomo-steroids of to produce general formula I by means of a much simpler process, than is possible with the methods known up to now (see German Offenlegungsschrift 2,445,783).

Die 10 Methylsteroide der allgemeinen Formel I sind bekanntlich wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer D-Homo-steroide (Deutsche Offenlegungsschrift 2 245 783)*; Die 3-Alkoxy-13-alkyl-D-homo-1,3,5,(10),16-gonatetraen-17a-one der allgemeinen Formel I a worin R1 die obengenannte Bedeutung besitzt und R3 eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zuiq Beispiel die Methylgruppe, Äthylgruppe, Butylgruppe oder die tert.-Butylgruppe, bedeutet, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese der bisher nicht vorbekannten hochwirksamen Gestagene 17aα-Äthinyl-13-alkyl-17aßhydroxy-D-homo-4,16-gonadien-3-one (Alkyl=Methyl oder Äthyl). Am Beispiel des 3-Methoxy-13-methyl-D-homo-1,3,5(10),16-gonatetraen-17-on werden die Bedingungen für diese Folgesynthesen in dem nachfolgenden Anwendungsbeispiel beschrieben.The 10 methyl steroids of the general formula I are known to be valuable intermediates for the preparation of pharmacologically active D-homosteroids (German Offenlegungsschrift 2 245 783) *; The 3-alkoxy-13-alkyl-D-homo-1,3,5, (10), 16-gonatetraen-17a-ones of the general formula I a where R1 has the abovementioned meaning and R3 is a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, such as the methyl group, ethyl group, butyl group or the tert-butyl group, are valuable intermediates for the synthesis of the previously unknown, highly effective gestagens 17aα-ethynyl- 13-alkyl-17asshydroxy-D-homo-4,16-gonadien-3-ones (alkyl = methyl or ethyl). Using the example of 3-methoxy-13-methyl-D-homo-1,3,5 (10), 16-gonatetraen-17-one, the conditions for these subsequent syntheses are described in the following application example.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens: Beispiel 1 a) Eine Lösung von 100 g 3ß-Acetoxy-5-androsten-17-on in 600 ml Isopropenylacetat wird mit 8,8 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann setzt man und der Reaktionsmischung 100 g Natriumcarbonat zu / engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Diäthyläther-Wasser gelöst, die organische Phase abgetrennt, gewaschen, im Vakuum eingeengt und man erhält 117,7 g eines Rohprodukts. Dieses wird aus 0,2 A Pyridin enthaltenden Methanol. umkristallisiert und ergibt 100,8 g 3ß,17-Diacetoxy-5,16-androstadien vom Schmelzpunkt 1470 - 1480 C.The following examples serve to illustrate the invention Procedure: Example 1 a) A solution of 100 g of 3ß-acetoxy-5-androsten-17-one in 600 ml of isopropenyl acetate is mixed with 8.8 g of p-toluenesulfonic acid and 20 hours heated under reflux for a long time. 100 g of sodium carbonate are then added to the reaction mixture constricts it in a vacuum. The residue is dissolved in diethyl ether-water, the The organic phase is separated off, washed and concentrated in vacuo, and 117.7 is obtained g of a crude product. This is made from methanol containing 0.2 A of pyridine. recrystallized and gives 100.8 g of 3β, 17-diacetoxy-5,16-androstadiene of melting point 1470-1480 C.

b) Zu einer Mischung von 110,2 g 3ß,17-Diacetoxy-5,16-androstadien in 3,64 ml. Dioxan und 1,1 1 Wasser gibt man 1,17 g Osmium(VIII)-oxid und rührt 5 Minuten lang bei Raumtemperatur.b) To a mixture of 110.2 g of 3β, 17-diacetoxy-5,16-androstadiene in 3.64 ml. dioxane and 1.1 l of water are added 1.17 g of osmium (VIII) oxide and the mixture is stirred For 5 minutes at room temperature.

Dann setzt man der Mischung unter Rühren innerhalb von 150 Minuten 131,9 g Natriumperjodat zu und rührt das Gemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. The mixture is then set with stirring over the course of 150 minutes 131.9 g of sodium periodate are added and the mixture is stirred for 16 hours at room temperature.

