Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17-acetylamino-d 4-androsten Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Ver fahren zur Herstellung von 3-Oxo-17-acetyl- amino-androstan, welches dadurch gekenn zeichnet ist, d'ass man das 3-Oxy-17-acetyl- amino-androstan mit Oxydationsmitteln be handelt.
(äegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-17- acet.@#lamino-44-androst.en, welches dadurch gekennzeichnet. ist, dass man 3-Oxy-17-acetyl- amino-45-ancirosteii,gegebenenfalls naehSehlutz der Doppelbindung mittels einer Lösung von Brom in Eisessi-, mit Oxydationsmitteln be handelt..
Die nach dein Verfahren gemäss der Erfin dung erhaltene Verbindung kristallisiert in Form- feiner Nadeln, die bei 270 schmelzen. Sie ist in Wasser unlöslich, in Aceton und Äther schwer löslich, dagegen in Methylen- ehlorid leicht löslich. Das Produkt kann als Therapeutikum oder als Zwischenprodukt. zur Herstellung wertvoller Arzneimittel Verwen dung finden.
<I>Beispiel 1</I> -500 mg 3-Oxy-l7-acetylamino-d5-androsten werden in 7 ein3 Eisessig- gelöst, eine Lösung von 0,08 en13 Brom in 2 em3 Eisessig unter Eiskühlungr zugesetzt. und anschliessend 100 mc, Chromsäureanhy drill in 5,2 em3 Eisessig zuoe- fügt. Die -Mischung wird eine Nacht bei 10 aufbewahrt und dann in Wasser gegossen.
Nach Zufügen einiger Tropfen konzentrierter Salzsäure fällt das Dibromketon in schönen, weissen Flocken aus, die sich gLit filtrieren lassen. Nach Waschen mit Wasser wird das Produkt zur Entbromferung in 10 cm3 Eis essig mit 1 g Zinkstaub 1/; Stunde gekocht und nach Zusatz von weiteren 500 mg Zink staub nochmals 1% Stunde gekocht..
Nach Ab filtrieren des Zinks wird die Reaktionslösung in Wasser gegossen und ausgeäthert. Nach dem Waschen mit Natronlauge und Wasser wird der Äther getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wird in Alkohol aufgenom men, eingeengt und mit Wasser angespritzt. Es kristallisieren 260 mg Rohprodukt vom Schmelzpunkt 265 . Zur Reinigung wird aus Alkohol umkristallisiert und das 3-Oxo-17- acetylamino-44-androsten in feinen Nadeln vom Schmelzpunkt 270 erhalten.
<I>Beispiel 2</I> 2 g 3-Oxy-17-aeetylamin o-45_androsten wer den in 20 cm3 Cyclohexan.on gelöst, eine Lö sung von 4 g Alilminiumisopropylat in 80 cm Toluol wird zugesetzt und die Mischung 2 Stunden gekocht. Danach wird Wasser zu gefügt und mit. Äther und verdünnter Natron lauge zurr Lösung des Aluminiumhydr oxyds geschüttelt.
Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und abdestilliert. Der Rückstand wird bei 1 mm Vakuum atü dem Wasserbad erwärmt, wobei Cyclohexanon und hoehsie- dende ölige Produkte übergehen. Es hinter bleibt ein mit Kristallen durchsetztes Öl, das in Methanol gelöst wird. Die Lösung wird stark eingeengt und mit Aeeton, in dem das gebildete Oxoaeetylamin schwer löslich ist, ver setzt.
Es tritt Kristallisation ein, die, durch Zusatz von Benzin vervollständigt wird. -Man erhält 1,5 g 3-Oxo-17-aeetylamino-,4-antlro- sten vom Schmelzpunkt. 270 .
Man kann .die Zersetzung des Reaktions- gemisches nach dem Koehen mit A4uminium- !sopro@pylat-Cyclohexan.on-Toluol auch so vor nehmen, dass man Methanol und so viel Was- er zufügt, dass das Oxo-acetylamin noch in Lösung bleibt, während Aluminiumhydroxyd Ln gut filtrierba.rer Form ausfällt. Nach Ab filtrieren wird die Lösung wie oben abdest-il.- iert,
zuletzt bei 1 mm, und der Rüekstancl aus Methanol durch Anspritzen mit Aeeton und Benzin zur Kristallisation gebraeht.
Die Identifizierung des nach beiden Bei spielen erhältliehen 3-Oxo-17-Acetylanaino-,4- androstenserfolgte durch Herstellung des ent- ,prechen@en Oxims nach folgender Vorschrift 500 mg 3-Oxo-17-aeet.@#lamino-44-androsteri werden in Alkohol durch Kochen mit einer Lösung von Hydroxylaminacetat, bereitet aus 100 mg Hydroxylaminhy droehlorid und 500 mg, wasserfreiem Na.triumacetat,
in das Oxim übergeführt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt ab gesaugt und mit Wasser gewaschen. Zur Rei- nigung wird aus Methanol-Wasser umkristalli siert und das 3-Oxo-17-acet.ylamino-J4-andro- stenoxim in einer Ausbeute von 475 mg erhal ten. Schmelzpunkt 273 unter Zersetzung.
Die Herstellung des in beiden Beispielen als Ausgangsstoff verwendeten 3-Oxy-17- acetyIamino-:A5-androstens wurde in nach stehender Weise vorgenommen: 200 mg essigsaures Salz des 3-Oxy-l i- amino-45-androstenswerden in einer Mischung von 2 cm3 Pi-ridin und 0,1 ena3 Essigsäure- anhydrid 11# Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt.
Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen, das Reaktionsprodukt abfil- trfiert und mit Wasser gewaschen. N ach dem Trocknen auf dem Wasserbad erhält man 120 mg Rohprodukt. vom Sehmelzpunkt 242 .
Nach mehrfachem Umkristallisieren aus ver dünntem Methanol erhält man reines 3-Oxy- 17-aeetyiamino-45-androsten, das identisch ist mit dem durch Beekmannsche Umlagerung des Pregnenolonoxims hergestellten Produkt, das in der Patentsehrift Nr. 303659 beschrieben ist.
Process for the production of 3-oxo-17-acetylamino-d 4-androstene The subject of the main patent is a process for the production of 3-oxo-17-acetylamino-androstane, which is characterized by the fact that the third -Oxy-17-acetyl-amino-androstane be treated with oxidizing agents.
(The subject of the present patent is a process for the preparation of 3-oxo-17-acet. @ # lamino-44-androst.en, which is characterized in that 3-oxy-17-acetyl-amino-45-ancirosteii , if necessary after protecting the double bond by means of a solution of bromine in glacial acetic acid, treated with oxidizing agents.
The compound obtained by the process according to the invention crystallizes in the form of fine needles which melt at 270 °. It is insoluble in water, sparingly soluble in acetone and ether, but easily soluble in methylene chloride. The product can be used as a therapeutic or as an intermediate. find use for the production of valuable drugs.
<I> Example 1 </I> -500 mg of 3-oxy-17-acetylamino-d5-androstene are dissolved in 7% glacial acetic acid, and a solution of 0.08 en13 bromine in 2 em3 glacial acetic acid is added while cooling with ice. and then 100 mc, chromic anhydride in 5.2 cubic meters of glacial acetic acid is added. The mixture is kept at 10 a night and then poured into water.
After adding a few drops of concentrated hydrochloric acid, the dibromoketone precipitates out in beautiful, white flakes that can be filtered smoothly. After washing with water, the product is dissolved in 10 cm3 glacial vinegar with 1 g zinc dust 1 /; Hour and after adding another 500 mg zinc dust, cooked again for 1% hour.
After the zinc has been filtered off, the reaction solution is poured into water and extracted with ether. After washing with sodium hydroxide solution and water, the ether is dried and distilled off. The residue is taken up in alcohol, concentrated and sprayed with water. 260 mg of crude product with a melting point of 265 crystallize. For purification, it is recrystallized from alcohol and the 3-oxo-17-acetylamino-44-androstene is obtained in fine needles with a melting point of 270.
<I> Example 2 </I> 2 g of 3-oxy-17-aeetylamine o-45_androsten are dissolved in 20 cm3 of cyclohexanone, a solution of 4 g of aluminum isopropoxide in 80 cm of toluene is added and the mixture is boiled for 2 hours . Then water is added and with. Shake ether and dilute sodium hydroxide solution to dissolve the aluminum hydroxide.
The ethereal solution is washed with water and distilled off. The residue is heated at 1 mm vacuum at the water bath, with cyclohexanone and high-boiling oily products passing over. What remains is an oil interspersed with crystals, which is dissolved in methanol. The solution is concentrated strongly and with acetone, in which the oxoaeetylamine formed is sparingly soluble, ver sets.
Crystallization occurs, which is completed by adding gasoline. 1.5 g of 3-oxo-17-aeetylamino-, 4-antlro- sten of melting point are obtained. 270.
The decomposition of the reaction mixture after boiling with A4uminium- !sopro@pylat-Cyclohexan.on-Toluene can also be done by adding methanol and enough water that the oxo-acetylamine still remains in solution , while aluminum hydroxide Ln precipitates well filterable form. After filtering off, the solution is distilled off as above,
last at 1 mm, and the Rüekstancl from methanol by spraying with acetone and gasoline brewed to crystallize.
The identification of the 3-oxo-17-acetylanaino-, 4- androstene obtained from both examples was carried out by preparing the corresponding, prechen @ en oxime according to the following rule: 500 mg 3-oxo-17-aeet. @ # Lamino-44-androsteri are in alcohol by boiling with a solution of Hydroxylaminacetat, prepared from 100 mg Hydroxylaminhy droehlorid and 500 mg, anhydrous sodium trium acetate,
converted into the oxime. The reaction mixture is poured into water, the precipitated product is filtered off with suction and washed with water. For purification, it is recrystallized from methanol-water and the 3-oxo-17-acet.ylamino-J4-androstenoxime is obtained in a yield of 475 mg. Melting point 273 with decomposition.
The preparation of the 3-oxy-17-acetyIamino-: A5-androstene used as starting material in both examples was carried out in the following manner: 200 mg of the acetic acid salt of 3-oxy-l-amino-45-androstene are added in a mixture of 2 cm3 piridine and 0.1 ena3 acetic anhydride stored for 11 # hours at room temperature.
The reaction solution is poured into water, the reaction product is filtered off and washed with water. After drying on a water bath, 120 mg of crude product are obtained. from Sehmelzpunkt 242.
After repeated recrystallization from dilute methanol, pure 3-oxy-17-aeetyiamino-45-androstene is obtained, which is identical to the product produced by Beekmann's rearrangement of pregnenolone oxime, which is described in patent document No. 303659.