Man gießt die Mischung in Wasser, extrahiert mit Äther, extradiert die Ätherphase mit wässriger Natriumhydrocarbonat-Lösung, säuert diese irilt Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase, engt sie in Vakuum ein und erhält 104,5 g 3ß-Acetoxy-16-oxo-16,17-seco-5-androsten-17-säure vom Schmelzpunkt 167 - 168° C. The mixture is poured into water, extracted with ether, extracted the ether phase with aqueous sodium hydrocarbonate solution, this is acidified by hydrochloric acid on, extracted with methylene chloride, the methylene chloride phase washes, it is concentrated in Vacuum and get 104.5 g of 3ß-acetoxy-16-oxo-16,17-seco-5-androstene-17-acid with a melting point of 167 - 168 ° C.

c) Zu einer Lösung von 4,94 g p-Toluolsulfonsäure in 3,7 1 Toluol gibt man unter Stickstoff innerhalb von 120 Minuten eine Lösung von 17,4 g 3ß-Acetoxy-16-oxo-16,17-seco-5-androsten-17-on in 820 ml Toluol, während man die Reaktionsmischung aus Wasserabscheider erhitzt. Man erhitzt nach vollendeter Zugabe noch weitere 90 Minuten am Wasserabscheider, läßt erkalten, wäscht die organische Lösung und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand von 14,7 g wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 10,7 g 3ß-Acetoxy-17-oxa-D-homo-5,15-androstadien-17a-on vom Schmelzpuriirt 1580 - 1590 C.c) To a solution of 4.94 g of p-toluenesulfonic acid in 3.7 l of toluene a solution of 17.4 g of 3β-acetoxy-16-oxo-16,17-seco-5-androsten-17-one is added under nitrogen over the course of 120 minutes in 820 ml of toluene, while the reaction mixture is heated from a water separator. After the addition is complete, it is heated for a further 90 minutes on the water separator, lets it cool, washes the organic solution and concentrates it in a vacuum. The residue 14.7 g is chromatographed on a silica gel column and recrystallized from acetone-hexane and 10.7 g of 3β-acetoxy-17-oxa-D-homo-5,15-androstadien-17a-one from the melt purified are obtained 1580 - 1590 c.

d) Eine Suspension von 52,0 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 1335 ml frisch destilliertem fRet.rahydrofuran wird auf 0o C gekühlt und unter Argon innerhalb von 35 Minuten mit 100 ml einer 1,6 molaren ätherischen Nethyllithium-Lösung versetzt. Man rührt die Mischung 90 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt sie auf 30 C und versetzt sie mit 23,0 g 3ß-Acetoxy-l7-oxa-D-homo-5,15-androstadien-17a-on.d) A suspension of 52.0 g of methyltriphenylphosphonium bromide in 1335 ml of freshly distilled tetrahydrofuran is cooled to 0 ° C. and under argon within 35 minutes with 100 ml of a 1.6 molar ethereal Nethyllithium solution offset. The mixture is stirred for 90 minutes at room temperature, cooled to 30 C and mixed them with 23.0 g of 3β-acetoxy-17-oxa-D-homo-5,15-androstadien-17a-one.

Die Mischung wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann eine Stunde lang auf 600 C erhitzt und dann in Eiswasser eingegossen. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase, engt sie im Vakuum ein und erhält 42,75 g Rückstand. Dieser wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, aus Essigester-Äther umkristallisiert und man erhält 12,6 g 3ß-Acetoxy-D-homo-5,16-androstadien-17a-on vom Schmelzpunkt 180,50 - 1810 0. The mixture is stirred for 20 hours at room temperature, then Heated to 600 C for one hour and then poured into ice water. One extracts with methylene chloride, the methylene chloride phase washes and concentrated in vacuo receives 42.75 g of residue. This is over a silica gel column chromatographed, Recrystallized from ethyl acetate-ether and 12.6 g of 3ß-acetoxy-D-homo-5,16-androstadien-17a-one are obtained from melting point 180.50 - 1810 0.

Beispiel 2 a) Eine Lösung von 20,0 g 3-Methoxy-1,3,5(10)-östratrien-17-on in 200 ml Isopropenylacetat wird mit 1,76 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 8 Stunden lang auf 1250 - 1300 C erhitzt, wobei 60 ml Destillat abgenommen wurae. Man läßt die Mischung erkalten, gießt sie in Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mit Essigester-Diisopropyläther. Die organische Phase wird gewaschen, mittels Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine Wieselgelsäule chromatographiert, das erhaltene Produkt aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhalt 16,1 g 17-Acetoxy-3-methoxy-1,3,5(10),16-östratetraen vom Schmelzpunkt 113,5°-114°C.Example 2 a) A solution of 20.0 g of 3-methoxy-1,3,5 (10) -estratrien-17-one in 200 ml of isopropenyl acetate is mixed with 1.76 g of p-toluenesulfonic acid and 8 hours heated to 1250-1300 C for a long time, with 60 ml of distillate being removed. One lets cool the mixture, pour it into sodium hydrogen carbonate solution and extract with ethyl acetate diisopropyl ether. The organic phase is washed using sodium sulfate dried and concentrated in vacuo. The residue is over a weasel gel column chromatographed, the product obtained is recrystallized from acetone-hexane and one obtained 16.1 g of 17-acetoxy-3-methoxy-1,3,5 (10), 16-estratetraene with a melting point of 113.5 ° -114 ° C.

b) Ein Gemisch aus 15,0 g 17-Acetoxy-3-methoxy-1,3,5(10),16-östratetraen, 450 ml Dioxan und 150 ml Wasser wird unter Argon mit 270 mg Osmium(VIII)-oxld versetzt und 5 Minuten lang bei 20° C gerührt, Dann setzt man der Mischung 28,80 g Natriumperjodat innerhalb von einer Stunde zu und rührt weitere 4 Stunden. Man gießt das Gemisch in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die iitherphase, und engt sie im Vakuum ein.b) A mixture of 15.0 g of 17-acetoxy-3-methoxy-1,3,5 (10), 16-oestratetraene, 450 ml of dioxane and 150 ml of water are mixed with 270 mg of osmium (VIII) oxide under argon and stirred for 5 minutes at 20.degree. C., 28.80 g of sodium periodate are then added to the mixture within one hour and stir for a further 4 hours. The mixture is poured in water, extracted with ether, washes the iither phase and concentrates it in vacuo a.

Der Rückstand wird in 1,2 1 10 %iger wässriger Kaliumcarbonatlösung aufgenommen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase verworfen, die wässrige Phase angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird gewaschen, im Vakuum eingeengt und man erhält 12,1 g 3-MethOxy-16-oxa-16,17-seco-1,3,5(10)-östratrien-17-säure als Rohprodukt. Eine Probe des Rohprodukts hat nach der Umkristallisation aus Diisopropyläther einen Schmel zpufflrt von 160,50 - 1620 C. The residue is dissolved in 1.2 liters of 10% strength aqueous potassium carbonate solution added, extracted with ethyl acetate, the organic Phase discarded, the aqueous phase acidified and extracted with methylene chloride. The methylene chloride phase is washed, concentrated in vacuo and 12.1 g of 3-methoxy-16-oxa-16,17-seco-1,3,5 (10) -estratrien-17-acid are obtained as a raw product. A sample of the crude product has been recrystallized from diisopropyl ether a Schmel zpufflrt from 160.50 - 1620 C.

c) Eine Mischung aus 8,2 g 3-Methoxy-16-oxo-lG,17-seco-1,3,5(10)-östratrien-17-säure, 2,00 1 Toluol und 2,46 g p-Toluolsulfonsäure werden 3 Stunden lang am Wasserabscheider erhitzt. Man engt das Gemisch im Vakuum auf ca. 1 1 ein, versetzt mit Äther, wäscht die Lösung mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung und engt sie im Vakuum zur Trockne ein.c) A mixture of 8.2 g of 3-methoxy-16-oxo-lG, 17-seco-1,3,5 (10) -estratriene-17-acid, 2.00 l of toluene and 2.46 g of p-toluenesulfonic acid are placed on a water separator for 3 hours heated. The mixture is concentrated to about 1 liter in vacuo, ether is added and the mixture is washed the solution with ice-cold sodium bicarbonate solution and concentrated to dryness in a vacuum a.

Der Rückstand wird über eine Silikagelsäule chromatographiert, das erhaltene Produkt aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält 4,75 g 3-Methoxy-17-oxa-D-homo-1,3,5(10),15-östratetraen-17a-on vom Schmelzpunkt 166,5° - 167° C. The residue is chromatographed on a silica gel column that The product obtained is recrystallized from acetone-hexane and 4.75 g of 3-methoxy-17-oxa-D-homo-1,3,5 (10), 15-oestratetraen-17a-one are obtained from a melting point of 166.5 ° - 167 ° C.

d) Zu einer Suspension von 6,5 g Methyltriphenylphosphoniumbromid in 230 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Argon 14- ml 1,6 molare ätherische Methyllithium-Lösung innerhalb von 5 Minuten bei 0° a zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man kühlt die Mischung auf -10° C, setzt 3,0 g 3-Methoxy-17-oxa-D-homo-1,3,5(10),15-östratetraen-17a-on zu, rührt die Mischung 16 Stunden lang bei Raumtemperatur und anschließend 15 Minuten lang bei 600 C. Man läßt; das Gemisch erkalten, gießt es in Eiswasser, und extrahiert init- Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Man erhält nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan 3,64 g 3-Methoxy-D-homo-1,3,5(10),16-östratetraen-17a-on vom Schmelzpunkt 160° -160,5° C.d) To a suspension of 6.5 g of methyltriphenylphosphonium bromide in 230 ml of absolute tetrahydrofuran, 14 ml of 1.6 molar ethereal are added under argon Methyl lithium solution was added within 5 minutes at 0 ° a and the mixture Stirred for 2 hours at room temperature. The mixture is cooled to -10 ° C. and then set 3.0 g of 3-methoxy-17-oxa-D-homo-1,3,5 (10), 15-oestratetraen-17a-one are added, the mixture is stirred 16 hours at room temperature and then 15 Minutes long at 600 ° C. One leaves; cool the mixture, pour it into ice water, and extract init methylene chloride. The methylene chloride phase is washed over sodium sulfate dried, concentrated in vacuo and the residue chromatographed on a silica gel column. After recrystallization from acetone-hexane, 3.64 g of 3-methoxy-D-homo-1,3,5 (10), 16-oestratetraen-17a-one are obtained with a melting point of 160 ° -160.5 ° C.

Anwendungsbeispiel: a) Eine Lösung von 3,60 g 3-Methoxy-D-homo-1,3,5(10),16-östratetraen-17a-on in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Argon bis 5° C anteilweise mit 0,38 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Man rührt die Mischung 2 Stunden lang bei 0o C, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält das 3-Methoxy-D-homo-1,3,5(10),16-östratetraen-17aß-ol vom Schmelzpunkt 99,5° - 101° C.Application example: a) A solution of 3.60 g of 3-methoxy-D-homo-1,3,5 (10), 16-oestratetraen-17a-one in 75 ml of absolute tetrahydrofuran is partially with 0.38 under argon up to 5 ° C g lithium aluminum hydride added. The mixture is stirred for 2 hours at 0 ° C, diluted with ethyl acetate, washed with water, the organic phase dries over Sodium sulfate and concentrate it in a vacuum. The residue is recrystallized from acetone-hexane and the 3-methoxy-D-homo-1,3,5 (10), 16-oestratetraen-17ass-ol of melting point is obtained 99.5 ° - 101 ° C.

b) Man tropft eine Lösung von 3,3 g 3-Methoxy-D-homo-1,3,5(10),16-östratetraen-17aß-ol in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran und 30 ml absolutem tert.-Butanol innerhalb von 15 Minuten In 75 ml absolutem flüssigem Ammoniak bei -35° C ein, gibt portionsweise 1,02 g Natrium zu und rühr-t das Gemisch 2 Stunden laug bei 350 0. Dann setzt man dem Gemisch 10 ml Methanol zu, läßt den Ammoniak bei Raumtemperatur verdunsten und gießt die Mischung auf Eiswasser. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus iither-Hexan umkristallisiert und man erhält das 3-Methoxy-D-homo-2,5(10),16-östratetrien-17aß-ol vom Schmelzpunkt 1190 - 1200 0.b) A solution of 3.3 g of 3-methoxy-D-homo-1,3,5 (10), 16-oestratetraen-17ass-ol is added dropwise in 30 ml of absolute tetrahydrofuran and 30 ml of absolute tert-butanol within 15 minutes In 75 ml of absolute liquid ammonia at -35 ° C, add in portions Add 1.02 g of sodium and stir the mixture 2 Hours was 350 0. 10 ml of methanol are then added to the mixture, and the ammonia is left at room temperature evaporate and pour the mixture onto ice water. Extract with methylene chloride, washes the methylene chloride phase, dries it and concentrates it in a vacuum. The residue is recrystallized from iither-hexane and 3-methoxy-D-homo-2,5 (10), 16-oestratetrien-17ass-ol is obtained from the melting point 1190-1200 0.

c) Eine Lösung von 1,6 g 3-Methyl-D-homo-2,5(10),16-östratrien-17aß-ol in 20 ml Benzol wird mit einer Suspension von 5,0 g Silberkarbönat auf Speedex (J.Org.Chem., 36, 1971, 1341) in 40 ml Benzol @ ersetzt und unter Argon 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt Man filtriert wäscht den Rückstand mit Äther engt die vereinigten organischen Lösungen im Vakuum ein, kristallisiert den Rückstand aus Äther-Ilexan um und erhält das 3-Methoxy-D-homo-2,5(10),16-östratrien-17a-on vom Schmelzpunkt 1190 - 1510 C.c) A solution of 1.6 g of 3-methyl-D-homo-2,5 (10), 16-oestratrien-17ass-ol in 20 ml of benzene is mixed with a suspension of 5.0 g of silver carbonate on Speedex (J.Org.Chem., 36, 1971, 1341) in 40 ml of benzene @ and refluxed under argon for 3 hours heated, filtered, washed the residue with ether, concentrated the combined organic Solutions in vacuo, the residue recrystallized from ether-Ilexan and obtained 3-methoxy-D-homo-2,5 (10), 16-oestratrien-17a-one with a melting point of 1190 - 1510 C.

d) Eine Lösung von 0,370 g 3-Methoxy-D-homo-2,5(10),16-östratrien-17a-on in 7,5 ml absolutem Tetrahydrofuran, wird mit 0,34 g Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex versetzt und unter Argon 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man die Mischung in Eiswasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält das l7aa-Athinyl-3-methoxy- D-homo-2,5(10),16-östratrien-17aß-ol vom Schmelzpunkt 139° - 140° C.d) A solution of 0.370 g of 3-methoxy-D-homo-2,5 (10), 16-estatrien-17a-one in 7.5 ml of absolute tetrahydrofuran, 0.34 g of lithium acetylide-ethylenediamine complex added and stirred under argon for 90 minutes at room temperature. Then pour the mixture in ice water, extracted with ethyl acetate, the organic washes Phase, dry it and concentrate it in a vacuum. The residue is made from acetone-hexane recrystallized and one obtains the l7aa-ethynyl-3-methoxy- D-homo-2,5 (10), 16-estatrien-17ass-ol with a melting point of 139 ° - 140 ° C.

e) Eine Lösung von 0,32 g 17aα-Äthinyl-3-methoxy-D-homo-2,5(10), 16-östratrien-l7aß-ol in 4 ml Methanol wird mi t 0,16 ml konzentrierter Salzsäure und 0,2 ml Wasser versetzt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man die Mischung in wässrige Natriumchlorid-Lösung extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird über eine Kieselsäule chromatographiert, das erhaltene Produkt aus Aceton-Hexan umkristallisiert und man erhält das 17aα-Äthinyl-17aß-hydroxy-D-homo-4,16-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 190-191° C.e) A solution of 0.32 g of 17aα-ethynyl-3-methoxy-D-homo-2,5 (10), 16-oestratrien-17ass-ol in 4 ml of methanol is mixed with 0.16 ml of concentrated hydrochloric acid and 0.2 ml of water are added and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. then the mixture is poured into aqueous sodium chloride solution, extracted with methylene chloride, washes the methylene chloride phase and concentrates it in vacuo. The residue is over chromatographed a silica column, recrystallized the product obtained from acetone-hexane and 17aα-ethynyl-17ass-hydroxy-D-homo-4,16-estradien-3-one is obtained from Melting point 190-191 ° C.

Diese Verbindung besitzt eine ausgeprägte gestagene und ovulationshemmende Wirksamkeit. This connection has a pronounced gestagenic and ovulation-inhibiting function Effectiveness.

Claims

P a t e n t a n s r r u c h

Process for the preparation of D-homosteroids of the general formula I. in which a methyl group or an ethyl group and St the remainder of the ABC ring of a saturated or 1 to 4 structurally possible double bonds end, if desired in the 6 and / or the 10 position by methyl groups and / or in the 3 and / or 11-position by lower alkoxy groups, tetrahydrofuranoyloxy groups, trialkylsilyloxy groups, lower acyloxy groups, nitriloay groups, lower alkylenedioxy groups or phenylenedioxy groups represented D-homo-estrans, characterized in that an estran derivative of the general formula II wherein R1 and St are the above. Have meaning and R2 represents a mkanoyl radical, oxidized in the presence of osmium (VIII) oxide with a periodate, the compounds of the general formula III thus represented in which R1 and St have the abovementioned meaning in the presence of H + ions to give compounds of the general formula IV in which R1 and St have the abovementioned meaning, cyclized and these are reacted with methylene triphenylphosphine in the presence of alkali metal hydrides, alkyl alkali metal compounds or alkali metal amides.